肺癌治疗新进展靶向治疗篇老肿会课件

肺癌治疗新进展——靶向治疗篇肺癌治疗新进展——靶向治疗篇主题：?EGFR-TKIs?ALK抑制剂?其它靶点抑制剂?肺癌免疫治疗—checkpoint主题：?EGFR-TKIs?ALK抑制剂?其它靶点抑制剂?肺ThreegenerationsEGFR-TKI1stgeneration2ndgeneration3rdgenerationGefitinibErlotinibIcotinibAfatinibDacomitinibAZD9291CO-1686HM61713ThreegenerationsEGFR-TKI1stgARCHER1009AllpatientspopulationNDacomitinib439Erlotinib439KRASWTDacomitinib256Erlotinib263RR,%mPFS,month11.42.68.22.613.32.6112.6HR=0.941;P=0.229mOS(95%CI),month7.9(6.8,9.0)8.4(7.4,9.7)HR=1.022;P=0.5878.1(6.8,9.5)8.5(7.5,10.2)研究结论：在晚期非选择NSCLC的二/三线治疗中Dacomitinib并未优于厄洛替尼RamalingamSS,etal.2014ASCOAbstract8018.ARCHER1009AllpatientspopulatLUX-Lung8：研究设计?阿法替尼是不可逆EGFR/HER2-HER4信号传导通路抑制剂，获益可能大于厄洛替尼阿法替尼40mgQD(n=398)厄洛替尼150mgQD(n=397)晚期NSCLC(N=669)(IIIB/IV期)鳞癌一线含铂两药?4周期ECOGPS0-1足够器官功能???R1:1治疗直至PD或出现不可接受的毒性主要终点：PFS(中心独立影像学评估[RECIST1.1])关键次要终点：OS?统计假设：期望从7.0个月延长到7.85个月(HR=0.80)次要终点：ORR,DCR,肿瘤缩小,HRQoL,安全性?2014ESMO报告时，阿法替尼较厄洛替尼显著延长PFS，达到主要终点–HR=0.82;95%CI:0.68-1.00;P=0.0427(2.4vs.1.9个月)GossGD,etal.2014ESMOAbstract1222O.LUX-Lung8：研究设计?阿法替尼是不可逆EGFR/HOS的主要分析(N=795)阿法替尼N=398厄洛替尼N=3976.8(5.9-7.8)0.81(0.69-0.95)0.00771.00.8中位，月(95%CI)HR(95%CI)P值7.9(7.2-8.7)OS0.60.40.2028.2%14.4%36.4%22.0%03691215时间(月)1821142730中位随访18.4个月SoriaJC,etal.2015ASCOAbstract8002.OS的主要分析(N=795)阿法替尼N=398厄洛替尼N=3st1generationndvs2generationLUX-Lung7Arandomised,open-label,phaseIIBtrialofafatinibversusgefitinibasfirst-linetreatmentofpatientswithEGFRmutation–positiveadvancedadenocarcinomaofthelungARCHER1050Randomized,PhaseIIIstudyofdacomitinibversusgefitinibinNSCLCwithEGFRmutationst1generationndvs2generationLThreegenerationEGFR-TKI1stgeneration2ndgeneration3rdgenerationGefitinibErlotinibIcotinibAfatinibDacomitinibAZD9291CO-1686HM61713ThreegenerationEGFR-TKI1stge第三代EGFR-TKI的疗效和安全性--2014ASCORRT790M+HM61713CO-1686AZD929129%58%65%RRT790M-12%Inc.22%PFS4.34--所有级别（3级）CO-1686AZD929180mgHM61713腹泻%232021皮疹%42724ILD%NR310IncBS%55（22）10QTc%15（7）11第三代EGFR-TKI的疗效和安全性--2014ASCOR血浆检测T790M是一种可行的替代组织检测的方法188可评价客观有效率的患者均有经中心实验室检测组织和血浆T790M的结果血浆T790M++组织T790M-55%(72/130)35%(6/17)?