糖皮质激素性骨质疏松症的诊治进展GIO

糖皮质激素性骨质疏松（GIOP）

诊治进展

目录GIOP的基本概念GIOP的流行病学讨论进展GIOP的发生气制各国GIOP防治指南介绍钙和维生素D补充剂在GIOP防治中的地位骨质疏松症的概念骨质疏松症：一种以骨量低下，骨微结构破坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病(WHO)中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊治指南(商量稿).中华医学会第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会谈论文汇编.2006年5月.电镜下正常骨微结构：骨密度高，骨小梁壮而坚硬，不易骨折电镜下骨质疏松症表现：骨密度低，骨小梁脆而疏松，易发生骨折骨质疏松症的分类原发性：Ⅰ型、Ⅱ型、特发性继发性：由疾病、药物等缘由所致

GIOP的发病率位居第三，是最常见的继发性骨质疏松糖皮质激素性骨质疏松症(GIOP)1932年，美国神经外科医生HarveyCushing首次描述了内源性皮质醇增多症导致的骨密度降低和骨折1954年（强的松开头用于类风湿性关节炎仅几年），讨论人员报道了外源性糖皮质激素对骨骼的不良影响1.CushingH.BullJohnsHopkinsHosp1932,50:137–95.2.CurtisPH,etal.JAMA1954,156:467–9.3.HansenLB,etal.AmJHealth-SystPharm.2004,61:2637-56.与原发性骨质疏松类似：症状：多数症状隐匿，部分患者诉腰背酸痛、乏力、肢体抽搐或活动困难，严重者有骨骼幸福、略微损伤即可导致骨折体征：身高缩短、严重者脊柱后凸、驼背或胸廓畸形GIOP的临床表现中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊治指南(商量稿).中华医学会第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会谈论文汇编.2006年5月.有长期使用糖皮质激素的病史符合骨质疏松症诊断标准有过脆性骨折骨密度符合骨质疏松GIOP的诊断标准中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊治指南(商量稿).中华医学会第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会谈论文汇编.2006年5月.

T值正常

≥-1 骨量削减-1～-2.5 骨质疏松≤-2.5 严重骨质疏松≤-2.5和至少一处骨折目录GIOP的基本概念GIOP的流行病学讨论进展GIOP的发生气制各国GIOP防治指南介绍及防治现状分析钙和维生素D补充剂在GIOP防治中的地位糖皮质激素在各种疾病中的应用(美国)美国健康管理组织（HMO）数据库，3031例使用相当于强的松5mg以上的糖皮质激素剂量至少90天的患者FeldsteinAC,etal.OsteoporosInt,2005,16:2168-74.COPD：慢性堵塞性肺病RA：类风湿性关节炎IBD：炎性肠病SLE：系统性红斑狼疮MS：多发性硬化病25.821.417.216.17.35.94.83.43.21.30.5051015202530COPD哮喘RA风湿性多肌痛IBD器官

移植关节炎结缔

组织病SLE结节病MS患者比例（%）vanStaaTP,etal.QJMed,2000,93:105-11.糖皮质激素在各种疾病中的应用(英国)英国全科医师讨论数据库（GPRD）244235名口服糖皮质激素患者的应用适应症分析39.96.26.23.42.82.31.91.3051015202530354045患者比例（%）呼吸系统疾病皮肤及皮下疾病神经系

统疾病肿瘤循环系统疾病骨骼肌肉及结缔组织疾病消化系

统疾病创伤及中毒糖皮质激素的应用时间与疾病关系vanStaaTP,etal.QJMed,2000,93:105-11.关节疾病的患者接受长期、持续糖皮质激素治疗的可能性最高，COPD患者最低接受口服糖皮质激素治疗2年以上的患者比例分别为19.3%和6.1%关节病消化系统疾病神经系统疾病皮肤炎症COPD治疗时间(月)01020304050603691215182124应用率(%)糖皮质激素治疗消灭骨量流失速率vanStaaTP,etal.Osteoporos

Int,2002,13:777–87.AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.BolingEB.ClinicalTherapeutics,2004.26(1):1-14.多项纵向讨论显示：糖皮质激素在治疗数星期后骨量开头流失，最初数月骨量流失飞快，1年后流失率达到5-15%1,2长期接受糖皮质激素治疗（1年以上）的患者骨质疏松症发生率高达30-50%3<10mg/天<10-20mg/天>20mg/天腰椎BMD流失(%)1210864200369121518212427303336(月)糖皮质激素应用的累积剂量与BMD下降

