影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药-陈季强

Email:chenjq@2010-2011学年冬八周

SectionⅥ.PharmacologicalBasisofTherapeutics药物治疗学基础(治疗学的药理学基础)IntroductionofBMS

SectionⅥ.PharmacologicalBasisofTherapeuticsContentsChapter2.PharmacokineticsChapter3.FactorsinfluencingeffectofdrugChapter4.Anti-neoplasticsChapter1.PharmacodynamicsBasicConceptofPharmacologyChapter4.Antineoplastics(抗恶性肿瘤药)SectionⅥ.PharmacologicalBasisofTherapeuticsPart2.AntineoplasticsincommonusePart3.Thetoxicreactionofantineo-plasticsandthecombinedtreatmentprinciplesContentsPart1.ThepharmacologicalbasisofantineoplasticsChapter4.Antineoplastic1.Classificationofantineoplastics:(1)classificationofantineoplasticsaccord-ingtochemicalstructureandsource:①Alkylatingagents(烷化剂:氮芥类等)②Antimetabolite(抗代谢物:MTX,5-FU等)③Antineoplasticantibiotic(抗肿瘤抗生素)④Antineoplasticplantdrugs(抗肿瘤植物药)⑤Hormones(激素及其拮抗剂)⑥Others(其他:铂类协作物和门冬酰胺酶)Part1.ThepharmacologicalbasisofantineoplasticsChapter4.Antineoplastic(2)classificationofantineoplasticsaccord-ingtobiochemicalmechanism:①drugs

interfering

biosynthesis

of

nucleicacid

(MTX,5-FU,6-MP,etc.);②drugs

directly

destroying

DNA

structureandfunction

(HN2,

CTX,

DDP,

MMC,

BLM,etc.);③drugs

interferingtranscriptprocessandinhibitingRNAsynthesis(ADM,DACT);④drugsinterferingproteinsynthesisandfunction

(VLB,VCR,paclitaxel,etc.);⑤drugsinterferingHormonebalance(prednison,androgen,estrogen,etc.)Part1.Thepharmacologicalbasisofantineoplastics干扰激素平衡类:

糖皮质激素,雄激素,雌激素,等2.Affectionofantineoplasticstocellgenerationcycle:(1)cellgenerationcycle:

cell

generation

cycle

can

be

divided

into:

G0

phase,

G1

phase,

S(synthesis)

phase,G2phase

andM(mitosis)phase.

G0phasecell

isnon-proliferatingcellpopulation,

G1phase

to

M

phase

cell

areproliferat-ingcellpopulation.Part1.ThepharmacologicalbasisofantineoplasticsSPhaseDNAsynthesisG2PhasePostsyntheticphaseMPhaseMitosisG1Phase(Presyntheticphase)G0PhaseRestingphasePart1.Thepharmacologicalbasisofantineoplastics(2)growthfraction(GF,生长比率):

proliferatingcellpopulation

GF

=

Totalcellpopulation

GF值越大,对抗肿瘤药物越敏感;

GF值越小,对抗肿瘤药物越不敏感.Part1.Thepharmacologicalbasisofantineoplastics(3)classificationofantineoplasticsac-cordingtocellgenerationcycle:

①cellcycle-nonspecificagents(CCNSA):

可以抑制或杀灭增殖细胞群中各期细胞.

alkylatingagents(烷化剂),

antitumorantibiotics(抗肿瘤抗生素),

preparationofplatinum(铂制剂),etal.

②cellcycle-specificagents(CCSA):

这类药仅对细胞增殖周期中某一期有较强作用.

Ara-C(阿糖胞苷)和HU(羟基脲):抑制核酸合成,

对S期作用显著;

VLB(长春碱):

选择性作用于M期.Part1.ThepharmacologicalbasisofantineoplasticsPart1.Thepharmacologicalbasisofantineoplastics抗肿瘤药杀灭小鼠骨髓干细胞及淋巴细胞的量效曲线Part1.ThepharmacologicalbasisofantineoplasticsPart1.Thepharmacologicalbasisofantineoplastics3.Resistanceanditsmechanism:(1)natureresistance(天然耐药性)(2)acquiredresistance(获得耐药性)

