2型糖尿病的早期防治策略

2型糖尿病的早期防治策略1整理ppt2型糖尿病：进展性的疾病Additionalfactorsoftype2diabetesprogressionParametersofcarbohydratemetabolism时间Pre-diabetes Diabetes血糖药物治疗需求糖尿病并发症体重心血管风险低血糖风险B细胞功能诊断糖尿病2整理ppt糖尿病的危害在于急慢性并发症预防糖尿病相关并发症是糖尿病的治疗目的优化血糖管理是糖尿病管理的重要组成部分糖尿病治疗的目的着眼终点（预防心血管事件）

关注过程（优化血糖管理）整理ppt内容IGT防治策略显著降低糖尿病发生风险显著降低心血管疾病发生风险2型糖尿病患者的早期干预策略早筛查早诊断早治疗2型糖尿病患者的联合治疗策略4整理ppt高血糖的诊断糖尿病I-IFG单纯性空腹血糖受损IFG+IGT正常I-IGT单纯性糖耐量减低OGTT2小时血糖(mmol/L)7.811.1空腹血糖(mmol/L)7.06.15.62007中国2型糖尿病防治指南ADA.DIABETESCARE,2009;32(SUPPLEMENT1):s1-s98空腹血糖受损（IFG）WHO/CDS：空腹血糖6.1-6.9mmol/L；ADA：空腹血糖5.6－6.9mmol/L；且2小时血糖<11.1mmol/L糖耐量减低（IGT）OGTT2小时血糖范围为7.8-11.0mmol/L，且空腹血糖《7.0

mmol/L糖尿病：空腹血糖≥7.0mmol/L和/或OGTT2小时血糖≥11.1mmol/L整理ppt大庆研究

20年随访92.8%未进行干预的IGT个体进展为2型糖尿病进展为2型糖尿病的百分比(％)随访时间(年)LiGuangwei,etal.Lancet.2008;371:1783–89一项对IGT确诊人群进行生活方式干预的随机对照试验对照干预6年干预风险的危险率比：0.49(95%CI0.33-0.73)20年随访的危险率比：0.57(95%CI0.41-0.81)整理ppt2007-2008年中国14省流行病学调查

中国糖尿病前期人群：以负荷后血糖升高为主YangWY.etal.NEnglJMed.2010Mar25;362(12):1090-101N=46239I-IGTI-IFGIGT/IFGI-IFG：

单纯性空腹血糖受损：WHO认为空腹血糖在6.1-7.0mmol/L之间为空腹血糖受损，ADA则将6.1mmol/L这一切点下调至5.6mmol/LI-IGT：单纯性糖耐量减低：OGTT2小时血糖范围为7.8-11.1mmol/LFPG切点6.1-6.9mmol/L整理pptHuFB,etal.DiabetesCare2002;25:1129–34.护士健康研究

糖尿病诊断之前，心血管疾病风险已显著增加1976年开始，随访20年117,629名女性护士（入组年龄30–55岁之间）心血管疾病：心肌梗死＋卒中整理ppt荟萃分析

IGT阶段心血管事件危险显著增加20%FordES,etal.JAmCollCardiol.2010Mar30;55(13):1310-7.整理ppt国际共识指南推荐

生活方式干预不够时应积极采取药物干预《IDF2型糖尿病预防共识》：当单独采取生活方式干预无法达到预期体重和血糖控制目标时，采取药物干预措施。《ACE/AACE糖尿病前期诊断与治疗共识》：对高危糖尿病前期人群,单纯生活方式干预不能控制血糖恶化时，可考虑进行药物干预。《ADA糖尿病治疗指南》：所有糖尿病前期人群进行生活方式干预，对高危人群可用药物干预。1.ENDOCRINEPRACTICEVol14No.7October20089332.JClinEndocrinolMetab,October2008,93(10):3671–36893.DiabetesCare.2010Jan;33Suppl1:S11-61整理ppt高危人群如IGT患者，仅靠生活方式干预往往不能达到100%预防2型糖尿病发生的目标，因而药物治疗可能会有所帮助有证据表明，二甲双胍、