具有强相关性（荟萃分析1）vanStaaTP,etal.OsteoporosInt,2002,13:777–87.腰椎占正常BMD百分比(%)R=-0.58P=0.00011009080700累积剂量102030405060糖皮质激素应用的累积剂量与BMD下降

具有强相关性（荟萃分析2）vanStaaTP,etal.OsteoporosInt,2002,13:777–87.髋部累积剂量R=-0.55P=0.0020102030405060100908070占正常BMD百分比(%)英国全科医师讨论数据库（GPRD）选取244235名口服糖皮质激素人群和244235名对比组人群vanStaaTP,etal.Rheumatology,2000,39:1383-9.口服糖皮质激素剂量低于5mg/d时，骨折相对发生率高20％左右；当日剂量达20mg/d时，则比对比组高出约60％骨折危险与糖皮质激素日平均剂量关系非椎体骨折校正相对发生率日平均使用剂量（mg）2.82.72.62.52.42.32.22.12.01.91.81.71.61.51.41.31.21.10510152025vanStaaTP,etal.OsteoporosInt,2002,13:777–87.糖皮质激素治疗后骨折发生率月非椎骨骨折发生率(%)1年前糖皮质激素治疗前和治疗1年中非椎骨骨折的发生率00.511.522.533.5>7.5mg/天2.5-7.5mg/天0-33-66-99-12<2.5mg/天糖皮质激素治疗后骨折发生率vanStaaTP,etal.OsteoporosInt,2002,13:777–87.糖皮质激素治疗前和治疗1年中椎骨骨折的发生率糖皮质激素治疗前椎骨骨折发生率低于0.2%，应用>7.5mg/d剂量后6个月时上升达6倍以上，2.5-5mg/d组也明显上升AngeliA,etal.Bone,2006,39:253-9.长期应用GC的无症状性椎骨骨折发生率高讨论显示：长期应用糖皮质激素的绝经后妇女无症状性椎骨骨折发生率高达37％551例服用糖皮质激素至少6个月，累积剂量≥1350mg，无后背痛症状的绝经后妇女无症状性椎骨骨折发生率(%)vanStaaTP,etal.ArthritisRheum.2003,48(11):3224-9.糖皮质激素引起骨折的BMD阈值更低基线BMD是椎骨骨折的决定因素，但糖皮质激素应用者在任一BMD水平的骨折危险均明显高于不使用糖皮质激素者基线腰椎骨密度应用糖皮质激素未用糖皮质激素椎骨骨折发生率4035302520051015-4.5-4.0-3.5-3.0-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50.00.5糖皮质激素引起骨折的猜测因素vanStaaTP,etal.ArthritisRheum.2003,48(11):3224-9.

111例接受糖皮质激素治疗1年的绝经后妇女的椎骨骨折猜测因素分析†T值每降低1点的相对危险‡糖皮质激素每天增加10mg的相对危险椎骨骨折发生的猜测因素分析：猜测因素基线腰椎BMD糖皮质激素日剂量相对危险(95％CI)1.85(1.06-3.21)

†1.62(1.11-2.36)‡GIOP糖皮质激素是广泛使用的一类药物开头用药的前6~12个月骨量丢失最飞快，一年的骨量丢失可达5%~15%。骨质丢失的程度与糖皮质激素使用量和时间有关糖皮质激素引起骨折的BMD阈值更低糖皮质激素对小梁骨的影响大于皮质骨，脊柱压缩性骨折相当普遍目录GIOP的基本概念GIOP的流行病学讨论进展GIOP的发生气制各国GIOP防治指南介绍钙和维生素D补充剂在GIOP防治中的地位骨质疏松的发病机制

骨汲取>>骨形成骨丢失糖皮质激素通过多种途径导致骨量丢失

骨折风险增高目录GIOP的基本概念GIOP的流行病学讨论进展GIOP的发生气制GIOP防治指南介绍钙和维生素D补充剂在GIOP防治中的地位一般防治措施GC用药原则：使用最低剂量、最低疗程、最佳给药方式，科学的生活方式：不吸烟、不饮酒、少喝咖啡、浓茶合理的膳食营养合理的体育熬炼（负重熬炼）GC治疗开头2年中，应定期（每隔6个月）检查BMD并随访