-43%(13/30)27%(3/11)无论是组织或血浆检测的T790M均显示相似的ORR53%(85/160)32(9/28)?并非所有一线TKI失败后的病人均有组织活检入组进来53%(78/147)39%(16/41)PresentedByLeciaSequistat2015ASCOAnnualMeeting血浆检测T790M是一种可行的替代组织检测的方法188可评价EGFR-TKI进展小结?第三代EGFR-TKIs药物在初治EGFR敏感突变和EGFR-TKIs耐药的伴T790M+的患者均显示出非常好的疗效??Rociletinib（CO-1686）的研究显示血浆T790M检测是可行的，与组织检测能达到相似的ORRLUX-Lung8是迄今最大的二线治疗晚期肺鳞癌的III期临床研究，结果显示阿法替尼显著地降低死亡和疾病进展风险，较厄洛替尼降低19%?我们期待更多头对头的临床研究的结果––三代VS一代（一线）二代VS一代（一线）––三代VS化疗（一线）二代VS化疗（鳞癌二线）EGFR-TKI进展小结?第三代EGFR-TKIs药物在初治热点?EGFR-TKIs，尤其是第三代EGFR-TKIs?ALK抑制剂?其它靶点抑制剂?肺癌免疫治疗—checkpoint热点?EGFR-TKIs，尤其是第三代EGFR-TKIs?A后续ALK抑制剂的研发ALKTKICeritinibROS1activityYesStatusFDAApproved(4-29-2014)ApprovedinJapan(7-4-2014)FDABreakthroughTherapyDesignationInvestigationalInvestigationalInvestigationalInvestigationalInvestigationalInvestigationalOngoingStudiesPhase3(vs.chemo)Phase3(vs.crizotinib)Phase2Phase1Phase1/2aPhase1/2aPhase1Phase1/2PallG.CurrentOpinioninOncology2015AlectinibNoAP26113X-396TSR-011RXDX-101CEP-37440PF-06463922YesYesNoYesUnkYes后续ALK抑制剂的研发ALKTKICeritinibROSALK抑制剂Alectinib治疗克唑替尼治疗失败的ALK+NSCLC的疗效和安全性一项开放单臂II期临床研究(NP28673)Sai-HongIgnatiusOu,etal,2015ASCOAbstract8008.ALK抑制剂Alectinib治疗克唑替尼治疗失败的ALK+研究设计2015ASCOAbstract8008既往克唑替尼治疗无缓解或进展的ALK+NSCLC患者研究者决定Alectinib600mg2次/天有效性及安全性PD退出/长期随访或进展后治疗?主要终点：ORR(独立评估委员会[IRC])(RECISTv1.1)––所有患者既往接受化疗患者主要入组标准?RECISTv1.1定义的克唑替尼治疗后PD?ALK阳性(FDA获批的检验方法)?允许既往接受针对晚期疾病的含铂化疗?未经治疗/经治的脑转移(包括软脑膜癌)?激素撤除后稳定(至少14天)且无症状?ECOGPS0-2?克唑替尼和Alectinib之间1周洗脱期?次要终点：CNSORR(IRC)、DCR、DOR、PFS、安全性OuSHI,etal.2015ASCOAbstract8008.研究设计2015ASCOAbstract8008既往克唑替尼耐药的ALK+NSCLC患者alectinib显示出显著的疗效140120100806040200-20-40-60-80-100最长径总和较基线的最大变化(%)PD(n=22)SD(n=35)PR(n=61)************************未接受化疗患者更新数据截止日2015年1月8日Sai-HongIgnatiusOu,etal,2015ASCOAbstract8008.克唑替尼耐药的ALK+NSCLC患者alectinib显示出治疗Crizotinib耐药的ALK+NSCLC患者的PFS10080PFS(%)6040200n=138中位PFS8.9m(95%CI5.6-11.3)0No.atrisk:CNS有效数58%患者出现进间(月)65121715118Sai-HongIgnatiusOu,etal,2015ASCOAbstract8008.治疗Crizotinib耐药的ALK+NSCLC患者的PFS色瑞替尼和克唑替尼治疗既往未经克唑替尼治疗的ALK+晚期或转移性NSCLC患者的疗效比较TanDSW,etal.2015ASCOAbstract8058.色瑞替尼和克唑替尼治疗既往未经克唑替尼治疗的ALK+晚期或转ALK抑制剂进展小结?