癌症治疗方案的制定

癌症治疗方案的研究摘要对于癌症病人治疗方案的制定问题，本文建立了微分方程模型，综合考虑了癌细胞、免疫细胞和促进激素等三方的相互作用。通过分析三方的变化情况来制定治疗方案。问题一中，通过分析体内癌细胞、免疫细胞和促进激素的变化特点，建立了微分方程模型:dntdtdn 门 pnI-=cn-Bn+ie

dt t2eg+I1dIdtpnndIdt2~e_t—BIg+n33t通过求解微分方程，利用matlab编程，画出了三方的变化曲线。然后分析曲线得知了，癌细胞先迅速增加而后不断减少的特点，以及免疫细胞和促激素的变化特点。根据相关资料和图中曲线分析了变化原因，以及三方的内在联系。免疫细胞会随癌细胞增加而增加，同时促进激素分泌增加，加快免疫细胞增值速度。故癌细胞先增加，免疫细胞后增加，但免疫细胞增速较快。在免疫系统被激发后，肿瘤细胞增速减缓，当免疫细胞达到一定数量后，肿瘤细胞数量下降。对于癌症患者，他的免疫系统一定程度上遭受破坏，此时，癌细胞的增值率的系数就会发生变化。利用matlab编程仿真，得到了癌细胞数量变化曲线。根据变化特点，制定了放射治疗的方案。问题二中，将药物溶解粉为三个阶段：药物溶解吸收初始阶段，药物浓度下降阶段，药物缓释维持浓度阶段。分别分析三个阶段药物浓度的变化特点，并建立相应模型，来描述药物浓度的变化情况。利用得到的模型，绘制了血液浓度的变化图，计算的到药物的有效时间为8.31小时。根据有效时间制定了合理的服药方案。关键词：肿瘤细胞；免疫细胞；微分方程一、问题重述1.1问题背景癌症，医学术语亦称恶性肿瘤，中医学中称岩，由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病。国内外医学界已经证实，人类80%〜90%以上的癌症与外部环境因素相关，也就是人类生活环境中的物理、化学和生物因素与癌症的发生密切相关。环境的不良侵害会受到人体防护系统的缓冲或抵抗，其作用能被消除或减弱。当致癌因素过强或累积效应过大，而人体存在免疫功能不足或身体修复功能有缺欠情况下，就有可能发生癌症。正常人身上也有癌细胞，一个癌细胞直径约为10ym,重约O.OOlyg,人体可通过免疫系统抑制来消灭癌细胞，但是当人体内防癌能力减弱或被抑制，癌细胞就会继续增殖下去，形成临床可见的癌症。设肿瘤的增倍时间6根据统计资料，一般有6e（7,465）（单位为天），肺部恶性肿瘤的增倍时间大多大于70天而小于465天（发展太快与太慢一般都不是恶性肿瘤），当患者被查出患有癌症时，通常直径已有lcm以上（即已增大1000倍），由此容易算出癌细胞转入活动期已有306天。肿瘤对放射敏感性的高低与肿瘤细胞的分裂速度、生长快慢成正比。同一种肿瘤的病理分化程度与放射敏感性成反比，即肿瘤细胞分化程度低则放射敏感性高，而分化程度高者则放射敏感性低，但放射敏感性与放射治愈率并不成正比。针对各种不同的癌症，放射性疗法是非常行之有效的方法。吗啡是治疗重度癌痛的代表性药物。盐酸吗啡缓释片为强效镇痛药，主要适用于晚期癌症病人镇痛。盐酸吗啡缓释片口服后由胃肠道粘膜吸收，与普通片剂相比，口服缓释片血药浓度达峰时间较长，一般为服后2〜3小时，峰浓度也稍低，消除半衰期为3.5〜5小时。在达稳态时血药浓度的波动较小，连用3〜5天即产生耐药性，1周以上可成瘾，但对于晚期中重度癌痛病人，如果治疗适当，少见依赖及成瘾现象。