Biochemicalmechanismofresistance:①reducingdrugincell;②changereceptorortargetenzyme;③alternatemetabolism.(3)multidrugresistance,MDR

P-glucoprotein(P-gp,P-糖蛋白)——drugeffluxpump,与多药耐药基因(mdrl)的过度表达有关.Chapter4.AntineoplasticPart2.AntineoplasticsincommonusePart2.AntineoplasticsincommonuseClassificationof

antineoplasticsaccor-dingtobiochemicalmechanism:ⅠDrugsinhibitingbiosynthesisofnucleicacid(MTX,5-FU,6-MP,HU,

Ara-C,etc.);ⅡDrugs

directly

destroying

DNA

structureandfunction(HN2,CTX,DDP,MMC,BLM,etc.);ⅢDrugs

interferingtranscriptprocessandinhibitingRNAsynthesis(ADM,DACT);ⅣDrugsinterferingproteinsynthesisandfunction(VLB,VCR,paclitaxel,etc.);ⅤDrugsinterferingHormonebalance

(prednison,androgen,estrogen,etc.)Part2.Antineoplasticsincommonuse本类药物的化学结构类似正常的代谢物质,例如叶酸(folicacid)、嘧啶碱(pyrimidine)和嘌呤碱(purine)等结构的人工合成类似物,与有关物质发生特异性的拮抗作用,从而干扰核酸合成,尤其是DNA的生物合成,阻止肿瘤细胞的分裂繁殖.所以又称为抗代谢药(anti-metabolites).

它们主要作用于S期,属于细胞周期特异性药物(CCSA).

Ⅰ.Inhibitingbiosynthesisofnucleicacid:Ⅰ.

Inhibiting

biosynthesis

of

nucleic

acid1.抑制二氢叶酸还原酶:

MTX

2.抑制胸苷酸合成酶而阻止胸苷酸合成:

5-FU3.阻止嘌呤类核苷酸合成:

6-MP4.抑制核苷酸还原酶:

HU5.抑制DNA多聚酶:

Ara-C主要有以下五种类型:1.抑制二氢叶酸还原酶:Methotrexate(MTX,甲氨蝶呤)(1)pharmacologicaleffects:

MTX的化学结构与叶酸(folicacid)相像,能够抑制二氢叶酸还原酶,是抗叶酸药(anti-folates).MTX×dihydrofolatereductaseFH2dTMPN5,

10methyleneFH4dUMPⅠ.

Inhibiting

biosynthesis

of

nucleic

acidⅠ.

Inhibiting

biosynthesis

of

nucleic

acidMTX的抗肿瘤作用机制:

①inhibitingdihydrofolatereductase(抑制二氢叶酸还原酶):

MTX对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作用,

使5,10-甲撑四氢叶酸(N5,10

methyleneFH4)合成不足,使脱氧胸苷酸(dTMP)合成受阻,从而影响DNA合成;②inhibitingsynthesisofpurinicnucleotide(抑制嘌呤核苷酸):

由于嘌呤环上的第2和8位碳原子是由FH4携带的一碳基团(如HCO–,=C–)供应的.因MTX抑制二氢叶酸还原酶,使N5,10

methyleneFH4合成不足,阻碍了嘌呤核苷酸(purinicnucleo-tide)合成,因而干扰RNA和蛋白质合成.

Ⅰ.

Inhibiting

biosynthesis

of

nucleic

acid(2)clinicalUses:

①Acuteleukemiainchildren(儿童急性白血病);

②Chorioepithelioma(绒毛膜上皮癌).在治疗中,可用甲酰四氢叶酸(formyltetra-hydrofolicacid)拮抗MTX的毒性.

所以现在主张先用大剂量MTX治疗,随后用甲酰四氢叶酸作为“救援剂”(rescue

agents),

可以保护骨髓正常细胞.Ⅰ.

Inhibiting

biosynthesis

of

nucleic

acid(3)adversereaction:因MTX的毒性较大,故其不良反应较多.可以引起:骨髓抑制(myelosuppression),胃肠道损害(gastrointestinaldamage)和脱发(baldness),由于胃肠道粘膜上皮、骨髓、发根等处细胞生长飞快,也容易受到MTX的抑制.实际上,大多数抗恶性肿瘤药都有这些不良反应.