色瑞替尼在一线初治的ALK+NSCLC患者显示出较克唑替尼更好的疗效?二代ALK抑制剂均显示出对克唑替尼耐药的ALK+的NSCLC有较好的疗效。需要进一步头对头研究告诉我们哪个二代更好或者是相似？ALK抑制剂进展小结?色瑞替尼在一线初治的ALK+NSCL热点?EGFR-TKIs，尤其是第三代EGFR-TKIs?第二代ALK抑制剂?其它靶点抑制剂?肺癌免疫治疗—checkpoint热点?EGFR-TKIs，尤其是第三代EGFR-TKIs?第NSCLC分子分型和靶向治疗AdenocarcinomaSquamouscellcarcinoma?ALK:Crizotinib,Ceritinib,Alectinib,AP26113,PF-06463922?EGFR:Gefitinib,Erlotinib,Afatinib,Dacomitinib,AZD9291,CO-1686ROS1:Crizotinib?RET:Cabozantinib????MET:CrizotinibBRAF:DabrafenibHER2:Dacomitinib,AfatinibKRAS:SelumetinibASCO2014,EducationBookMinutiG,etal.ExpertOpinBiolTher.2013;13:1401-12NSCLC分子分型和靶向治疗AdenocarcinomaSq肺癌治疗新进展靶向治疗篇老肿会课件BRAF抑制剂达拉非尼(D)与MEK抑制剂曲美替尼(T)联合治疗BRAFV600E突变转移性NSCLC(NSCLC)II期研究的中期结果DavidPlanchard,etal,2015ASCOAbstract8006.BRAF抑制剂达拉非尼(D)与MEK抑制剂曲美替尼(T)联合达拉非尼抑制BRAFV600激酶和曲美替尼抑制下游MEK信号通路达拉非尼达拉非尼作用机制––––可逆小分子RASBRAF抑制剂与ATP竞争BRAFV600E：IC500.65nMBRAFV600PI3K/AKT/mTOR通路BRAFMEKMEK1/2CRAF曲美替尼作用机制–––可逆的小分子MEK1和MEK2变构抑制剂MEK1和MEK2：IC500.7和0.9nMp93RSKMSK1曲美替尼增殖，增生，存活PresentedByB.E.Johnsonat2015ASCOAnnualMeeting达拉非尼抑制BRAFV600激酶和曲美替尼抑制下游MEK信BRF113928研究设计A队列（单药治疗）n=60IV期NSCLCBRAFV600EECOG0-2至少1次含铂双药化疗Dabrafenib150mgBID1阶段N=202阶段N=20扩大N=20已完成2014ESMO已报道B队列（联合D+T治疗）n=40IV期NSCLCBRAFV600EECOG0-22-3线治疗至少1次含铂双药化疗Dabrafenib150mgBID+Tranetinib2mgQD1阶段N=20中期数据分析2阶段N=20如果有效率低于最初20例患者的就停止入组PresentedByB.E.Johnsonat2015ASCOAnnualMeetingBRF113928研究设计A队列（单药治疗）n=60IV期N≥2线治疗的最佳疗效：研究者评估最佳疗效CR,n(%)PR,n(%)SDa,n(%)PD,n(%)NE,n(%)缓解率（确认的CR+PR）[95%CI]疾病控制率（CR+PR+SD）[95%CI]aSD定义为疾病稳定达到12周以上≥2线治疗(N=24)015(63)6(25)2(8)1(4)63%[40.6-81.2]88%[67.6-97.3]PresentedByB.E.Johnsonat2015ASCOAnnualMeeting≥2线治疗的最佳疗效：研究者评估最佳疗效CR,n(%)PRCabozantinib治疗Ret重排的晚期肺癌II期临床研究ADrilon,etal,2015ASCOAbstract8007.Cabozantinib治疗Ret重排的晚期肺癌II期临床研肺癌中的Ret重排基因?非小细胞中含有1~2%的Ret重排基因?临床特征：年轻、不吸烟或少吸烟者?病理特征：––通常为肺腺癌实体类型和印戒细胞?诊断–FISH–NGS（二代测序）ADrilon,etal,2015ASCOAbstract8007.肺癌中的Ret重排基因?非小细胞中含有1~2%的Ret重排Cabozantinib?Cabozantinib多靶点口服TKI，针对RET、MET,VEGFR等?在体外、体内研究都显示出可抑制RET重排基因?FDA已批准Cabozantinib用于转移性的甲状腺癌?