医生给病人开药时需告诉病人服药的剂量和两次服药的间隔时间，服用的剂量过大会产生副作用甚至危险，服用的剂量过小又达不到治疗的目的。1.2目标任务问题一：请针对肿瘤细胞的增长建立恰当的数学模型，制定合理的措施，及早发现病症及早治疗，并为某种癌症设计一个可行有效的放射治疗方案（医生认为当体内癌细胞数小于个时即可凭借体内免疫系统杀灭）。问题二：试为重度癌痛病人设计一种有效的病人服药方法。二、模型假设假设每个癌细胞生理状况相同假设癌细胞产生初期，免疫系统不会被癌细胞损害。假设所查数据真实可靠。假设癌症重症患者的免疫系统对癌细胞的影响可以忽略。三、符号说明四、模型建立与求解4.1问题一4.1.1问题分析与模型建立癌细胞是一种变异的细胞，是产生癌症的病源，癌细胞与正常细胞不同，有无限生长、转化和转移的三大特点，因此难以消灭。只要在适宜的生长条件下，癌细胞就能进行无限的增值，成为“不死”的永生性细胞。而随着癌细胞的增值，营养元素的缺乏使得部分癌细胞停止分裂，进入“休眠”状态，还有一部分因十分缺乏营养而死亡。由于有生理限制和细胞之间的相互影响，当肿瘤细胞增值一定时间后，数量会趋于稳定，会存在一个最大可能的细胞数目N。细胞数目为nt的肿瘤中还未出生部分所占的比例为1—nt/N。综合考虑上述几种因素的影响，运用对数函数对肿瘤细胞的增值率进行模拟，得到肿瘤细胞数目增长率为：nr(n)=-kln(—r) (1)0tN其中，k代表增长系数。免疫系统在检测到肿瘤细胞后，会产生免疫细胞消灭癌细胞。而免疫系统产生反应，要求肿瘤细胞的数量在一定范围内。当肿瘤细胞数量过少时，无法使免疫系统敏感，以致无法产生免疫反应；当肿瘤细胞数量过多时，会损害免疫系统，进而使免疫细胞增长率降低；当肿瘤细胞在一定范围内时，随着肿瘤细胞数量增加，肿瘤体积增大，免疫细胞与肿瘤的接触面积也在增加，免疫系统会受到激发不断产生免疫细胞，使得杀死肿瘤细胞的个数不断增多，因此，在这个范围内，免疫细胞会随着肿瘤细胞的增多而增多。由于假设每个癌细胞形状相同，故癌细胞接触面积可用癌细胞数量表示。因此，被杀死的肿瘤细胞与肿瘤细胞个数和免疫细胞个数成正比。这里利用函数g(n,n)来表示肿瘤细胞因被免疫细胞消灭而产生的变化率：te

g(n,n)te1=an•e卩+g(n,n)te1=an•e卩+1nt其中a和g为分别为免疫细胞和肿瘤细胞的作用系数，由于n和n对g（n,n）的2tete影响程度不同，故它们在式中的表现形式不同。化简得到：teannetg+n2t(2)根据式（1）、（2）得到肿瘤细胞的变化率为：dndt(3)在免疫系统受到肿瘤细胞激发后，免疫细胞还会产生一种促进自身分裂的一种激素，促使免疫细胞增值速度加快，提高免疫细胞变化率。随着肿瘤细胞的增多，促进激素的含量也会提高，进而促进免疫系统产生更多的免疫细胞。然后免疫细胞的增加，又会产生促进激素。免疫细胞与促进激素的相互作用，会加速免疫细胞的产生。根据分析可知，激素促进细胞增值影响的变化率，与促进激素的含量和免疫细胞个数成正比，于是得到为：i(n,I)=epn1e其中p和g分别为免疫细胞个数和促进激素的含量的作用系数，由于I和n对1 1 ei（n,I）的影响程度不同，故它们在式中的表现形式不同。