新型隐球菌性脑膜炎的治疗

新型隐球菌性脑膜炎的治疗

1临床表现及治疗情况新隐窝性脑炎（新隐窝性脑炎）是由新型隐窝性中枢神经系统引起的新隐窝性或缓慢感染引起的中枢神经系统亚速性或慢性感染。临床主要表现为亚急性或慢性脑膜炎、脑膜脑炎,少数可表现为颅内占位性病变。隐球菌为条件致病菌,艾滋病等各种慢性消耗性疾病,长期使用抗生素、免疫抑制药者易患新型隐球菌性脑膜炎。新型隐球菌性脑膜炎患者未经特效治疗者几乎全部死亡,治疗有效率为75%~90%,但20%~25%的初步治愈者可复发。因此,及时有效的治疗是挽救病人生命,减少后遗症的关键。治疗新型隐球菌性脑膜炎的药物必须能不同程度地透过血脑屏障,以往可供选择的药物很少,近年来这方面药物的研究开发带动了治疗的进展,现将新型隐球菌性脑膜炎治疗的近况介绍如下。2抗真菌治疗2.1静脉滴注的不良反应及管理对策两性霉素B(amphotericinB,AmB)是由结节性链丝菌产生的多烯类、大环内酯类抗真菌抗生素,主要作用是两性霉素B与真菌细胞膜的固醇结合,使膜的渗透性增加,膜内细胞质成分漏出,导致真菌细胞死亡。两性霉素B口服极少吸收,且不稳定,肌内注射的局部刺激大,故必须采用缓慢静脉滴注。成人一般开始的剂量每日为0.5~1mg,加入5%葡萄糖液500mL内缓慢静脉滴注,不宜用生理氯化钠稀释或加入电解质,以免发生沉淀,滴注时间不少于6~8小时。此后视病人的反应情况逐渐增加每日剂量,一般第2日和第3日各为2mg和5mg,若无严重反应,第4日起每日增加5mg,每日剂量达0.5~0.8mg/kg(30~40mg/d,最高剂量50mg/d)即可。疗程一般需3个月以上,总量不宜少于3g。该药易氧化,故应新鲜配制(放置不宜超过24小时),避光使用,孕妇禁用。主要不良反应有:①即刻反应如寒战、发热、头痛、恶心、呕吐、食欲减退等。为减轻不良反应,可在静脉滴注前半小时口服萘普生或吲哚美辛等药物,也可在补液中加入地塞米松2mg,但由于肾上腺皮质激素(激素)为甾体类化合物,两性霉素B可与它结合而减低与隐球菌细胞膜上固醇的结合能力,降低杀菌疗效,且激素有抑制免疫等不良作用,故不应作为常规长期使用;早期报告尚有特异反应,出现过敏性休克;②25%患者可出现心肌损害和肝功能异常,肝衰竭、血小板减少、心房颤动、心脏停搏等;③常见肾功能损害,表现为血尿素氮升高,具有剂量依赖性,个体差异颇大。疗程中应每周检查血尿素氮及血清肌酐,若血尿素氮超过正常1倍、血清肌酐高于265μmol/L时,应暂停用药数日,再从低剂量开始;④电解质紊乱,本药可影响钾离子代谢,增加钾离子排出,低钾血症发生率在40%以上;⑤静脉炎,多次注射后静脉可硬如条索,有疼痛感,严重的可导致血栓性静脉炎;因此,静脉滴注时宜选择远端静脉,亦可用静脉导管滴注,也可在补液中加用肝素(1250U)来减少该不良反应;⑥本药可作用于红细胞的细胞膜,造成轻度溶血性贫血的发生率高达75%,偶见血小板及白细胞减少;⑦神经毒性,两性霉素B可引起精神错乱、思维不连贯、谵妄、抑郁、反应迟钝、行为异常、幻视、听力下降和四肢软瘫等,病理解剖呈广泛脱髓鞘病变。在所有的不良反应中,肾功能损害、肝功能损害及低钾血症最为多见,大部分患者在治疗中同时或先后出现多种不良反应,但多为轻、中度改变,不影响整个治疗方案。为减轻或防止两性霉素B静脉滴注的不良反应,应定期检查肝功能、肾功能、电解质及心电图,尤其是随着两性霉素B的累积剂量逐渐增大时,更应密切观察病情变化及检测各项指标,一旦出现肝、心损害,应加强护肝、营养心肌及补钾等对症治疗,如经过积极对症处理后不良反应严重而不能控制者,应考虑调整用药方案。对严重的新型隐球菌性脑膜炎经单用两性霉素B静脉滴注治疗无效者或复发病人,可同时由鞘内给药,不仅能使两性霉素B在脑脊液中迅速达到有效浓度,而且能减少两性霉素B总的用量,从而加强疗效,减少毒性作用和不良反应。首次剂量为两性霉素B0.05~0.1mg,加地塞米松1~2mg,鞘内注入时用脑脊液反复稀释,以免因药物刺激而导致下肢瘫痪等严重后果。