阿卡波糖卡博平研究新进展

阿卡波糖研究新进展1.阿卡波糖与IGT2.阿卡波糖与心血管事件3.阿卡波糖作为联合用药的应用1整理ppt阿卡波糖的结构和作用机理阿卡波糖为一假性四糖，其结构中含有环己六醇、氨基糖及两分子右旋葡萄糖。2整理ppt●有效——降糖●依从性好——避免不良反应●安全——单药使用少发生低血糖

阿卡波糖目前已成为重要的口服治疗2型糖尿病药物之一。3整理ppt其作用机制不同于其他口服降糖药物●抑制肠壁上α-糖苷酶，延缓碳水化合物、多糖分解为葡萄糖，使肠道吸收缓慢从而降低血糖●不刺激胰岛素的分泌，减低胰岛素的需要量，可提高胰岛素的敏感性4整理ppt阿卡波糖作用机理阿卡波糖5整理ppt阿卡波糖:抑制糖的分解延缓糖的吸收竞争性抑制

－糖苷酶减缓葡萄糖吸收入血餐后血糖峰值降低6整理ppt阿卡波糖延缓葡萄糖的吸收碳水化合物十二指肠空肠回肠无阿卡波糖使用阿卡波糖

空肠回肠空肠回肠无阿卡波糖使用阿卡波糖碳水化合物吸收碳水化合物7整理ppt阿卡波糖延缓碳水化合物的吸收

8整理ppt高血糖\高游离脂肪酸α–糖苷酶抑制剂线粒体O2-PKCNF-κBNDAPH氧化酶iNOSeNOSO2-NOPeroxynitrite(过氧化亚硝酸盐,ONOO-)粘附分子促炎细胞因子DNA损害PARP↑GAPDH↓Nitrotyrosine硝基酪氨酸肌肉脂肪细胞胰岛素抵抗内皮细胞内皮功能失调β–细胞胰岛素生成/分泌缺陷AntonioCeriello,ATVB.2004;24:816AntonioCeriello,EASD2004/CamilloGolgilecture磷酸甘油醛脱氢酶聚合酶9整理ppt阿卡波糖与IGT

10整理ppt代谢综合征肥胖/超重高血压脂代谢紊乱高血糖IGT2型糖尿病大血管并发症微血管并发症11整理ppt餐后高血糖形成研究热点之一1.提高糖尿病确诊率和知晓率2.关注IGT人群糖尿病前期－预防糖尿病IGT人群心血管风险增高－预防大血管病变降低死亡风险3.更新控制血糖的概念－－－持续控制全天平稳强化治疗12整理ppt阿卡波糖单药治疗有效平稳餐后血糖作者n剂量（mg/day）治疗周期（weeks）餐后血糖降值（mg/dL）Hascheu.Mertes50300104-91Hoffmannu.Spengler6330024-40Lindstrometal.7530024-52Braunetal.8630024-58Coniffetal.12230016-76Hoffmannu.Spengler5830024-40Hottaetal.3730024-65Hanefeldetal.9430024-53Coniffetal.12960024-49Chiassonetal.67150-60052-81Coniffetal.89150-90024-50Meanfromallstudies±SD-54±15.813整理ppt单剂使用阿卡波糖，考察血糖波动情况74±470±3舒张压(mmHg)133±4119±5收缩压(mmHg)67±363±2心率（次/分）92.8±1.195.4±2.1臀围(cm)93.72.184.9±4.4腰围(cm)66.8±2.762.4±4.1体重（kg）26.9±0.823.3±0.9BMI(kg/m2)

51.0±2.146.5±1.2年龄（岁）12(6:6)14（7:7）性别（男:女）糖尿病对照变量Shimabukuro,M.etal.JClinEndocrinolMetab.2005Dec20;[Epubaheadofprint]

