给药方案设计与个体化给药

给药方案设计与个体化给药DesignofDosageRegimentand

Individualization本章要求1．掌握给药方案设计的基本内容2．熟悉给药方案个体化和TDM的主要内容及在临床药学中的应用3．掌握肾功能减退患者的剂量调整方法一．给药方案设计（designofdosageregimen）(一)设计的一般原则1．药物制剂发挥最佳效果

有效性：最佳的治疗效果(MEC)

安全性：最小的毒副作用(MTC)2．根据临床诊断优选治疗药剂：药物剂型3．根据药物的药动学和药效学性质确定最佳给药方案

(动力学参数，治疗指数，给药剂量，给药间隔)4．根据个体病人的情况调整给药方案

生理状态：年龄，体重，性别，营养状况

病理状态：肝，肾，胃肠道，心血管疾病状态

用药情况及环境：合并用药，耐药性，患者的依从性

最终目的：使血药浓度尽快达到有效范围，并尽可能维持较长时间。

（二）制定给药方案的步骤

1、确定最佳给药途径和药物制剂

2、根据治疗指数（therapeuticindex,TI）和t1/2

确定给药间隔和给药剂量

3、用药后，观察疗效和副反应，监测血药

浓度，评价有效性和安全性，调整给药方案（三）确定给药方案的方法1．根据半衰期确定给药方案（dosageregimen,DR）1)一般原则a.在只知道药物的t1/2时，可初步确定给药的间隔:极慢速消除药物（t1/2>12h）每日1次慢速消除药物（t1/2：8-12h）每日2次中速消除药物（t1/2：4-8h）每日3次快速消除药物（t1/2：1-4h）每日4次超快速消除药物（t1/2≤1h）静脉给药b.根据时辰动力学原理给药哮喘病：夜间给药2)首剂加倍原则（Thumb原则）

当给药间隔τ等于t1/2时，从给药初可获得近似稳态血浓，可计算出负荷剂量（loadingdose）当τ>t1/2时，血药浓度波动大

当τ<t1/2时，药物可能产生蓄积

当确定给药间隔后，个体的t1/2改变对稳态水平产生影响，半衰期延长，体内的蓄积较大，可能产生不良反应或毒性反应。

3)短半衰期药物

a.TI较宽时：加大给药剂量或延长给药间隔

b.TI较窄时：静脉滴注

4）长半衰期药物

缩短给药间隔、多次分剂量给药

2．根据平均稳态血药浓度制定给药方案平均稳态血浓（）是Cl,x0和τ的函数服从下式：式中，正常人的Cl为一定值，只要调整X0与τ值可改变值的大小，当X0/τ的比值不变，则是不变的。设计值为期望的临床有效浓度值，在已知Cl的前提下，设定X0或τ后，可来求算另一个值（X0或τ）即：有几种给药间隔和剂量，但给药间隔越长，血药浓度峰谷波动越大，对治疗指数小的药物不利；给药间隔越短，又不利于给药的依从性，因此选择合适的给药间隔非常重要。（见讲义P280例1）峰谷浓度可由下式计算：药物的半衰期一定时，τ与峰谷比成反比上式既可用于计算在某一τ值时的峰谷比值，也可用于计算确定有效浓度范围的给药间隔（τ）。当未知个体患者的K值，可根据测试该患者的K值，代入上式计算该患者的最佳给药方案中的τ值。3．根据MTC和MEC值确定给药方案应用MTC和MEC值可确定给药方案。1）单室模型多剂量静注（见讲义P281例2）a.据MTC计算X0

按上式计算X0给药，血药浓度最终保持在MTC浓度以下。b.据MEC计算X0

（用a和b式计算的X0应相等）

按上式计算出的X0给药，血药浓度最终保持在MEC浓度以上。c.计算值2)单室模型多次口服给药

a已知峰值出现的时间t’时口服给药后，药物达峰浓度的时间为t’，达峰后，药物消除与静注给药相同，为一级过程，在已知t’的情况下，则给药间隔τ服从下式：（见讲义P283例3）b.不知峰时出现时间时，可用最低稳态血药浓度值求算（即MEC值）单室：如果已知某药的t1/2或K值，并能求知A，（从单次给药间隔截距中读出，或从Ka,F,V的参数计算出），则在确定某一合适给药间隔后，可从上式中计算出给药剂量X0，按该X0给药可使血药浓度在稳态时保持在最小有效浓度（MEC）以上。