MTX引起上述不良反应与MTX造成这些组织细胞中四氢叶酸(FH4)缺乏有关.此外,孕妇使用MTX可引起畸胎(teratism),死胎(deadfetus)和流产(abortion).Ⅰ.

Inhibiting

biosynthesis

of

nucleic

acid2.抑制胸苷酸合成酶而阻止胸苷酸合成:

Fluorouracil(氟尿嘧啶,5-FU)

5-FU是尿嘧啶的衍生物,在尿嘧啶环第5位的H被F取代.故5-FU是一个抗嘧啶药(pyrimidineantagoist).(1)pharmacologicaleffects:

5-FU

5-FUR

RNA:

inhibitsprotein

intumorcell

synthesis.

5F-dUMP(5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸)

dUMPdTMP:inhibitsDNAsynthesis.

thymidylatesynthase(脱氧胸苷酸合成酶)×Ⅰ.

Inhibiting

biosynthesis

of

nucleic

acid5-FU的抗肿瘤作用机制:

①InhibitDNAsynthesis:

5-FU在肿瘤细胞内转变为5FdUMP(5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸),抑制thymidylatesynthase(脱氧胸苷酸合成酶),

阻止脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化(methylation)成为脱氧胸苷酸(dTMP),

从而抑制DNA合成.

②Inhibitproteinsynthesis:此外,5-FU在体内转化为5-FUR(5-氟尿嘧啶核苷)后,以伪代谢产物掺入RNA中干扰蛋白质合成,所以对其他各期的细胞也有作用.Ⅰ.

Inhibiting

biosynthesis

of

nucleic

acid(2)clinicaluses:对多种实体瘤有效,格外对消化道癌症和乳房癌疗效较好,对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效.(3)adversereaction:

①主要有胃肠道出血,骨髓抑制和脱发等,这是由于5-FU对胃肠道粘膜上皮,骨髓,发根等生长飞快的细胞也有抑制作用.

②临床上,5-FU是通过静脉注射给药的,因其刺激性很强,可引起静脉炎和动脉内膜炎.

③偶尔也会引起肝、肾功能损害.Ⅰ.

Inhibiting

biosynthesis

of

nucleic

acidMercaptopurine(6-MP,巯嘌呤)(1)pharmacologicaleffects:

6-MP是腺嘌呤(adenine)环6位上的–NH2被-SH取代形成的衍生物,能干扰嘌呤(purine)代谢,因此,6-MP是抗嘌呤药(Anti-purinicagents).

6-MP在体内先经酶催化转变为硫代肌苷酸(thioinosinicacid),而阻止肌苷酸(inosinicacid)转变为腺苷酸(AMP)和鸟苷酸(GMP),干扰嘌呤(purine)代谢和阻止核酸合成,主要作用在S期细胞,对其他期细胞也有肯定作用.3.阻止嘌呤类核苷酸合成:Ⅰ.

Inhibiting

biosynthesis

of

nucleic

acid(2)clinicaluses:①6-MP治疗儿童急性淋巴性白血病(acutelym-phoblasticleukemiainchildren)疗效显著,但起效较慢,需要维持给药(维持化疗,main-tenancechemotherapy).②大剂量6-MP也可用于治疗绒毛膜上皮癌(cho-rioepithelioma),有肯定疗效.(3)adversereaction:

主要是骨髓抑制(myelosuppression)和胃肠道粘膜损害等.Ⅰ.

Inhibiting

biosynthesis

of

nucleic

acid4.抑制核苷酸还原酶:Hydroxyurea(HU,羟基脲)(1)pharmacologicaleffects:

抑制核苷酸还原酶(nucleotidereductase),能阻止胞苷酸(CMP)转变为脱氧胞苷酸(dCMP),因此可抑制DNA合成.选择性地作用于S期细胞.(2)clinicalUses:

①治疗慢性粒细胞白血病,急性变化者也有效;

②对转移性黑色素瘤有临时缓解作用.

用药后可使瘤细胞集中于G1期,故常作为同步化疗药,以提高抗肿瘤对化疗和放疗的敏感性.(3)ADR:

骨髓抑制和胃肠道反应,可致畸.▲Ⅰ.