防治骨质疏松药物

抑制骨汲取 促进骨形成 其它药物的药物 的药物 双膦酸盐 氟制剂 钙、维生素DSERMS PTH及其衍生物

降钙素 雌激素

GIOP防治指南（ACR2001年）开头GC治疗（pred≥5mg/d）并计划治疗≥3个月

转变生活方式

负重熬炼

钙剂

VitD制剂

钙剂

VitD制剂

双膦酸盐长期GC治疗（pred≥5mg/d）

转变生活方式

负重熬炼

HRT（激素缺乏或有指征者）

BMD（腰椎/髋部）正常随访（每半至1年）双膦酸盐或降钙素日本骨和矿物质讨论学会GIO诊治流程NawataH,etal.JBoneMinerMetab,2005,23:105-9.1YAM：年轻人（20-44岁）平均骨密度GC治疗≥3个月脆性骨折治疗期间发生骨折BMD占YAM1比例≥80％BMD占YAM比例＜80％激素剂量相当于Pred<5mg/d激素剂量相当于Pred≥5mg/d一般措施＋随访3一般措施＋治疗NOYESGIOP防治指南（伦敦，2003年）一般治疗措施GC剂量>7.5mg/天or骨折史or有高危因素NoYes检测腰椎和髋部BMDBMD<-1.5BMD0to-1.5BMD>0监测BMD1年BMD<-1.5or骨量丢失>腰椎4%or骨量丢失>髋部7%临时平安如果维持GC剂量，则每3-5年监测BMDNo诊断参照课本性功能绝经前给与雌二醇绝经后妇女给与HRT雄激素给与男性双磷酸盐降钙素1年监控腰椎和髋部BMD，生化检查也可视作一种的监控方案YesNoYes中国GIOP诊治指南中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.糖皮质激素性骨质疏松症诊治指南(商量稿).中华医学会第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会谈论文汇编.2006年5月.对于长期应用糖皮质激素治疗的病人应每6-12月检测BMD一般措施：尽量削减糖皮质激素用量、更换剂型或给药途径；充足营养和足够的饮食钙摄入，适当的负重体育活动、戒烟、忌酒基础药物治疗：钙剂和维生素D联合使用药物治疗：必要时应给予抗骨质疏松药物治疗骨汲取抑制剂：双膦酸盐、HRT、降钙素钙和维生素D：

各国指南推举的防治GIOP的基础药物美国风湿病学学会《GIOP预防和治疗建议》1：接受糖皮质激素治疗的患者均应补充钙和维生素D以恢复正常的钙平衡中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会

《GIOP诊治指南》2

：单独使用钙剂对于糖皮质激素性骨质疏松症患者并不能预防骨丢失，应将钙剂和维生素D制剂联合使用1.AmericanCollegeofRheumatologyAdHocCommitteeonGlucocorticoid-InducedOsteoporosis.ArthritisRheum,2001,44:1496–1503.2.中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.中华医学会第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会谈论文汇编.2006年5月.GIOP的诊断率低（美国）基于美国健康管理组织（HMO）评估3031例使用相当于强的松5mg以上的糖皮质激素剂量至少90天的患者的骨质疏松防治情况FeldsteinAC,etal.OsteoporosInt,2005,16:2168-74.9.8134.902468101214总体女性男性BMD检查率（％）GIOP的治疗率低（美国）FeldsteinAC,etal.OsteoporosInt,2005,16:2168-74.3857.18.90102030405060总体女性男性应用抗骨质疏松药物治疗率（％）基于美国健康管理组织（HMO）评估3031例使用相当于强的松5mg以上的糖皮质激素剂量至少90天的患者的骨质疏松防治情况227名正在口服强的松的风湿性疾病患者（91.2%为类风湿性关节炎患者）接受骨质疏松防治问卷调查*糖皮质激素性骨质疏松症防治指南

（Ca1500mg＋VitD800IU）BlalockSJ,etal.ArthritisandRheumatism.2005,53(5):732-9.风湿疾病患者GIOP防治率较低51.135.233.50102030405060钙维生素DBMD检查达到美国风湿学会指南标准*

的患者比例（%）（标准）目录GIOP的基本概念糖皮质激素的临床应用GIOP的发生气制GIOP的流行病学讨论进展各国GIOP防治指南介绍及防治现状分析钙和维生素D补充剂在GIOP防治中的地位钙和维生素D是预防骨质疏松的主要药物是治疗骨质疏松的基本药物钙/维生素D预防糖皮质激素治疗的骨量流失