-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类药物（TZD）和减肥药奥利司他等可以降低糖尿病前期人群发生糖尿病的危险

2010年中国指南对高危人群干预的建议中华医学会糖尿病学分会《2型糖尿病防治指南》2010年征求意见稿整理ppt疗效既显著降低2型糖尿病发病危险又显著降低心血管事件发病危险对不同类型的人群都有效安全性预防用药的前提是不增加额外的风险糖尿病前期干预的要点整理ppt阿卡波糖显著降低

IGT人群进展为2型糖尿病的危险ChiassonJLetal.Lancet2002;59(9323):2072-7平均治疗时间3.3年以单次OGTT阳性

为标准以连续2次OGTT阳性

为标准(p=0.0015)(p=0.0017)24.8%35.8%STOPNIDDM13整理ppt阿卡波糖显著降低

IGT人群任一心血管事件的发病危险RRR

(%)p阿卡波糖(n=682)安慰剂(n=686)病例数有利于00.51.01.52.0冠心病心肌梗死 1 12 91心绞痛 5 12 55血运重建 11 20 39心血管死亡 1 2 45脑血管事件/卒中2 444外周血管疾病1 1 –任一心血管事件 15 32 490.020.130.180.630.510.930.03心血管事件阿卡波糖安慰剂Jean-LouisChiasson,etal.JAMA.2003;290(4):486-494整理ppt中国人群：阿卡波糖降低糖尿病发病风险作用更显著2型糖尿病发病风险(%)43%87.8%76.8%杨文英等.中国内分泌代谢杂志,2001,17(3):131-4.阿卡渡糖50mg每日3次，二甲双胍0.25g，每口3次N=321整理ppt阿卡波糖显著延缓IMT进展

（合并冠心病的新诊断2型糖尿病和IGT）KoyasuM,etal.ClinTher.2010Aug;32(9):1610-7.n=90，分为2组，干预随访1年整理pptIGT药物干预研究小结药物类型研究名称干预药物降低糖尿病发病风险降低糖尿病风险对不同人群均有效心血管获益不增加临床不良事件α-糖苷酶抑制剂STOP-NIDDM阿卡波糖√√各类人群均有效√√中国6中心研究√未报未报√ACE心血管二级预防研究，正在进行中VoglibosePh-3伏格列波糖√√各类人群均有效未报√脂肪酶抑制剂XENDOS奥利司他√男女、年龄有影响未报√双胍类DPP二甲双胍√年龄、空腹血糖水平和BMI都影响疗效Ө√IDPP中国6中心研究二甲双胍√未报Ө√胰岛素ORIGIN甘精胰岛素多数为IGT个体，正在进行中促泌剂NAVIGATOR那格列奈X未报Ө低血糖噻唑烷二酮类TRIPODDPP曲格列酮√未报ӨXDREAM罗格列酮√√XX*MICHF*ACTNOW吡格列酮√√XX#CHF#Ө：临床终点之一但未观察到差异*：显著增加心肌梗死和心衰＃：显著增加心衰整理ppt2型糖尿病患者的早期干预策略