Inhibiting

biosynthesis

of

nucleic

acid5.抑制DNA多聚酶:Cytarabine(阿糖胞苷,Ara-C)(1)pharmacologicaleffects:

Ara-C与胞嘧啶核苷的化学结构相像:

①在体内经脱氧胸苷激酶催化成二磷酸或三磷酸胞苷,进而抑制DNApolymerase(DNA多聚酶)的活性而抑制DNA合成;

②可掺入DNA中干扰其复制,使细胞死亡.主要作用于S期细胞,所以是CCSA.▲▲Ⅰ.

Inhibiting

biosynthesis

of

nucleic

acid(2)clinicaluses:

成人急性粒细胞白血病和单核细胞白血病.(3)ADR:

可引起严重的骨髓抑制(Myelosuppression)和胃肠道反应(GIreactions).▲▲▲Chapter4.AntineoplasticLet’stakearest!Part2.AntineoplasticsincommonuseⅡ.Drugs

directly

destroying

DNA

stru-ctureandfunction:

1.Alkylatingagents(烷化剂):2.PlatinumcoordinationcomplexesdestroyingDNA(破坏DNA的铂类协作物)3.

Antibiotics

destroying

DNA(破坏DNA的抗生素类)4.

Topoisomerase

inhibitors(拓扑异构酶抑制剂)Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunction1.Alkylatingagents(烷化剂):又称烃化剂,是最早用于治疗癌症的一类药物.氮芥(Nitrogenmustard)是第一个烷化剂,在1963年用于临床治疗恶性肿瘤.

烷化剂具有活泼的烷化基团,能与细胞的DNA或者蛋白质中的氨基,巯基,烃基,羧基和磷酸基形成交叉联结;或引起脱嘌呤作用,使DNA断裂,在下一次复制时,又可使碱基配对错码,造成DNA结构和功能损害,甚至导致细胞死亡.这一作用也称之为“细胞毒作用”.Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunction

主要烷化剂的种类:

Nitrogenmustard(HN2,氮芥);Cyclophosphamide(cytoxan,CTX,环磷酰胺;

Thiotepa(TEPA,噻替派);Busulfan(白消安,

myleran,马利兰);

Carmustine(卡莫司汀,BCNU,卡氮芥),等.它们都属于CCNSA.Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunctionNitrogenmustard(HN2,氮芥)(1)clinicaluses:

主要用于治疗恶性淋巴瘤,静脉注射给药,作用飞快和短暂,但是毒性很大.

治疗头颈部肿瘤,用区域动脉内给药或者半身化疗(压迫主动脉阻断下半身循环),可提高肿瘤局部的药物浓度和削减全身毒性.(2)adversereactions:

发生率高,主要有胃肠道反应和脱发等.Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunctionCyclophosphamide(环磷酰胺,CTX,Cytoxan,又名Endoxan,癌得星)(1)pharmacologicaleffects:CTX在体外无活性,在体内经肝细胞微粒体酶作用转变为醛磷酸胺(aldophosphamide),在进入癌细胞后分解出磷酰胺氮芥(phosphamidemustard),后者与DNA发生烷化作用,形成交叉联结,破坏DNA而抑制癌细胞生长繁殖.Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunctionCTX

aldophosphamide

phosphamidemustard磷酰胺氮芥可与DNA发生烷化作用,形成交叉联结,从而破坏DNA而抑制癌细胞生长繁殖.inhepaticcellP450intumorcell(磷酰胺氮芥)(醛磷酸胺)Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunctionCTX对多种肿瘤有效,是目前临床上应用最广泛的一个抗肿瘤药,对恶性淋巴瘤疗效最显著,对多发性骨髓瘤、急性淋巴性白血病、卵巢癌、乳腺癌等也有效.以静脉注射给药,也可口服.

(3)adversereactions:主要有胃肠道反应、脱发和抑制骨髓造血.对膀胱的刺激性严重,可引起血尿和蛋白尿.(2)clinicaluses:

Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunctionThio-tepa(TEPA,噻替派)其结构中有三共性质活泼的乙撑亚胺基,能够与DNA的碱基结合,影响癌细胞分裂.