以后逐次增加两性霉素B剂量至每次1mg为高限。鞘内给药一般可隔日1次或每周2次,总量以20mg为宜。使用阿姆(ommaya)贮液囊置于头皮下,可减少感染机会,又能长时间应用。鞘内给药的不良反应有放射性疼痛、头痛、恶心、呕吐、视力减退、蛛网膜炎、膀胱括约肌功能障碍、下肢知觉丧失或暂时性轻瘫等。一旦出现上述不良反应,应停止鞘内注射并给予相应的对症处理,密切观察病情变化。2.2酯类制剂的设计为了减低两性霉素B的毒性作用,近年来研制出两性霉素B酯类制剂(liposomalamphotericinB),并且获准用于临床,此种制剂是由两性霉素B用脂质或脂质体包裹或交织而成,使之能迅速被单核-巨噬细胞系统所摄取,两性霉素B脂微粒对人体细胞膜胆固醇亲和力减低,而与隐球菌细胞膜上的固醇亲和力较高,从而改善了两性霉素B的体内过程和毒理学特性,可降低两性霉素B的毒性,具有与两性霉素B相等的临床疗效,且发生与输注相关的毒性反应和肾毒性明显减少。目前有3种酯类制剂:①脂质体两性霉素B(AmBisome);②两性霉素B脂类复合物(abelcet,ABLC),它是在两性霉素B的分子上接上了脂类侧链形成的复合物;③两性霉素B胶体溶液(amphocil,ABCD),是由一些片状结构的脂质与两性霉素B结合在一起所组成的。所有这些药物的设计都是为了降低两性霉素B的毒性,最主要的是大大降低了肾毒性。仍有发热、寒战及恶心等输液反应,但比两性霉素B的发生率低。这些脂质复合物每日剂量范围为3~5mg/kg。此类制剂生产的标准化、疗效和安全性仍待进一步研究。虽然AmBisome的疗效在欧美国家得到广泛的验证,但因昂贵的价格限制了其临床应用。2.3氟胞髂啶联合应用氟胞嘧啶(5-flucytosin,5-FC)为人工合成的抗真菌药物,对隐球菌有抑菌作用,高浓度时也能杀菌。其作用机制主要是抑制嘧啶的代谢和核糖核酸以及蛋白质的合成。本药单独使用易使隐球菌产生耐药性,故临床上主要用于联合治疗。本药口服吸收良好,脑脊液浓度为血清浓度的60%~75%。成人的口服或静脉注射剂量为每日5~10g,儿童每日100~200mg/kg,分4次给予,疗程3个月以上。不良反应有食欲不振、恶心;白细胞、血红蛋白及血小板减少,偶可发生骨髓抑制和再生障碍性贫血;皮疹、嗜睡、精神错乱、肾功能损害等。停药后以上不良反应均可消失,该药在动物实验中有致畸胎作用,故孕妇禁用。有报道伴发艾滋病者,对氟胞嘧啶可有较多不良反应。两性霉素B与氟胞嘧啶合用具有协同作用,前者可破坏新型隐球菌的细胞膜,有利于氟胞嘧啶渗入菌体,抑制核酸的合成。两药联合应用可阻止耐氟胞嘧啶菌株的产生,并可提高疗效,有报道单用两性霉素B的存活率为45.4%,而两性霉素B与氟胞嘧啶并用病人的存活率为86.6%。联合应用时两性霉素B的每日剂量可减少,不良反应明显减少。对不伴有艾滋病的患者,标准的治疗方案是两性霉素B0.3mg/(kg·d)静脉注射,合用氟胞嘧啶100~150mg/d(25~37.5mg,每6小时1次)口服治疗6周。必须在用药前和用药期间定期检查肾功能。应当将氟胞嘧啶理想地控制在避免造成毒性积累的血浓度。已存在肾衰竭和骨髓功能障碍的病人,较难安全使用氟胞嘧啶。不能耐受氟胞嘧啶的病人可用较高剂量的两性霉素B,通常为0.6mg/(kg·d)。艾滋病病人的治疗反应常较差。但仍建议初始治疗时用两性霉素B和氟胞嘧啶,并至少维持2周,然后口服氟康唑(200~400mg/d)。患本病的艾滋病病人,开始治疗时采用氟胞嘧啶,死亡时间比用两性霉素B者要早。治疗停止后大多数病例会复发,所以需进行长期的抑制性治疗,最好用氟康唑200~400mg/d口服。每周静脉注射两性霉素B也可防止复发。2.4氟康唑的使用氟康唑(fluconazol)是一种新的广谱三氮唑类抗真菌药,能特异地抑制新型隐球菌的固醇合成,从而抑制该菌的生长及减弱其毒力,有抑菌作用,在脑脊液中能达到高浓度,有报道认为由于本药抑制固醇合成,使两性霉素B和新型隐球菌的结合减少,会影响两性霉素B的疗效,故氟康唑不宜与两性霉素B合用,而且应尽量避免先使用氟康唑随后使用两性霉素B。