18整理ppt早筛查是早期干预的基础发现问题有时比解决问题更重要早筛查之目的在于早诊断、早治疗及时诊断IGT，IFG，糖尿病及时干预19整理ppt2010年2型糖尿病指南——高危人群⑴有糖调节受损史；⑵年龄≥40岁；⑶超重、肥胖（BMI≥24），男性腰围≥90cm，女性腰围≥85cm；⑷2型糖尿病者的一级亲属；⑸高危种族；⑹有巨大儿（出生体重≥4Kg）生产史，妊娠糖尿病史；⑺高血压（血压≥140/90mmHg），或正在接受降压治疗；⑻血脂异常（HDL-C≤35mg/dL（0.91mmol/L）及TG≥200mg/dL（2.22mmol/L），或正在接受调脂治疗；⑼心脑血管疾病患者，静坐生活方式；⑽有一过性类固醇诱导性糖尿病病史者；⑾BMI≥30kg/m2的PCOS患者；⑿严重精神病和（或）长期接受抗抑郁症药物治疗的患者。20整理ppt2010年2型糖尿病指南——筛查方法推荐采用OGTT，OGTT有困难的情况下可仅监测空腹血糖。但仅监测空腹血糖会有漏诊的可能性。如果筛查结果正常，3年后重复检查。21整理pptOGTT:能够更早更多发现高血糖人群比例(%)正常血糖空腹血糖受损糖耐量低减2型糖尿病020406080100OGTTOGTT空腹血糖空腹血糖急诊入院择期入院漏诊漏诊OGTTOGTT空腹血糖空腹血糖急诊入院择期入院020406080100漏诊漏诊人群比例(%)欧洲心脏调查

仅检查空腹血糖漏诊2/3中国心脏调查仅检查空腹血糖漏诊80％BartnikM,etal.EurHeartJ2004;25:1880–90.Da-YiHu,etal.EuropeanHeartJournal2006;27:2573-2579.空腹血糖受损：采用6.1mmol/L标准22整理ppt早期干预：餐后血糖更有价值

糖化血红蛋白8.5％以下，餐后血糖贡献超过50％MonnierL,etal.DiabetesCare2003;26:881–5.23整理ppt上海糖尿病研究

新诊断的糖尿病患者：以负荷后血糖升高为主已知DM：6.5%新诊断DM:4.9%39%49%12%IFH0.6%IPH2.4%CH1.9%CH：混合高血糖；IFH：单纯空腹高血糖；IPH：单纯负荷后高血糖负荷后血糖升高患者比例高达88%88%餐后血糖升高JWP.Diabetologia,2007Feb;50(2):286.新诊断糖尿病患者比例高2002年-2004年间随访2666例年龄在20-94岁的上海市社区居民整理ppt2007-2008年中国14省流行病学调查

成人新诊断糖尿病：IPH占全部的46.6%男性：IPH患病率2.9%N=46239IPH（IsolatedPostchallengeHyperglycemia）单纯OGTT后2小时血糖符合糖尿病诊断标准IPH44％PH/FH36％IFH20％女性：IPH患病率2.6%IPH50％PH/FH35％IFH15％IFH：isolatedfastinghyperglycemia整理ppt餐后血糖对中国人HbA1c的贡献更大WangJS,etal.DiabetesMetabResRev.2010Nov10Contribution(%)PPG对24小时高血糖的贡献PPG对4小时高血糖的贡献26整理ppt平均

HbAIc(%)每1000人年的校正发病率

(%)并发症的发病率N=4,585*p<0.0001HbA1c每下降1%风险降低*-1%糖尿病相关的死亡心肌梗死微血管并发症外周血管病-21%-14%-37%-43%相对危险度N=3642(ns)

StrattonIMetal.BMJ2000;321:405–12UKPDS:早期控制血糖达标显著减少糖尿病的并发症27整理ppt平均8.5年后续试验随访

合计终点事件 1997 2007任何糖尿病相关终点事件 RRR:

12%

9%

P:

0.029

0.040

微血管并发症 RRR:

25%

24%

P:

0.0099

0.001心肌梗死 RRR:

16%

15%

P: 0.052

0.014全因死亡率 RRR: 6%

13%

P: 0.44

0.007RRR=RelativeRiskReduction,P=LogRankUKPDS：早期控制血糖达标能带来长期获益NEnglJMed2008;359.28整理ppt