e化简得到：i(n,I)=e(4)i(n,I)=e(4)1根据式（3）、（4），结合免疫细胞的增值特点可以得到免疫细胞的变化率为：dn pnI厂=cn-Bn+Le (5)dt t2eg+I1其中，cn代表肿瘤细胞的影响，c为作用系数；0n带表免疫细胞凋亡的变化t 2e率，b为凋亡率。2促进激素的变化率与肿瘤细胞个数和免疫细胞的数成正比，这里定义p和g分23别为免疫细胞和肿瘤细胞对促进激素含量变化率的影响系数，于是可以得到：dIpnn= 2~S厂-BI （6）dtg+n33t其中，bI表示促进激素流失的变化率吗，b为流失系数。33这里定义式（3）、（5）、（6）的初值分别为：n（0）=n，n（0）=n，I（0）=It t0 e e0 04.1.2模型求解通过查找资料可以得到式（3）、（5）、（6）中的系数为：表1系数取值表公式的编号系数的取值式（3）c=0.36B=0.032p=0.1245ig=2x1071式（5）g=1x1052k=0.18a=1式（6）B=103p=52g=1x1033将数据带入式（3）、（5）、（6），利用matlab编程计算可以图像：4.1.3结果分析图中，横坐标代表时间（单位为天），纵坐标为数量（单位为个，对于促进激素单位为微克/升）。通过分析图像可知，癌细胞数量迅速增长，免疫细胞数量也随之增多。同时促进激素的含量增加，使得免疫细胞加速分裂，加快了免疫细胞的增值速度。在免疫细胞增多到一定数量后，癌细胞死亡率增加，逐渐大于增值率。而后，癌细胞开始减少，免疫细胞液随之减少，促进激素含量渐渐降低，但癌细胞数量的减少速率大与免疫细胞的减少速率。最后，癌细胞个数逐渐减少零，免疫细胞的个数和促进激素的含量也逐渐变为正常值。4.1.4早发现早治疗的措施图像表明在癌细胞增殖过程中，免疫细胞的个数和促进激素的含量也会随之增加，且持续时间较长。通过查找资料得知，这里的促进激素主要是白细胞介素-2，而免疫细胞主要是T细胞，巨噬细胞和B细胞。因此，要及早发现病症，可以通过定期体检的方式，且为避免错过免疫系统活动增强的时机，两次体检的间隔时间至多为一至两周。体检过程中，主要检查血液中T细胞，巨噬细胞和B细胞，以及白细胞介素-2的含量，若含量大于正常值，则有可能出现癌细胞，需要进行进一步观察分析。4.1.4癌症患者肿瘤形成模型癌症的病因有许多种，现代医学研究从流行病学调查及实验资料证实，归纳癌症的病因可分以下几个方面：癌症发病外部因素（包括化学、物理、生物等致癌因子）；癌症发病内部因素（包括免疫功能、内分泌、遗传、精神因素等），以及饮食营养失调和不良生活习惯等。癌症病人的肿瘤细胞变化，不同于模型一的情况。癌症患者的肿瘤细胞，在不进行治疗的情况下，会持续增加。由于有生理限制和细胞之间的相互影响，存在一个最大可能的细胞数目N。细胞数目为n的肿瘤中还未出生部分所占的比例为1－n/N。肿瘤细胞数目的实际增长率应为其固有增长率乘以上述比例，得到：nr(n)=k(1一)

22N于是有TOC\o"1-5"\h\z, nn(t)=kn(1一)

