预混胰岛素优于基础胰岛素课件

预混胰岛素优于基础胰岛素预混胰岛素优于基础胰岛素预混胰岛素优于基础胰岛素预混胰岛素优于基础胰岛素2型糖尿病病理生理特点2型糖尿病患者同时存在胰岛素抵抗和胰腺β细胞分泌胰岛素不足。在进餐时，一相胰岛素分泌的减少导致餐后高血糖和肝脏糖原贮存减少35%。夜间肝脏糖异生增加55%，可以使葡萄糖产生增加并升高空腹血糖[1]。在90%β细胞功能逐渐下降的患者，生活方式改变和口服降糖药是不够的，患者需要补充外源性胰岛素来达到HbA1c＜7%的目标[2，3]。预混胰岛素优于基础胰岛素预混胰岛素优于基础胰岛素预混胰岛素优1预混胰岛素优于基础胰岛素课件2预混胰岛素优于基础胰岛素课件3预混胰岛素优于基础胰岛素课件4预混胰岛素优于基础胰岛素课件5补充胰岛素的目的控制血糖和减少微血管并发症，并尽可能减少大血管并发症不引起低血糖或体重增加

餐时胰岛素补充内源性一相胰岛素分泌降低餐后血糖，基础胰岛素降低空腹血糖补充胰岛素的目的控制血糖和减少微血管并发症，并尽可能减少大血6餐后血糖对总体血糖水平的影响Monnier等人已经证明HbA1c水平在7.3%时餐后血糖占总体血糖贡献的70%，而对于HbA1c水平在7.3-8.4%的患者餐后血糖占总体血糖贡献的50%。餐后血糖对总体血糖水平的贡献在HbA1c越接近ADA和ACE(AmericancollegeofEndocrinology)达标值时其贡献越大。DiabetesCare26:881–885,2003餐后血糖对总体血糖水平的影响Monnier等人已经证明Hb7餐后血糖对HbA1c的贡献FPG(fastingplasmaglucose)PPG(postprandialplasmaglucose)MonnierLetal.DiabetesCare.2003;26(3):881-885.>10.2Contribution(%)A1Crange(%)0204060801009.3-10.28.5-9.270%30%60%40%55%45%7.3-8.450%50%<7.330%70%餐后血糖对HbA1c的贡献FPG(fastingplas8降低餐后血糖减少CV风险：STOP-NIDDM研究ChiassonJLetal.JAMA2003;290:486–494.LaubeH.ClinDrugInvest2002;22:141-56.降低餐后血糖减少CV风险：STOP-NIDDM研究Chia9HanefeldMetal.EurHeartJ2004;25(1):10-16.LaubeH.ClinDrugInvest2002;22:141-56.在2型糖尿病患者降低餐后血糖显著减少CV事件HanefeldMetal.EurHeartJ10在2型糖尿病患者随着HbA1c增高每日血糖变化Monnieretal.DiabetesCare2007Glucoseconcentration(mmol/L)Postprandial

(daytimeperiod)Fasting

(nocturnalperiod)Morning

periodCurve1(blue):A1C<6.5%;curve2(red):6.5%to<7%;curve3(green):7%to<8%;curve4(orange):8%to9%;curve5(purple):9%.024681012141618202224Diabetesduration(yrs)567891011121314150.74.48.410.011.5BreakfastTime(hours)HbA1c<6.5%6.5-6.9%7-7.9%8-8.9%

≥9%在2型糖尿病患者随着HbA1c增高每日血糖变化Monnier11WoerleHJetal.DiabetesResClinPract2007.在12周以后HbA1c未能达标者在12周以后HbA1c成功达标者HbA1c

达标依赖于餐后血糖的控制WoerleHJetal.DiabetesRes12AdaptedfromMonnierLetal.DiabetesCare2003;26:881–5PPGFPG50%55%60%70%50%45%40%30%30%70%<7.37.3–8.48.5–9.29.3–10.2>10.2020406080100HbA1crange(%)%contributiontoHbA1cMostinsulinisinitiatedwhen