TEPA对癌细胞选择性较高,并且抗癌谱较广,主要用于治疗乳腺癌,卵巢癌,肝癌和恶性黑色素瘤等,可以iv,im和ia给药.不良反应主要是骨髓抑制,但比氮芥轻一些,胃肠道反应较少是其优点.Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunctionBusulfan(白消安,

Myleran,马利兰)(1)pharmacologicaleffectanduses:

Busulfan在体内解离后起烷化作用.对粒细胞膜的通透性较大,小剂量就可明显抑制粒细胞生成.对慢性粒细胞白血病(chronicgranulocy-ticleukemia)疗效显著,临床缓解(clinicalre-missions)为80%～90%.Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunction但是对慢性粒细胞白血病急性病变(acutechangeofchronicgranulocyticleukemia)和急性白血病(acuteleukemia)无效,对其他肿瘤也无明显疗效.(2)adversereactions:

主要为骨髓抑制,胃肠道反应较少.对生殖腺有抑制作用,久用可致闭经和睾丸萎缩.Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunctionCarmustine(卡莫司汀,卡氮芥,BCNU)BCNU脂溶性大,能透过血脑屏障进入脑组织中,对脑肿瘤有效.用于治疗原发性脑瘤(primarycerebroma),脑转移瘤(metastaticencephaloma)和脑膜白血病(meningealleukemia)等.主要不良反应有骨髓抑制、消化道反应和肺部毒性.Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunction2.Platinumco-ordinationcomplexesdes-troyingDNA(破坏DNA的铂类协作物)Cisplatin(顺铂,DDP,Cis-diaminodichoro-platinum)

可与DNA上的鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成DNA单链内两点的交叉联结,也能形成双链间的交叉联结,从而破坏DNA的结构和功能.治疗睾丸瘤疗效好,与BLM和VLB联合应用可得到根治;对卵巢癌,膀胱癌,肺癌,鼻咽癌,淋巴瘤等也有效.Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunctionDDP的主要不良反应为肾毒性和消化道反应,还可引起听力减退和神经系统反应.Carboplatin(卡铂,CBP)

结构与DDP类似,抗癌作用与DDP相同,不良反应与DDP有些不同,主要是骨髓抑制.Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunction3.AntibioticsdestroyingDNA(破坏DNA的抗生素类)MitomycinC(丝裂霉素C,MMC)(1)pharmacologicaleffects:

MMC结构中有乙撑亚胺基团和氨甲酰酯基团,有烷化作用,能与DNA的双链交叉联结,可抑制DNA复制,也能使部分DNA发生断裂,属CCNSA.抗瘤谱广,可用于治疗胃癌、肺癌、乳房癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等.(2)clinicaluses:

主要为骨髓抑制和胃肠道反应.Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunctionBleomycin(博来霉素,BLM)(1)pharmacologicaleffects:

BLM为多种糖肽抗生素的混合物,能与铜(Cu)或铁(Fe)离子络合,使DNA单链断裂,阻止DNA复制,而干扰细胞分裂繁殖.作用于G2及M期细胞,并能够延缓S/G2边界以及G2期时间.属于CCNSA.Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunction(2)clinicaluses:主要治疗鳞状细胞上皮癌(squamousepi-thelioma),包括头部,颈部,口腔,食管,阴茎,外阴和宫颈的鳞状细胞上皮癌.(3)adversereactions:主要是肺纤维化,与使用的累积剂量有亲密关系.对骨髓和免疫系统的抑制较轻,胃肠道反应也不严重.Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunction4.

Topoisomeraseinhibitors:喜树碱类

Camptothecin(喜树碱,CPT)为我国特有的植物喜树中提取的一种生物碱,其系列药有羟基喜树碱(hydroxycamptothecin,OPT),拓扑特肯(topotecan,TPT)等.

DNA复制、转录和修复需要DNA拓朴异构酶(topoisomerase)Ⅰ和Ⅱ的调节.Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunction

喜树碱类药物可抑制DNA拓朴异构酶Ⅰ,从而阻止DNA复制,并干扰DNA结构和功能.

可用于治疗胃癌,绒毛膜上皮癌,恶性葡萄胎,急性及慢性粒细胞白血病等.

其主要不良反应为骨髓抑制和消化道反应.