t 2 N利用分离变化法求解得到：\o"CurrentDocument"n(t)= q = n—no/N+(1—no/N)exp(—k21) 1+(N/n°一1)exp(—kJ)利用matlab编程画图得到：分析图像可知，在癌细胞增殖初期，增殖速度较慢，这受两方面因素影响，一方面是由于癌细胞个数较少，两一方面是因为免疫系统对癌细胞的有杀伤作用。后来，由于免疫系统受到破坏，或由于受到外界因素的影响，肿瘤细胞大量快速增值，并且免疫系统逐渐被削弱，免疫力下降，免疫系统无法阻止癌细胞数量的增长。最后，癌细胞数量增长到一定的值后，部分癌细胞营养缺乏，开始停止生长，有些甚至死亡，此时，癌细胞增值速度下降，癌细胞的总量逐渐趋于定值。4.1.5放射治疗方案用放射线杀伤癌瘤组织是肿瘤治疗的一种手段，称为放射性治疗。在放疗中，射线照射在体表接近肿瘤的部位，放射线对人体的正常组织也产生一定影响，造成局部或全身的放射反应与损伤。放射治疗有两种照射方式：一种是远距离放疗(外照射)，即将放射源与病人身体保持一定距离进行照射，射线从病人体表穿透进人体内一定深度，达到治疗肿瘤的目的，这一种用途最广也最主要。另一种是近距离放疗(内照射)，即将放射源密封置于肿瘤内或肿瘤表面，如放入人体的天然腔内或组织内(如舌、鼻、咽、食管、气管和宫体等部位)进行照射，即采用腔内、组织间插植及模型敷贴等方式进行治疗，它是远距离60钴治疗机或加速器治疗癌瘤的辅助手段。近年来，随着各医院医疗设备的不断改进，近距离放疗也逐渐普及。体内、外放射治疗有三个基本区别：①和体外照射相比，体内照射放射源强度较小，由几个毫居里到大约100毫居里，而且治疗距离较短；②本外照射，放射线的能量大部分被准直器、限束器等屏蔽，只有小部分能量达到组织；体内照射则相反，大部分能量被组织吸收；③体外照射，放射线必须经过皮肤和正常组织才能到达肿瘤，肿瘤剂量受到皮肤和正常组织耐受量的限制，为得到高的均匀的肿瘤剂量，需要选择不同能量的射线和采用多野照射技术等；而体内照射，射线直到肿瘤组织，较深部的正常组织受照射量很小。据统计，大约70％的癌症病人在治疗癌症的过程中需要用放射治疗，约有40％的痛症可以用放疗根治。放射治疗在肿瘤治疗中的作用和地位日益突出。放射治疗已成为治疗恶性肿瘤的主要手段之一。放疗的副反应较多，如引起粘膜损伤，骨髓抑制，白细胞减少等等。与营养失调有关的副反应有：1．血液系统的表现：由于骨髓和淋巴组织对放射线很敏感，一般在放疗后第二周开始出现全身反应，主要表现为白细胞、血小板降低。2．消化系统表现：胃肠道黏膜对放射线十分敏感，可引起充血、水肿、损伤，病人常表现为食欲不振、厌油、恶心、呕吐、甚至腹泻、腹痛等。3．神经系统的表现：病人主要表现全身乏力、头痛、头昏、嗜睡或失眠。主要采用对症处理方法，病人卧床休息给予镇静剂，安定剂。4．营养失调表现：头颈部放疗损伤味觉细胞，使味觉减退或消失，造成食欲不振；口腔、食道、胃肠道等部位接受放疗后，粘膜充血、水肿、继而发生糜烂，出现吞咽困难，恶心呕吐，腹泻，便血，少数病人可能发生消化道穿孔；同时可以抑制胃酸及各种蛋白酶分泌，减少胃肠消化功能并不可能造成电解质的丢失等等。设一次放射治疗能够杀死a%的肿瘤细胞，两次放射的时间价格为AT，一次放射的效果应满足：n(AT)•(1-a%)+n(AT)<107t1t1可以求解出间隔时间与a的关系，这里取a=80，求得时间间隔为67天。第二次放疗在第一次放疗的基础上杀灭细胞，考虑到细胞数量相对于第一次放疗前有所减少，故放疗后值减小，可得：n(AT)•(1-a%)+n(AT)<106t2t2a=80求得时间为72天。如此下去，取105,得到时间为83天。