10年的后续追踪试验显示，尽管早期血糖控制的差别已经消失，但微血管病变风险、新发心梗的风险、以及全因死亡的风险仍然持续降低UKPDS小结

早期控制血糖达标能使2型糖尿病患者长期获益“…从诊断开始就应该进行强化治疗使血糖控制在理想范围并且持之以恒，从而显著减少心梗、全因死亡、微血管病变…”——UKPDS后续随访研究

RuryRHolmanetal.10-YearFollow-upofIntensiveGlucose

ControlinType2Diabetes.NEnglJMed2008;359:1-1329整理pptESC/EASDEurHeartJ2007;28:88-136.ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管病联合指南基于不同代谢状态选择药物30整理ppt糖尿病血糖异常的自然病程

起之以波动振幅增大，继而基线不断抬升MonnierL,etal.DiabetesCare30:263-269,200715141312111098765024681012141618202224早餐‘黎明’时期A1C(%)葡萄糖水平(mmol/L)午夜后早餐后9.08.07.06.5/<6.5小时(n=130)0.74.48.410.011.5糖尿病病程早期，何种治疗手段？病程（年）整理pptDPP－IV抑制剂注册临床试验

初诊2型糖尿病患者，阿卡波糖显著降低HbA1c可达1.3%一项随机、双盲、对照研究，入选31家中心（其中15家在中国）初诊2型糖尿病患者，基线HbA1c为8.6%，糖尿病病程1.2~1.3年。给予DPP-4抑制剂(100mg/d,bid，n=441)vs.阿卡波糖(300mg/dtid，n=220)，治疗24周平均HbA1c(%)DiabetMed.2008Apr;25(4):435-41.降低1.3%整理ppt阿卡波糖着眼餐后，有效降低空腹血糖和HbA1c在2型糖尿病和糖耐量减低患者中使用阿卡波糖，平均治疗13.9周检测值(mg/dL)检测值(%)1.492.238.51.4N=2250ChangYP,etal.ClinDrugInvest2007;27(6):397-405整理ppt2型糖尿病治疗路径图

α－糖苷酶抑制剂：一线起始全程推荐2010《中国2型糖尿病防治指南》讨论稿如血糖控制不达标(HbA1c>7.0%)，则进入下一步治疗主要治疗路径备选治疗路径二甲双胍胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂基础胰岛素或预混胰岛素胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂基础胰岛素+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素或预混胰岛素胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂GLP-1受体激动剂一线药物治疗二线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗生活方式干预整理ppt2型糖尿病患者联合治疗的治疗策略整理ppt单药治疗无法长期有效控制血糖常规治疗磺脲类/胰岛素治疗7.4%8.4%8.7%6.6%7.5%8.1%随机化后时间（年）036912159876中位HbA1c（%）UKPDS33.Lancet1998;352:837–85336整理ppt单药治疗增至最大剂量未必获益剂量最大值最大值半值药物治疗影响副作用最大值半值最大值影响DavidS.h.et.alCLINICAL.THERAPEUnCS/VOL26.No.11.200437整理ppt随病程进展，联合用药不可避免

（以促泌剂为例）DefronzoRA.Diabetes.2009;58(4):773-95整理ppt联合疗法提出的基础小剂量降糖药物的联合应用可达到更好的降糖效果，并能够减少单一药物的毒副作用。早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要。主要口服抗糖尿病药物单一治疗的继发性失效率：磺酰脲类(SU)，每年约5-10%二甲双胍类(MET)，每年约5-10%39整理ppt亚洲糖尿病管理调查:中国血糖控制情况调查了中国30家三甲医院专科糖尿病中心(N=2702)联合用药患者比例达到60%PanC,etal.CurrMedResOpin.2009Jan;25(1):39-4540整理pptOAD+基础胰岛素OAD+每日多次胰岛素注射治疗饮食治疗OAD单药治疗OAD联合治疗OADs增量糖尿病病程7698HbA1c(%)10联合治疗：降糖达标的有效手段2005BlackwellPublishingLtdIntJClinPract,November2005,59,11,1345–1355积极的血糖控制