HbA1c>8.5%使HbA1c正常必须同时降低FPG和PPGAdaptedfromMonnierLetal.13降低餐后血糖的获益DECODE研究显示，与空腹血糖相比，负荷后2小时血糖与心血管死亡率和全因死亡率的关系更为密切。餐后2小时血糖与心血管事件之间呈线性相关关系且无阈值。STOP-NIDDM研究则显示，应用阿卡波糖降低餐后血糖可以减少心血管事件的发生。糖尿病干预研究（DiabetesInterventionStudy）发现，餐后1小时血糖为8.0mmol/L时患者心肌梗死与死亡的发生率最低，而餐后1小时血糖＞10.0mmol/L时其发生率最高。餐后血糖与微血管事件的发生率也密切相关。降低餐后血糖的获益DECODE研究显示，与空腹血糖相比，负荷14ADA和EASD对2型糖尿病患者高血糖的管理共识该共识于2008年10月22号分别在Diabetes

Care和Diabetologia杂志发表。2型糖尿病患者的治疗目标是将HbA1c控制并维持在7%以下；如一线治疗方案不能使HbA1c达标、有二甲双胍禁忌证或不能耐受，则应启动二线治疗药物，即加用胰岛素或磺脲类药物治疗；若患者HbA1c＞8.5%或有高血糖症状可选用基础胰岛素（中、长效胰岛素）治疗；胰岛素与二甲双胍联用可有效控制血糖并预防体重增加；若血糖仍未能达标，应强化（增加注射次数）胰岛素治疗，可有选择的在餐前应用短效或速效胰岛素以控制餐后高血糖。ADA和EASD对2型糖尿病患者高血糖的管理共识该共识于2015加拿大糖尿病协会（CDA）颁布的2008版糖尿病预防与治疗指南餐后血糖是患者发生心血管事件的重要预测指标。空腹血糖和餐后血糖均与HbA1c水平相关。当HbA1c较高时（＞8.5%）空腹血糖对HbA1c的贡献最更大，当HbA1c较低时（≤7.0%）餐后血糖对HbA1c的影响贡献更大。如果将餐后血糖控制在5.0～10.0mmol/L后患者HbA1c仍不能达标，可以考虑将其进一步降低至5.0～8.0mmol/L。加拿大糖尿病协会（CDA）颁布的2008版糖尿病预防与治疗指16胰岛素抵抗和2型糖尿病患者的种族差异03060901200100NGTIGTDM100Insulinconcentration(mU/L)0306090120(m)0白人日本人Fukushima

Metabolism2003DiabetesResClinPract

2004(BotniaStudy)Diabetes2000(Age,weightadjusted)Insulinconcentration(mU/L)胰岛素抵抗和2型糖尿病患者的种族差异03060901200117亚洲糖尿病患者特点肥胖的程度更轻年龄更轻快速城市化和西方化的生活方式很强的遗传易感性Beta细胞功能衰竭更早

YoonKHetal.Lancet2006;368:1681–88

亚洲糖尿病患者特点肥胖的程度更轻YoonKHetal.182型糖尿病患者口服二甲双胍和SU联合治疗的基础上“加用”哪种胰岛素治疗控制血糖效果最佳

？基础胰岛素？双相预混胰岛素？餐时胰岛素？2型糖尿病患者口服二甲双胍和SU联合治疗的基础上“加用”哪种192型糖尿病患者对比餐时预混胰岛素类似物与基础胰岛素类似物方案:循证医学为基础的对照研究目的：综述了2型糖尿病患者对比餐时预混胰岛素类似物（门冬胰岛素和赖脯胰岛素）和基础胰岛素类似物（甘精胰岛素、地特胰岛素和鱼精蛋白赖脯胰岛素混悬液）联合或不联合餐时胰岛素类似物的有效性和安全性的临床试验方法：系统的检索了Ovid,MEDLINE和EMBASE(1995-2007)发表的随机对照临床试验，对比在2型糖尿病患者使用餐时预混胰岛素类似物和基础胰岛素类似物ClinTher.2007;29SpecNo:1254-70.2型糖尿病患者对比餐时预混胰岛素类似物与基础胰岛素类似物方案20结果预先设定的研究的入选标准为治疗至少12周，使用有效的标准确诊2型糖尿病，使用基础胰岛素类似物（联合或不联合速效胰岛素）作为试验的对照组，使用广为接受的终点（例如HbA1c，低血糖，餐前血糖和餐后血糖）。在检索出的随机对照临床试验中，3个试验是预混胰岛素类似物（含有70%或75%基础和30%或25%速效胰岛素类似物）与基础胰岛素类似物对比的研究3个试验是评价预混胰岛素类似物（含有50%基础和50%速效胰岛素类似物）与基础胰岛素类似物对比的研究ClinTher.2007;29SpecNo:1254-70.结果预先设定的研究的入选标准为治疗至少12周，使用有效的21每日两次预混胰岛素类似物与每日一次基础胰岛素类似物相比的三个试验每日两次预混胰岛素类似物与每日一次基础胰岛素类似物22每日两次预混胰岛素类似物与每日一次基础胰岛素类似物相比的三个试验每日两次预混胰岛素类似物与每日一次基础胰岛素类似物相比的三个23与基线相比HbA1c下降值情况与基线相比HbA1c下降值情况24结果使用餐时预混胰岛素类似物降低总体和餐后血糖效果更好