随机、双盲、劝慰剂对比试验（设计）

BuckleyLM,etal.AnnInternMed,1996,125:961-8.设计：随机、双盲、为期2年的劝慰剂对比临床试验患者：96例类风湿性关节炎患者，其中65例患者长期接受糖皮质激素治疗（强的松平均剂量为5.6mg/d）治疗：随机接受碳酸钙制剂(1000mg/d)和维生素D(500IU/d)或劝慰剂治疗BMD检查：在基线和每年采纳双能X线汲取仪测定全部患者的股骨（股骨颈、Ward三角区、大转子）和腰椎BMD012BuckleyLM,etal.AnnInternMed,1996,125:961-8.钙/维生素D预防糖皮质激素治疗的骨量流失随机、双盲、劝慰剂对比试验（结果1）腰椎占基线骨密度的百分比(%)年大转子年105103101999795931051031019997959310510310199979593全部患者强的松治疗患者未接受强的松治疗的患者Ca+VitD组劝慰剂组012105103101999795931051031019997959310510310199979593BuckleyLM,etal.AnnInternMed,1996,125:961-8.钙/维生素D预防糖皮质激素治疗的骨量流失随机、双盲、劝慰剂对比试验（结果2）股骨颈占基线骨密度的百分比(%)全部患者强的松治疗患者未接受强的松治疗的患者Ca+VitD组劝慰剂组年Ward三角区年105103101999795930121051031019997959310510310199979593012105103101999795931051031019997959310510310199979593012012补充钙和维生素D有效延缓糖皮质激素引起的椎骨和股骨大转子的骨量流失BuckleyLM,etal.AnnInternMed,1996,125:961-8.0.720.85-2-0.9-2.5-2-1.5-1-0.500.51腰椎股骨大转子Ca+VitD组劝慰剂组BMD变化(%/年)P=0.005P=0.024钙/维生素D预防糖皮质激素治疗的骨量流失

随机、双盲、劝慰剂对比试验（结果3）

钙/维生素D预防糖皮质激素治疗的骨量流失

随机、双盲、劝慰剂对比试验（结论）

BuckleyLM,etal.AnnInternMed,1996,125:961-8.补充钙和维生素D能够有效延缓低剂量强的松治疗患者的腰椎和股骨大转子的骨密度下降同时，补充钙和维生素D具有较为经济、平安性高等优势补充钙和维生素D在GIOP防治中的作用

荟萃分析（设计）AminS,etal.ArthritisRheum.1999,42:1740-51.

检索MEDLINE、相关参考文献、会议摘要以及与相关专家和药厂进行联系等采集全部在口服糖皮质激素患者中比较接受钙和维生素D、单用钙剂、未治疗以及采纳其他抗骨质疏松药物治疗的疗程的至少为期6个月的随机对比试验主要指标：腰椎骨密度的变化AminS,etal.ArthritisRheum.1999,42:1740-51.

补充钙和维生素D在GIOP防治中的作用

荟萃分析（结果）*效应量：腰椎BMD的变化百分比的差异不治疗或单用钙剂更好钙剂联合维生素D更好效应量*（0.60,95%CI:0.34-0.85,P<0.0001）不治疗组钙剂组汇总效应Warady1994Adachi1996Buckley1996Talalaj1996Bijlsma1998Sambrook1993Emkey1994Sambrook1997Reginster1999汇总效应AminS,etal.ArthritisRheum.1999,42:1740-51.补充钙和维生素D在GIOP防治中的作用

荟萃分析（结论）钙和维生素D联合治疗用于GIOP防治优于不治疗或单用钙剂治疗钙和维生素D联合治疗至少应当推举用于长期接受糖皮质激素治疗的患者我国居民每日钙摄入量普遍不足，

值得关注2002年中国居民营养与健康状况调查显示：我国城乡居民平均日钙摄入量为388.8mg1中国营养学会推举的成人每日钙适宜摄入量（AI）为800-1000mg2长期接受糖皮质激素治疗的患者的每日钙摄入量应至少为1500mg+VitD800IU31.翟凤英,等.营养学报,2005,27(3):181-4.2.中国营养学会.北京：中国轻工业出版社,2000.3.AmericanCollegeofRheumatologyAdHocCommitteeonGlucocorticoid-InducedOsteoporosis.ArthritisRheum,2001,44:1496–1503.遵循钙剂选择标准，有效防治GIOP

1．具有适宜的元素钙含量2．含有适量维生素D3．平安牢靠，适宜人群广泛4．具有经过循证医学验证的临床疗效5．服用便利，性价比高孟迅吾.中华内科杂志,2005,44(3):235-6.钙剂需要长期服用，应避开引起铅中毒抱负的钙剂应该具有高的平安性钙剂名称活性钙碳酸钙碳酸钙片醋酸钙产地中国中国美国中国铅++-++++＋－－何金生.中国农村医学,1998,26(1):17-8.抱负的钙剂应该具有广泛的适宜人群各种钙剂的适宜和禁忌人群比较碳酸钙柠