于是得到方案，第一次放射67天后进行第二次放射，而后72天进行第三次，在国83天进行第四次放射。根据模型得到放射治疗细胞数量变化图为：癌1200000010000000800000060000004000000图3放射治疗细胞数量变化图4.2问题二4.2.1药物浓度变化模型的建立与求解普通药片在肠胃中会崩解，有效成分会溶解于胃液或肠液，进而进入血液。血液中该药物的浓度会在服药后上升，直到达到一个最大值。然后，由于药物被身体通过尿液缓慢排出，血液药物浓度会下降，直到再次归零。药物在人体中要起到作用，血液浓度不能低于某个值，药物起作用所需的最低血液浓度叫做临界浓度，这里用参数£表示。故药物的有效时间是血药浓度大于£的时间。缓释片不同于普通药片，它的有效时间可达普通药的2至3倍。原因在于，缓释剂把药物分成了几个梯队（一般有三个梯队）：速释梯队、一级缓释梯队、二级缓释梯队。药片最外面的一层是没有进过处理的药物，吃下后药物就会释放，和普通药片一样，叫速释部分；里面的一层药由一种难消化的物质包裹，要经历一段时间才会被消化，药物才会第二次释放；更里面的一层由更难消化的物质包裹，更长的时间后才会引发第三次释放。这样，药物被分成三批释放。缓释剂通过多级释放的方式，将药物分次释放，延长药物有效时间，降低药物浓度最大值，降低药物副作用，减少患者服药次数。问题二中，病人服药后，血药浓度变化可分成三个阶段。首先血药浓度先从零增加到峰值，这里用c表示峰值的血药浓度。然后缓释机制发挥作用，维持血液max中药物浓度保持在有效浓度以上。经过一段时间后，药片溶解殆尽，最后血液中药物浓度开始下降，直到下降到浓度为零。下面对这三个阶段分别进行建模分析。（1）药物溶解吸收初始阶段病人服药后,药片在体内溶解吸收，然后释放到血液中，随着血液中药物浓度的上升，药物的血浓度增加速度会降低。考虑到药物的溶解吸收特性，这里使用指

数小于1的幂函数，对药物溶解吸收过程中血药浓度的变化进行描述。于是可以得到服药后到，血药浓度变化：x(t)=九v't1已知服药后2〜3小时，血液中药物浓度达到峰值，这里取2.5小时达到峰值。故t=2.5时，x(2.5)=c ，于是可以得到：max九2.5=c1max解得：九1c九1cx(tx(t)=(7)药物缓释维持浓度阶段这个阶段血药浓度维持在一个稳定的状态，由于盐酸吗啡缓释片在达稳态时血药浓度的波动较小，因此这阶段可认为浓度不发生变化，一直维持在峰值水平。在此阶段血药浓度方程为：x(t)=cmax通过查找资料得知此阶段持续时间大约为4~5小时。药物浓度下降阶段药物浓度维持一段时间后，随着药物的溶解消失，血药浓度逐渐降低直到浓度为零。在浓度下降过程中，药物在体内的消耗与人体内药物浓度成正比，由此可以得到方程:dx=—九2x(t) (k>0)dt 2药物浓度下降还与溶解度等因素有关，故加入相关系数卩和卩，求解方程并加12入相关系数得到：x(t)=卩e內+卩通过查找资料可得，卩二8,卩=-1.598。已知药物半衰期为3.5〜5小时，这里12取半衰期为4小时，带入相关系数求解可以得到：ln0.5X= 沁0.17324带入原式得到血药浓度下降方程为：X(t)=8e-0.173t—1.598 ⑼利用matlab画出血液中药物浓度变化曲线图为：4.2.2病人服药方法的制定当血药浓度小于某一临界值时，就会失去作用。根据查找资料得到，当药物浓度小于0.25