药物多晶型在药物研发过程中的应用

药物多晶型在药物研发过程中的应用

药物多晶型（rgpolimorph）是指药物晶体有两种以上的空间排列方式。许多药物存在多晶型现象,不同晶型可能具有不同的晶癖、熔点、密度、稳定性、溶解度、溶出速率等理化性质,以及不同的松密度、流动性、可压性等粉体学性质。因此,药物的晶型可能会影响制剂的生产过程与制剂的体内外药物效果。制剂的各制备操作单元可能存在加工诱生相变(processing-inducedtransformations,PITs),因此在制剂过程中需要运用适宜的分析方法监控晶型变化,尤其是运用过程分析技术(processanalyticaltechnology,PAT)进行实时监控以确保产品质量。本文从药物多晶型的概念、药物多晶型与制剂产品安全性和有效性的关系、制备过程中药物晶型与制备工艺的相互影响、生产过程中的晶型监控等方面,对药物多晶型的研究现状进行简述,旨在为新药、仿制药的制剂研发以及药品质量控制提供参考。1影响药品稳定性和疗效多晶型的定义由McCrone在1965年提出,是指具有2种以上分子排列方式的固体结晶相不同的药物晶型具有不同的晶格能,因而可影响晶体的表观溶解度和溶出度不同的药物晶型具有不同的晶格热力学稳定性和功能基团微环境,因而会影响晶体稳定性,进而影响药品稳定性和疗效。雅培有限公司的HIV蛋白抑制剂利托那韦是一个典型的例子此外,不同的药物晶型具有不同的机械性能和晶体形态学,导致松密度、流动性、可压性等粉体学性质不同,进而影响制剂工艺综上所述,不同的药物晶型具备不同的溶解度溶出度、稳定性等理化性质,因而可影响制剂的生产过程、药物稳定性及生物利用度,进而影响药品的安全性和有效性。为了确保药品质量,有必要对不同的药物晶型进行研究。若不同晶型的性质差异对药品质量有影响,则需要对不同的药物晶型进行选择,并建立产品的质量标准,如图2所示。在选择药物的晶型时,一般优先选择热力学稳定的晶型。对于无定型和亚稳型晶体,虽然可以提高溶出度,但是随着时间的推移有可能会转变为更稳定的晶型,所以须保证药品在后续制剂制备、贮存时晶型不发生改变2晶型影响药品溶出度药物的晶型确定后,确保制剂产品中药物晶型保持不变十分重要。但是,晶型易受到温度、压力、相对湿度的影响,因此在制剂工艺的粉碎、制粒、干燥、压片、包衣等操作过程及贮存过程中易发生转变,进而影响药品溶出度及生物利用度。这里主要讨论固体制剂过程中各操作单元对药物晶型的影响。2.1药物研磨法固体制剂工艺的第一步通常是粉碎,用以减小药物粒径、增加比表面积。研磨是粉碎中常用的手段之一,高能量的过程及过程中产生的高温易诱导晶型转变。通常药物在较低的温度下研磨趋向于生成非晶型,而在高温下研磨易生成亚稳型或是稳定型研磨过程中加入溶剂或辅料共研磨是制剂工艺中常用的方法。在研磨过程中溶剂作为润滑剂会影响分子排列,辅料的加入也可能会诱导晶型转变。Hu等2.2湿法制粒及其应用制粒是把物料加工后制成具有一定形状与大小的颗粒状物,以达到改善粉体流动性与可压性的过程。制粒是压片、胶囊填充等的共同单元操作,主要分为湿法制粒和干法制粒。其中,湿法制粒中的高剪切力、温度变化以及引入的溶剂均会促使药物的晶型发生转变。Guo等除此之外,湿法制粒过程中引入的溶剂易与药物形成溶剂化物,改变药物晶型。茶碱是一个典型的例子,Sakamoto等干法制粒是另一种常用的制粒手段,该过程中不引入溶剂,有利于提高药物的化学稳定性和物理稳定性。干法制粒对药物晶型的影响也比湿法制粒小得多,但混合物料经过反向旋转滚轴的高挤压过程可能会影响药物的晶型。例如,Bozic等2.3干燥、冷冻干燥的影响干燥是固体制剂工艺中的一个重要步骤,特别是湿法制粒后需要干燥以除去引入的溶剂。药物多晶型常在干燥过程中发生晶型转变,尤其是溶剂化物易在干燥过程中失去结晶水或溶剂分子。如前所述,茶碱湿法制粒后变为一水合物,而在干燥过程中失去结晶水再次变为无水物冷冻干燥的原理是冰晶升华,首先将湿物料冻结至晶点温度以下,然后在低温低压条件下使物料中的水升华,从而达到干燥的目的。冷冻干燥是在低温条件下进行,因此不会破坏药品的热敏成分。但是冷冻干燥中涉及到温度的变化及结晶水的升华等复杂过程,可能会诱导晶型的转变。Kauppinen等2.4力下的转变通常,多晶型药物的亚稳定型与稳定型在压力下会相互转变,并且转变比例随着压力的增大或压片次数的增多而加大。利福平的晶型Ⅱ在压力超过2000psi时转化为晶型Ⅰ2.5微丸对面包晶型的影响一般情况下,固体制剂的薄膜包衣不会导致晶型转变,但部分产品如微丸是在制剂过程中将药物溶解后作为包衣层,故在包衣过程中易发生晶型转变。Lust等3生产过程中的应用制剂生产过程中,运用适宜的分析技术对晶型变化进行监控有利于确保药品质量。大量的分析技术可用于监控晶型的变化:观察晶体形态学的显微技术有光学显微镜技术(lightmicroscope)、电子显微镜技术(electronmicroscopy)等PAT技术的核心在于将检测与生产融为一体。传统的制药工业通常采用批处理的方法进行样品分析。这种随机收集样品用以质量评价的离线方法不仅耗时且效率低下,不能完全掌握生产过程中的产品信息,并且相关信息是从一个生产阶段后的样品中获取,不能实现过程控制。为了确保产品的高品质,FDA提倡使用过程分析技术(PAT)实行在线、实时分析近红外光谱(near-infraredspectroscopy,NIR)和拉曼光谱是重要的PAT手段,其可以在不接触和不破坏样品的情况下快速获取样品信息。近红外光谱和拉曼光谱均属于振动光谱。近红外光谱根据不同晶型的内部空间排列不同,分子的振动-转动能级变化不同,进行定性及定量分析。拉曼光谱是一种散射光谱分光技术,可通过检测特征频率的分子振动和转动信息来确定物质的化学结构。Otsuka等拉曼光谱是常用的另一种PAT手段。Potter等从美国FDA正式公布PAT工业指南以来,世界先进的制药企业逐渐将PAT运用于药品生产中。然而,我国的医药生产长期以来采用传统常规仪表加手动控制的生产方式,对PAT的认知不够充分,并且PAT的运用需要制药企业具有相当的规模和经济实力,所以在我国很少有制药企业将PAT运用于药品生产中。但是PAT能帮助我们找出影响关键质量属性的根本原因,从而制定出相应的控制策略,从源头设计确保产品质量。因此,制药行业必将会从现有传统的生产模式逐步转向自动化、高质量的PAT生产模式。4制剂生产过程中晶型的监控药物多晶型知识有助于药物的合理选择,以及在设计制剂工艺时预估、控制或防止晶型转变以确保制剂产品的质量。不同的药物晶型具备不同的理化性质,而制剂生产过程中的粉碎、制粒、干燥、压片、包衣等操作过程可能诱导晶型转变,因而可影响药品的安全