隔夜禁食后进食试验餐总热量450kcal蛋白质15.3%脂肪33.3%碳水化合物

51.4%

进食前服用100mg阿卡波糖或安慰剂测定0、30、60、90、120、180、240分血糖测定前臂血流情况14整理ppt临床研究证实：阿卡波糖降低T2DM餐后血糖峰值，同时减小血糖波动，改善血管内皮功能Shimabukuro,M.etal.JClinEndocrinolMetab.2005Dec20*与2型糖尿病＋试验餐组相比，P<0.01时间（分钟）**0510152025303540450120240前臂血流(ml/min100ml)正常对照：安慰剂+试验餐2型糖尿病：安慰剂＋试验餐2型糖尿病：阿卡波糖＋试验餐15整理ppt阿卡波糖：降低IGT人群心血管事件发生率91%

p=0.0226心肌梗死34%

p=0.0059高血压49%

p=0.0326任一心血管事件ChiassonJLetal.JAMA.2003Jul23;290(4):486-94.STOPNIDDM16整理ppt

阿卡波糖：降低IGT人群心血管事件首次发生率累积发生率(%)043215随机分组后的时间阿卡波糖®安慰剂543210Logrankp=0.04ChiassonJLetal.JAMA2003;290(4):486–94STOPNIDDM3年阿卡波糖药物干预，IGT人群中发生2型糖尿病的相对危险下降35.8%17整理pptMeRIA7

STENO和PROactive

研究的基线情况比较MeRIA7

阿卡波糖组STENO-2强化组Proactive匹格列酮组一级预防一级预防二级预防HbA1c(%)8.486.57.8空腹血糖(mg/dL)193.1190145.8甘油三酯(mg/dL)215.1150159体重(kg)81.3--87.6BMI(kg/m2)28.8--30.7诊断糖尿病时间（月）76.5--96收缩压(mmHg)139.5140143.5研究结束时，干预组与对照组HbA1c差值(%)8.48－7.91=0.579.0-7.9=1.17.5-6.9=0.6HanefeldMetal.EurHeartJ.2004;25(1):10-6UKPDS34.Lancet.1998;352:854-86518整理ppt阿卡波糖对2型糖尿病患者外周血单个核细胞

NF-kB

结合活性的影响Visit1:治疗前Visit2:治疗后8周f餐前水平p餐后水平RudofskyGetal.HormMetabRes2004;36:1-9安慰剂组阿卡波糖组19整理pptRudowskyGetal,HormMetabolResearch2004;36:630-638临床研究证实：阿卡波糖改善餐后高血糖，降低NF-kB的活性

0—50—100—150P=0.045初访再访再访初访[%]安慰剂阿卡波糖NF－kB活性20整理ppt阿卡波糖干预IGT个体对hs-CRP的影响例数时间（周）C-反应蛋白水平（mg/L）安慰剂组300

5.25（4.60-5.80）16

5.05（4.60-6.00）阿卡波糖组300

5.35（4.40-6.60）16

4.90（4.40-5.50）阿卡波糖组与安慰剂相比，p<0.01陆菊明等，中华内分泌代谢杂志；2003;19(4):阿卡波糖（150mg/d）16周21整理pptCRP与代谢综合征C反应蛋白是机体防御分子受其他炎症因子(白介素IL-6IL-1BIL-8TNF-a)调控,与IL-6关系最密切CRP通过下列机制促代谢综合征发展:1.刺激单核细胞释放IL-6IL-1TNF-a,介导内皮细胞产生单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)内皮细胞黏附分子2.抑制内皮型一氧化氮合酶活性降低NO所致血管扩张3.促TNF-a释放干扰胰岛素早期信号传导抑制脂肪合成增加脂肪分解和PAI-1分泌抑制GLUT4PPAR-r的表达22整理ppt阿卡波糖降低心血管事件危险性阿卡波糖显著降低IGT人群的2型糖尿病发病危险ChiassonJLetal.Lancet2002;59(9323):2072-7平均治疗时间3.3年以单次OGTT阳性

为标准

以连续2次OGTT阳性

为标准24.8%(p=0.0015)35.8%(p=0.0017)23STOPNIDDM23整理ppt6家中心，历时3年，前瞻性的研究中国第一个药物干预IGT的临床试验全球第一个全面比较阿卡波糖和二甲双胍干预IGT、预防糖尿病作用的研究杨文英等,中华内分泌代谢杂志,2001,17(6);131-134中国IGT干预研究24整理pptIGT进展为2型糖尿病的年转变率阿卡波糖150mg/d+饮食\运动锻炼二甲双胍750mg/d+饮食\运动锻炼饮食\运动锻炼对照组11.9%8.2%4.1%2%杨文英等,中华内分泌代谢杂志,2001,17(6);131-134321例IGT25整理ppt阿卡波糖87.8%二甲双胍76.8%