对比每日两次预混胰岛素类似物和基础胰岛素类似物的试验显示HbA1c的变化范围分别为-1.00%~-2.79%和-0.42%~-2.36%(P<0.01)。对比每日三次预混胰岛素类似物和基础胰岛素类似物的试验显示HbA1c的变化范围分别为-0.72%~-1.2%和-0.3%~-0.75%(P<0.01)。在这些试验中总体低血糖的发生率预混胰岛素类似物治疗组是增加的，但是夜间或严重低血糖的发生率没有增加。预混胰岛素类似物的剂量在调整剂量期是根据目标血糖值来调整的。ClinTher.2007;29SpecNo:1254-70.结果使用餐时预混胰岛素类似物降低总体和餐后血糖效果更好C25结论这篇系统性综述文章的结果表明含有餐时预混胰岛素类似物的方案与单独使用基础胰岛素类似物方案相比，既提供了基础胰岛素也提供了餐时胰岛素，可以作为2型糖尿病患者的初始胰岛素治疗方案来更好的控制总体、餐前和餐后血糖。预混胰岛素类似物是2型糖尿病患者胰岛素初始和强化治疗方案的有效的选择。ClinTher.2007;29SpecNo:1254-70.结论这篇系统性综述文章的结果表明含有餐时预混胰岛素类似物26联合使用优泌乐75/25和二甲双胍或甘精胰岛素和二甲双胍：一项在胰岛素初始治疗的2型糖尿病患者进行的16周、随机、开放、交叉试验ClinTher.2004Dec;26(12):2034-44.联合使用优泌乐75/25和二甲双胍或甘精胰岛素和二甲双胍：一27HbA1c变化ClinTher.2004Dec;26(12):2034-44.

甘精+MET

赖脯Mix25+MET赖脯Mix25+MET

甘精+MET

HbA1c变化ClinTher.2004Dec;26(28各项血糖指标达标患者比例ClinTher.2004Dec;26(12):2034-44.

甘精胰岛素+二甲双胍赖脯胰岛素75/25+二甲双胍各项血糖指标达标患者比例ClinTher.2004De29两种治疗方案全天“8点”血糖谱对比ClinTher.2004Dec;26(12):2034-44.

甘精胰岛素+二甲双胍赖脯胰岛素75/25+二甲双胍两种治疗方案全天“8点”血糖谱对比ClinTher.2030结论Mix75/25联合二甲双胍比甘精胰岛素联合二甲双胍降低HbA1c效果更好，早餐后和晚餐后血糖升高幅度更低，HbA1c<或=≤7.0%的患者比例更高，总体低血糖发生率轻度增高，但是夜间低血糖发生率没有增加。ClinTher.2004Dec;26(12):2034-44.结论Mix75/25联合二甲双胍比甘精胰岛素联合二甲31EfficacyofBasal,BiphasicorPrandialInsulinonGlycemicControlinDiabeticPatients:

The4-TStudy

Three-YearEfficacyofComplexInsulinRegimensinType2DiabetesHolmanRRetal.NEnglJMed2007;357:1716-30.NEnglJMed2009;361:1736-47.