氟康唑具有良好的耐受性,主要用于不能耐受两性霉素B者和用两性霉素B加氟胞嘧啶治愈后防止新型隐球菌性脑膜炎复发,如在艾滋病等严重影响免疫功能疾病基础上发生的新型隐球菌性脑膜炎患者,在使用两性霉素B加氟胞嘧啶治愈后,需要终身服用氟康唑。近年有报道,对严重患者宜三药并用,即两性霉素B、氟胞嘧啶、氟康唑或伊曲康唑(itraconazole)。氟康唑的生物利用度高,可重复吸收,组织穿透性好。该药有口服及静脉滴注两种剂型。口服氟康唑吸收良好,在新型隐球菌性脑膜炎时脑脊液中氟康唑的浓度可达血药浓度的80%。成人的口服或静脉注射剂量为每日200~400mg,一般疗程不少于6~8周。对16岁以下儿童,应慎用氟康唑,每日剂量为3~6mg/kg。不良反应有恶心、腹痛、腹泻及胃肠胀气,皮疹,肝功能损害等。妊娠期及哺乳期妇女应慎用。氟康唑绝大部分(约80%)以原形从尿排出,当患者有肾功能损害时应调整其剂量。氟康唑与氟胞嘧啶合用也具有协同作用,故临床上也常将氟康唑与氟胞嘧啶合用。2.5防艾病人新型隐蚤性嘴唇伊曲康唑是另一种新型三唑类抗真菌药,具有比氟康唑更广的抗菌谱,是第一个对曲霉菌有良好疗效的唑类药。其作用机制与氟康唑类似,作用于真菌的细胞色素P450。可用于艾滋病病人新型隐球菌性脑膜炎的初治和长期维持治疗。使用剂量:200~400mg/d,口服或静脉滴注。有报道常规两性霉素B加氟胞嘧啶联用伊曲康唑对难治性新型隐球菌性脑膜炎取得较好疗效,患者治疗的顺从性也增加。其不良反应少、病人易耐受,主要的不良反应为厌食、恶心、腹痛、便秘等消化道反应和头痛、头晕、瘙痒等。长期治疗的病人中有70%发生血清转氨酶升高,但停药后多能恢复。值得重视的是,它与特非那定、阿司咪唑(astemizole)或西沙必利合用时会发生危及生命的室性心律失常。2.6抑制真菌细胞的生长伏立康唑(voriconazole)是一种新合成的三唑类抗真菌药,第2代合成的氟康唑衍生物。2001年美国食品与药品管理局已批准上市。它具有抗菌谱广、抗菌效力强的特点。其作用机制是抑制真菌细胞膜中的14a-甾醇去甲基酶,从而影响麦角固醇的合成,口服吸收迅速,生物利用度达96%,在脑组织中也可达有效浓度,临床可用于新型隐球菌性脑膜炎的治疗。常用剂量每次为6mg/kg,每日2次。其主要不良反应有微视觉异常、肝功能异常和皮疹,因此,严重肝功能减退者应减量。目前,伏立康唑主要用于抑制和杀死隐球菌属、曲霉属及假丝酵母属,尤其是用于氟康唑治疗无效的假丝酵母菌感染,伊曲康唑和两性霉B治疗无效的曲霉菌感染和对两性霉素B耐药的土霉素感染等。在治疗新型隐球菌性脑膜炎方面资料较少,疗效有待进一步观察和评价。2.7抑菌药的用量曾有人采用大蒜素注射液静脉滴注治疗新型隐球菌性脑膜炎。本药为抑菌药,疗效并不十分确切,可作为本病的辅助用药。优点是价廉及安全,常见不良反应有低热,注射局部疼痛。成人每日40~100mL,疗程2周至4个月。3控制血质,稳定血糖由于新型隐球菌性脑膜炎长期的消耗及抗真菌药物不可避免的不良反应,故新型隐球菌性脑膜炎的支持疗法十分重要。患者应进食易消化、营养丰富的食物,并注意保持大便通畅,避免便秘。昏迷者可鼻饲高热量流质。当贫血较严重时,可考虑输入新鲜全血。治疗过程中必须非常注意水电解质平衡,尤需注意血钾变化。本病患者的细胞免疫和体液免疫功能均低下,故在有效的抗真菌治疗的同时,可使用一些免疫调节药,如胸腺素(肽)、转移因子等,也可使用静脉滴注丙种球蛋白等,以增强机体免疫反应。注意对肝、肾、血小板、白细胞等的监测。4提高颅内高压,防止突发脑腹高热时降温,可先采用物理降温,必要时可口服萘普生或吲哚美辛等药物。如在使用两性霉素B治疗过程中,患者突起畏寒、寒战、高热等不适,应调慢滴速或暂停使用,待体温得以控制后再继续缓慢静脉滴注。此外可给予异丙嗪或苯海拉明、激素等对症处理。颅内高压是新型隐球菌性脑膜炎最为突出的一个表现,其死亡病例中绝大部分死于颅内高压引起