尽早药物治疗、尽早联合治疗41整理ppt指南推荐：大部分患者需要联合治疗DiabetesCare.2009;32:1–11,绝大多数患者需要超过1种药物的治疗42整理ppt中国糖尿病治疗防治指南-2007饮食、运动、控制体重+二甲双胍加用以下药物中的一种或多种：

噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类(两者之一)、α-糖苷酶抑制剂加用胰岛素BMI≥24HbA1c>6.5%3个月后HbA1c>6.5%3个月后肥胖/超重2型糖尿病患者非超重2型糖尿病患者饮食、运动、控制体重HbA1c>6.5%3个月后加用胰岛素BMI<24

以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类(两者之一)、α-糖苷酶抑制剂+43整理ppt常用降糖药的联合治疗现状44整理ppt指南推荐不同作用机制的降糖药物联合45整理ppt常用降糖药可能的联合治疗方案促进受损胰腺分泌胰岛素延缓胃肠道碳水化合物的吸收改善外周组织的胰岛素抵抗注：根据作用机制不同，常用的降糖药分为胰岛素、胰岛素促泌剂、胰岛素增敏剂和糖苷酶抑制剂四大类——Joslin糖尿病学(14版)补充胰岛素46整理ppt当前联合用药中可能存在相似副作用叠加现象双胍磺脲格列奈胰岛素α-糖苷酶抑制剂TZDs低血糖风险增加体重增加均增加体液潴留，从而增加心脏负荷47整理ppt胰岛素联合磺脲类升高低血糖风险DiabetesCareNovember2008vol.31no.112086-2091危害比一项病例对照研究，纳入年龄30-89岁、至少口服一种抗糖尿病药物的2型糖尿病患者、低血糖患者n=2025；配对对照n=7278，研究时间1994-2005.48整理ppt胰岛素联用磺脲类显著增加体重ActaDiabetol(1999)36:93-97BMI一项为期6个月的双盲、随机对照研究，入选40名常规应用胰岛素治疗的2型糖尿病患者，随机加用拜唐苹起始剂量150mg/天，最大剂量600mg/天(n=20)，格列齐特起始剂量240mg/天，最大剂量320mg/天(n=18)，观察BMI变化49整理ppt胰岛素联用格列奈类较阿卡波糖

显著增加体重和低血糖风险胰岛素联合瑞格列奈组2例患者发生严重低血糖，而联合阿卡波糖组无患者发生严重低血糖JEndocrinolInvest.2009Jan;32(1):69-73.2.9±4.2p=0.004体重变化（kg）中间值最大值最小值+瑞格列奈2.75kg16kg-4kg+阿卡波糖0kg-6kg6kg0.8±3.250整理pptTZD与胰岛素联合可升高水钠潴留风险格列酮类与胰岛素联合应用尽管对于β细胞具有积极作用，且有效改善血脂，但会增高水钠潴留的风险DiabetesCare31(Suppl.2):S131–S135,200851整理ppt阿卡波糖可与其他各类降糖药物联合使用阿卡波糖减少肝脏葡萄糖输出增加外周组织葡萄糖的吸收刺激胰岛素的释放或直接补充胰岛素双胍类、噻唑烷二酮类磺脲类、格列奈类、胰岛素阿卡波糖：高血糖基础治疗用药独特的作用机制，可以与其他各类降糖药物联合使用仅2-3%吸收入血，无显著药物交互作用单独使用不引起低血糖持续保持降糖作用，无原发或继发失效整理ppt阿卡波糖联合胰岛素：消峰去谷NGRL-MAGEH-MAGEH-MAGE+AcarboseAge(years)42±645±1247±1047±11BMI(kg/m2)25.0±1.427.1±1.726.8±1.526.8±1.5Diseaseduration(years)-6.6±2.17.2