EfficacyofBasal,Biphasicor324-T试验设计入选标准排除标准≥18岁2型DM≥12个月HbA1c7-10%二甲双胍&SU胰岛素使用TZDCr≥1.47mg/dL不稳定心绞痛,MI,CHF1年时主要终点：HbA1c次要终点：A1c≤6.5%的患者比例;A1c≥6.5%而没有低血糖的患者比例;体重增加Holmanetal.NEnglJMed2007;357:1716-30.4-T试验设计入选标准排除标准≥18岁胰岛素1年时主要终33基线人口统计学特征

双相

餐时

基础 N=235 N=239 N=234男性 68% 64% 61%白种人 94% 90% 93%亚洲人 5% 6% 4%黑人 1% 2% 1%其他或混杂的 <1% 2% 2%视网膜病变 15% 19% 18%神经病变 17% 23% 17%肾病 9% 10% 10%大血管病变 22% 18% 19%SU治疗者 98% 100% 99%二甲双胍治疗者 96% 95% 97%组间没有统计学差异HolmanRRetal(NEnglJMed2007;357:1716)基线人口统计学特征 双相 餐时 基础 N=235 N=344-T研究：1年主要终点HbA1cHolmanetal.NEnglJMed2007;357:1716-30.4-T研究：1年主要终点HbA1cHolmanetal.354-T研究：1年次要终点变化Holmanetal.NEnglJMed2007;357:1716-30.4-T研究：1年次要终点变化Holmanetal.N36从基线至1年时HbA1c、FPG、PPG和体重及低血糖发生率的变化Holmanetal.NEnglJMed2007;357:1716-30.从基线至1年时HbA1c、FPG、PPG和体重及低血糖发生率374-T研究：1年时3组HbA1c达标患者的比例17%41.7%23.9%48.7%8.1%27.8%020406080HbA1c%HbA1c7,0%HbA1c6,5%100HolmanRRetal(NEnglJMed2007;357:1716)BiphasicInsulin(N=235)PrandialInsulin(N=239)BasalInsulin(N=234)BiphasicInsulin(N=235)PrandialInsulin(N=239)BasalInsulin(N=234)

p=0.08

**p<0.001*

4-T研究：1年时3组HbA1c达标患者的比例17%41384-T研究：3年主要终点HbA1cNEnglJMed2009;361:1736-47.4-T研究：3年主要终点HbA1cNEnglJMed394-T研究：3年次要终点体重和胰岛素剂量NEnglJMed2009;361:1736-47.4-T研究：3年次要终点体重和胰岛素剂量NEnglJM404-T研究：与基线相比3年时各项指标变化图：HbA1c、FPG、PPG和体重及低血糖发生率3年时与基线相比的变化值NEnglJMed2009;361:1736-47.4-T研究：与基线相比3年时各项指标变化图：HbA1c、FP414-T研究：第1年和第3年的主要结果比较图：在第1年和第3年时HbA1c、低血糖和体重变化4-T研究：第1年和第3年的主要结果比较图：在第1年和第3年424-T研究：结论4-T研究的1年结果，对比了作为2型糖尿病患者胰岛素初始治疗的三种胰岛素类似物治疗方案，表明大多数患者需要一种以上类型的胰岛素来使血糖控制达标。3年的结果：支持口服降糖药基础上胰岛素初始治疗的方案可以从基础胰岛素再过渡至基础-餐时的强化胰岛素治疗来使血糖控制达标。Holmanetal.NEnglJMed2007;357:doi:10.1056/NEJMoa0753924-T研究：结论4-T研究的1年结果，对比了作为2型糖尿病患434-T研究的提示第1年的结果提示：三种治疗方案对于基线HbA1c＜8.5%的患者降糖效果没有差异，但是HbA1c＞8.5%的患者预混胰岛素类似物治疗组降糖效果更佳，反映了控制餐后血糖的重要性。4T研究中接受基础-餐时胰岛素方案治疗的患者撤出的比例（而不是患者数）是接受双相胰岛素方案治疗患者的2倍。虽然该因素可能并不会影响试验结果，但是很重要的一点是需要明确撤出率的增高是否是因为基础-餐时胰岛素治疗方案更复杂，而使患者感到不方便。4-T研究的提示第1年的结果提示：三种治疗方案对于基线HbA44关于短期临床试验的一项荟萃分析显示：使用餐时和预混（双相）胰岛素与使用基础胰岛素相比能够使HbA1c下降幅度更大[1]。而有些研究中双相胰岛素治疗方案效果不佳的原因是其使用的胰岛素剂量不足，通常＜1u/kg体重，不足以改善胰岛素抵抗[2]。餐时与基础胰岛素的比例表明：增加餐时胰岛素的剂量将有助于改善基础-餐时胰岛素治疗方案的疗效。关于短期临床试验的一项荟萃分析显示：使用餐时和预混