饮食运动43％NS阿卡波糖显著降低糖尿病发病相对危险杨文英等,中华内分泌代谢杂志,2001,17：131-13426整理ppt阿卡波糖与心血管事件27整理ppt阿卡波糖与心血管危险因素心血管危险因素阿卡波糖作用特点高血糖/餐后血糖峰值下降胰岛素抵抗 改善(NGT/IGT/DM)甘油三酯 下降LDL-胆固醇 下降HDL-胆固醇升高血压预防高血压降低血压(收缩/舒张)体重 下降或不增加纤溶/凝血机制异常 改善血管炎症 有益交感神经兴奋性下降增龄中老年患者尤其适用28整理pptSTOP-NIDDM阿卡波糖降低心血管风险91%

p=0.0226心肌梗塞34%

p=0.0059高血压49%

p=0.0326任一心血管事件29ChiassonJLetal.JAMA.2003Jul23;290(4):486-94.29整理ppt临床研究证实：阿卡波糖

改善餐后高血糖，降低纤维蛋白原水平阿卡波糖与安慰剂的差异(delta)TschoepeD,ADA2004纤维蛋白原浓度（mg/dl)—140—120—100—80—60—40—20

0空腹血糖餐后2小时血糖P=0.013P=0.13-137.3-73.330整理ppt改善纤维蛋白原水平，保护心血管YuichiShinodaetal.MetabolismClinicalandExperimental55(2006)935–93931整理ppt早期干预--STOP-NIDDM阿卡波糖显著降低IGT个体的2型糖尿病和心血管事件发病风险安慰剂t.i.d.(n=715)阿卡波糖100mgt.i.d.(n=714)–1036612182430时间（月）1234567891011121314随访安慰剂n=1,429Placebo60终止随访3个月安慰剂ChiassonJLetal.DiabetesCare;2001(10):1720-532整理pptSTOP-NIDDMMeRIAIGT人群2型糖尿病心肌梗塞91%68%任一心血管事件49%41%阿卡波糖干预效果荟萃性分析--MeRIA荟萃分析7项随机、双盲、安慰剂对照的阿卡波糖干预研究每项研究至少纳入50例2型糖尿病患者最短治疗时间为336天阿卡波糖组平均治疗时间为403天，安慰剂组为412天阿卡波糖：循证医学证实针对IGT和2型糖尿病患者均具有心血管收益的口服降糖药物33整理ppt进行分析的基础要求7项随机、双盲、安慰剂作为对照的阿卡波糖干预研究每项研究至少纳入50例2型糖尿病患者最短治疗时间为336天阿卡波糖组平均治疗时间为403天，安慰剂组为412天2004年1月在《欧洲心脏杂志》发表MeRIA7荟萃分析Meta-analysisofRiskImprovementeventunderAcarboseHanefeldMetal.EurHeartJ.2004，25:10-16.34整理ppt阿卡波糖：降低T2DM患者心血管事件发生率HanefeldMetal.EurHeartJ.2004Jan;25(1):10-6.–70–60–50–40–30–20–100发病危险(%)心肌梗死任一心血管事件-35%-64%P=0.012P=0.006135整理pptSTOP-NIDDM

颈动脉中膜厚度的研究--德国一个中心

阿卡波糖组57例,安慰剂组60例,随访4年

B超检测颈动脉中膜厚度

(双侧检测,计算其平均值)

阿卡波糖组安慰剂组P值平均IMT厚度变化0.020.050.035最大IMT厚度变化0.020.04>0.0536整理ppt阿卡波糖显著降低IGT人群平均IMT厚度平均IMT厚度增加值(mm)P=0.027M.Hanefeldetal.Stroke.2004;35:1073-1078