非选择的非小细胞肺癌患者疗效，目前开展的II期随机的临床研究已中止––60患者应用于晚期NSCLCORR10%，中位PFS4月ADrilon,etal,2015ASCOAbstract8007.Cabozantinib?Cabozantinib多靶点口服研究设计开放、单中心II期临床研究主要目的：ORR次要目的：?DCR?OS?安全性ADrilon,etal,2015ASCOAbstract8007.研究设计开放、单中心II期临床研究主要目的：ORR次要目的：Cabozantinib在Ret重排的肺腺癌患者中的疗效30%0%-30%最佳疗效PR确认未确认SD%（N）44%（7/16）38%（6/16）6%（1/16）56%（9/16）-60%ORR38%(95%CI15-65%)ORR12周36%(95%CI13-65%)(5/14PR12周时）确认的PRSDADrilon,etal,2015ASCOAbstract8007.Cabozantinib在Ret重排的肺腺癌患者中的疗效30PFS100生存百分比7550中位PFS7个月(95%CI5-NA个月，n=16）2500612月182430ADrilon,etal,2015ASCOAbstract8007.PFS100生存百分比7550中位PFS7个月(95%C克唑替尼治疗晚期ROS1重排NSCLCACSéII期研究初步结果Moro-SibilotD,etal.2015ASCOAbstract8065.克唑替尼治疗晚期ROS1重排NSCLCACSéII期研究初研究方法??在28个地区INCa分子遗传学中心采用break-apartFISH法检测ROS1状态至少一种标准化治疗(包含铂类为基础的双药治疗，除非患者被认为不适用化疗)后进展的ROS1重排患者被建议接受克唑替尼250mgBID治疗筛查ROS1活性(NSCLC,ROS1易位，2015.3.15)阳性入组患者1504393942例患者筛查ROS1+3例不符合入组标准,排除37例ROS1+患者2例入组未治疗，因不同意联合治疗3例患者于近期入组，接受治疗＜2次目前34例ROS1+患者接受肿瘤缓解分析Moro-SibilotD,etal.2015ASCOAbstract8065.研究方法??在28个地区INCa分子遗传学中心采用break疗效队列CR06.NSLC-ROS1易位1a医生或中心评审PR23bSD5PD3早期死亡2等待评估3总数37a包括中心评审确定的1例CR和13例PR，10例尚未确定的PR(N=34)*患者ORR24/34=71%(95%CI53%-85%);DCR29/34=85%(95%CI69%-95%)*3例患者由于近期才开始治疗而不可评估**划有斜线的柱子代表经评估的缓解Moro-SibilotD,etal.2015ASCOAbstract8065.自基线变化(%)早期死亡，与PD无关(无RECIST评估)无RECIST评估，但因PD早期死亡PR：靶病灶消失/非靶病灶持续存在疗效队列CR06.NSLC-ROS1易位1a医生或中心评审P生存数据??PFS：中位时间10个月(6~未达到)；14例进展或死亡OS：中位时间未达到，10例死亡1008060402000612时间(月)1824OS(n=37)PFS(n=37)缓解率，这些结果增强了研究者将ROS1纳入生物标志物常规筛查的兴趣Moro-SibilotD,etal.2015ASCOAbstract8065.概率(%)研究结论：克唑替尼在ROS1+NSCLC中耐受良好且获得稳健的生存数据??PFS：中位时间10个月(6~未达到)；14例进cMET：1.MET外显子14突变（#11007）2.c-MET过表达EGFRTKI对c-Met的过表达NSCLC的疗效分析（#8089）克唑替尼治疗原发c-Met过表达的NSCLC（#8090）克唑替尼有效克服EGFRTKI获得性耐药（#8091）3.克唑替尼对MET扩增恶性肿瘤的疗效研究：法国AcSé项目结果（#2595）cMET：1.MET外显子14突变（#11007）2.#11007：MET外显子14变异的总发生率#11007：MET外显子14变异的总发生率MET外显子变异肺腺癌患者使用MET抑制剂治疗MET外显子变异肺腺癌患者使用MET抑制剂治疗C-MET过表达诊断方法：用免疫组化技术（IHC）检测晚期NSCLC患者denovoc-Met表达情况，FISH技术检测基因拷贝数变化。c-Met阳性为有50%以上肿瘤细胞中高C-MET过表达诊断方法：用免疫组化技术（IHC）检测晚期克唑替尼治疗反应24例c-MetIHC过表达患者接受克唑替尼治疗，11/24例患者部分缓解（PR），3/24例病情稳定和5/24例进展。克唑替尼治疗反应24例c-MetIHC过表达患者接受克唑替克唑替尼对MET扩增恶性肿瘤的疗效研究法国AcSé项目结果?背景：克唑替尼仅批准用于ALK阳性非小细胞肺癌。克唑替尼也是一种MET抑制剂。MET在多种恶性肿瘤中存在扩增现