双室：同理有以下公式：由此可见，只要从一次给药的lgc-t曲线末端直线求出两个参数K（ß）和A，（B，）值，就可计算出保持在MEC以上的给药剂量X0。4、静脉滴注给药方案

1）稳态给药方案（见讲义P283例4）2）同时静注与静滴给药方案

（见讲义P284例5）3）先静注，后静滴给药方案（见讲义P284例6）4）间歇静脉滴注给药方案

（见讲义P284例7）

5．非线性动力学给药方案设计

在已知某药的Vm和Km时，根据临床要求达到的Css值可方便的计算出给药速率R值。对于某个体病人而言，其Vm和Km值产生较大的改变，必须先确定其Vm和Km值。1）静脉滴注给药：

2）多剂量静脉注射给药：

3）多剂量血管外给药：

1）直接计算法以两种不同的给药速度给药（R1，R2），测定其相应的浓度（C1，C2）（见讲义P286例8）

2）作图法A作图法B斜率=Km

截距=Cm作图法C剂量-浓度列线图法二．个体化给药

Individualizationofdrugdosageregimen(一)个体差异（individualvariability）药动学变异：与血药浓度相关药效学变异：与药理作用相关个体间差异：与实验设计，生理因素，遗传因素，病理因素有关个体内差异：与实验设计，时辰动力学等有关（二）治疗药物监测（therapeuticdrug-monitoring）

需要进行TDM的药物及情况1．治疗指数小，毒性反应强的药物2．具有非线性动力学特征，且非线性发生在治疗剂量范围的药物3．易受疾病因素影响，血药浓度变化大的药物4.易受生物因素影响的药物（食物等）5.个体差异大的药物6.创新药物的临床研究

（见讲义P291表13-1）例如，苯妥因，地高辛，利多卡因，胺碘酮，氨茶碱，庆大霉素，甲氨喋吟，锂盐，环孢霉素，丙戊酸，苯巴比妥等。（三）肾功能减退者的给药方案1.动力学参数法肝肾功能减退对药物的体内消除产生较大的影响肾功能状况的指标：肌酐清除率、尿素氮、菊粉清除率肌酐(creatinine)：人体肌肉代谢产物，只经肾小球滤过排泄，无肾小管分泌与重吸收正常人肌酐清除率：100～120ml/min等于肾小球滤过率菊粉：一种聚多糖物质，只经肾小球滤过排泄，无肾小管分泌与重吸收正常人总体清除率＝非肾途径清除率+肾途径清除率

Cl总＝Cl非肾+Cl肾

;Cl总＝Cl非肾+A×Clcr则肾功能减退患者总体清除率为：

Cl病＝Cl非肾+AχClcr;K病＝k非肾+α×Clcr如果F、V值与肾功能无关则：

若给药间隔不变，可调整给药剂量有：以正常人的值为期望值则有：2.Wagner（表格法）建立患者的肌酐清除率与消除速度常数之间的关系

K＝a+b·ClcrK：患者的消除速度常数a：该药的非肾消除速度常数b：比例常数Clcr：患者的肌酐清除率若给药剂量不变，可调整给药间隔也可用清除率计算：3.Ritschel一点法（经验法）通过给患者一个试验剂量，然后在消除相的某一点tx,抽取一个血样，分别测定血药浓度Cx和血清肌酐百分率Cs，由血清肌酐百分率换算出患者的肌酐清除率ClCr,并由此再换算出患者的消除速度常数k病，根据患者的血药浓度Cx和k病，能够推算出患者按照该试验剂量给药可能达到的稳态最低血药浓度Cssmin,试验，再根据此稳态最低血药浓度，按比例增大或减小剂量，达到治疗所需的最小稳态血药浓度Cssmin原理：当动力学参数V和k中的一个参数发生变化，另一个几乎不变化时，服从以下公式：当t较大时，到达消除相，则则有：代入上式：上式中τ值由研究者拟定，K值即为患者的K病值，由以下经验公式计算出：a.从Cs（血清肌酐百分率）换算Clcrb:从计算出的Clcr换算K病

S值为常数：男性为0，女性为12F值为原形药物从尿中排泄分数Clcr正常：等于120ml/minClcr病：由Cs值计算的肌酐清除率c．计算患者的