平均干预时间为3.9年日治疗剂量为300mg/天STOPNIDDM37整理ppt小而密LDL与不稳定性动脉粥样硬化斑块小而密LDLS-DLDL内皮血管腔内膜泡沫细胞生长因子金属蛋白酶单核细胞巨噬细胞粘附分子

细胞因子细胞增殖

基质降解不稳定性斑块

氧化

LDLMCP-1RossR.NEnglJMed1999;340:115-126.38整理ppt阿卡波糖可改善低密度脂蛋白引起的动脉粥样硬化YuichiShinodaetal.MetabolismClinicalandExperimental55(2006)935–93939整理ppt阿卡波糖治疗组前后比较YuichiShinodaetal.MetabolismClinicalandExperimental55(2006)935–93940整理pptAcarboseinthepreventionofcardiovasculardiseaseinsubjects

withimpairedglucosetoleranceandtype2diabetesmellitus

SophieDelorme1andJean-LouisChiasson

41整理ppt高血压增加2型糖尿病并发症的危险高血压糖尿病患者与血压正常糖尿病患者相比：显著增加了糖尿病相关性死亡危险，特别是由心血管事件所致的死亡（高血压较正常血压患者的优势比为1.82）显著上升心肌梗塞、心绞痛、中风、截肢等主要并发症发病率（高血压较正常血压患者的优势比为1.56）HypertensioninDiabatesStudyGroup.HDS.JHypertens1993;11:319-25.42整理ppt糖尿病高血压患者与正常血压非糖尿

病患者相比的心血管事件相对危险性压患者危险性非糖尿病正常血糖尿病患者危险性增加为2倍糖尿病高血压患者危险性增加为4倍参考文献：HypertensioninDiabetesStudy(HDS),JHypertens.1993;11:319-325.心血管事件相对危险性43整理ppt在MRFIT平均12年的随访后，不同收缩压水平

糖尿病与非糖尿病男性的心血管死亡率每万病人年的心血管死亡率参考文献：StamlerJDlabaterCare1993;16:434-444≥mmhg糖尿病非糖尿病44整理ppt显著降低收缩压ChiassonJL,JosseRG,GomisR,HanefeldM,Acarbosetreatmentandtheriskofcardiovasculardiseaseandhypertensioninpatientswithimpairedglucosetolerance:theSTOPNIDDMtrial.JAMA2003;290:486–94.收缩压自基线值的改变（mm/mg)45整理ppt舒张压的改变ChiassonJL,JosseRG,GomisR,HanefeldM,Acarbosetreatmentandtheriskofcardiovasculardiseaseandhypertensioninpatientswithimpairedglucosetolerance:theSTOPNIDDMtrial.JAMA2003;290:486–94.舒张压自基线值的改变（mm/mg)46整理ppt阿卡波糖作为联合治疗药物的应用47整理ppt阿卡波糖与赖脯胰岛素的联合使用血糖AUC0-240分(mmol.min/L)胰岛素AUC0-240分(μUl.min/ml)HermannsN,,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes.2004Jun;112(6):310-4

71.6762.83586062646668707274血糖水平(mmol.min/L)193.5155.19050100150200250胰岛素(AUC0-240分)]赖脯胰岛素赖脯胰岛素+阿卡波糖P=0.002P=0.00148整理ppt阿卡波糖与瑞格列奈联合使用血糖(mg/dl)胰岛素分泌AUC(小时xpmol/L)RosakC,etal.DiabetesNutrMetab.2004Jun;17(3):137-42.P<0.001P<0.00151.6715961059020040060080010001200140016001800胰岛素(AUC7.30-12.00h)瑞格列奈瑞格列奈+阿卡波糖P<0.00149整理ppt阿卡波糖与二甲双胍联合用于超重的2型糖尿病患者PhillipsP,etal.,DiabetesCare.2003Feb;26(2):269-73.

HbA1c变化(%)空腹血糖值(mmol/L)n=83采用二甲双胍治疗不满意的超重2型糖尿病患者基线值: A+MP+MHbA1c8.05%7.82%空腹血糖9.979.41(mmol/L)治疗时间:24周阿卡波糖日剂量:3x100mg二甲双胍2x850mg01.00.5–0.5–1.0+