CPT的不良反应较多,而OPT的不良反应和毒性相对较小.Ⅱ.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunction鬼臼毒素衍生物

鬼臼毒素是鬼臼植物的活性成分,能与微管蛋白相结合而破坏纺锤丝的形成,由于其毒性严重,无临床应用价值,现仅作为原料药.etoposid(依托泊甙,VP-16)和teniposide(替尼泊甙,

VM-26)是鬼臼毒素经结构再改造后获得的半合成衍生物.VP-16和VM-26能抑制DNA拓朴异构酶Ⅱ,

从而阻止DNA复制,常与顺铂(DDP)联合用于治疗肺癌和睾丸肿瘤.主要不良反应有骨髓抑制和胃肠道反应.Part2.AntineoplasticsincommonuseⅢ.DrugsinterferingtranscriptionandinhibitingRNAsynthesis:Dactinomycin(放线菌素D,DACT)(1)pharmacologicaleffects:

DACT是多肽类抗生素,能嵌入到DNA双螺旋中相邻鸟嘌呤和胞嘧啶(G-C)碱基对之间,与DNA形成复合体,阻碍RNA多聚酶的功能,阻止RNA,格外是mRNA的合成,而阻碍蛋白质合成和抑制肿瘤细胞生长.对G1期作用强,并可阻止G1期向S期的转变.(2)clinicaluses:

主要治疗恶性葡萄胎,绒毛膜上皮癌,淋巴瘤和肾母细胞瘤,横纹肌肉瘤及神经母细胞瘤等,疗效较好.(3)adversereactions:

主要为胃肠道反应,骨髓抑制和脱发等.Ⅲ.DrugsinterferingtranscriptionandinhibitingRNAsynthesis▲Ⅲ.DrugsinterferingtranscriptionandinhibitingRNAsynthesisDoxorubicin(多柔比星,Adriamycin,阿霉素,ADM)(1)pharmacologicaleffects:

ADM与DACT作用类似,能嵌入DNA碱基对中,破坏DNA的模板功能,

阻止转录过程而抑制DNA复制和RNA合成.属CCNSA.▲▲Ⅲ.DrugsinterferingtranscriptionandinhibitingRNAsynthesis(2)clinicaluses:

抗瘤谱较广,疗效高,用于多种联合化疗,治疗非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌等.(3)adversereactions:

主要为骨髓抑制,同时心脏毒性比较明显,可引起各种心率失常、心肌损害和心力衰竭,与累积总剂量有关.

ADM的心脏毒性使其临床应用受到肯定限制.▲▲▲Chapter4.AntineoplasticLet’stakearest!Part2.AntineoplasticsincommonuseⅣ.Drugs

inhibiting

protein

synthesisandfunctions:1.Microtubulininhibitors(微管蛋白活性抑制剂):

●

Vincaalkaloids(长春碱类):Vinblastin(长春碱,VLB)andVincristin(长春新碱,VCR)Ⅳ.Drugsinhibitingproteinsynthesisandfunctions(1)pharmacologicaleffects:

VLB和VCR均为夹竹桃科长春花植物所含的生物碱,在细胞M期时可与微管蛋白结合,使其变性,从而影响微管装配和纺锤丝(spindlefibers)的形成,阻止细胞的有丝分裂,使之停止在中期.

VLB作用比VCR作用强,但VCR的作用不行逆.它们均属于CCSA.Ⅳ.Drugsinhibitingproteinsynthesisandfunctions(2)clinicaluses:VLB主要用于急性白血病、何杰金病、绒毛膜上皮癌.

VCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好,起效快,可与泼尼松合用作诱导缓解药.常常与其他类型的抗癌药合用,组成多种联合化疗方案.(3)adversereactions:

VLB有骨髓抑制和脱发等反应,iv可引起血栓性静脉炎;VCR对骨髓抑制不明显,主要为神经系统反应,如肢端麻木和外周神经炎.Ⅳ.Drugsinhibitingproteinsynthesisandfunctions

●

紫杉醇类:紫杉醇(paclitaxel,taxol),从短叶紫杉或我国红豆杉的树皮中提取的有效成分.其特点:(1)能促进微管聚合,同时抑制微管解聚,从而使纺锤体失去正常功能,终止细胞有丝分裂;(2)对一些耐药的肿瘤细胞有效.

clinicaluses:

(1)对卵巢癌和乳腺癌有独特疗效;(2)对肺癌,食管癌,大肠癌,黑色素瘤,头颈部癌,淋巴瘤,脑瘤等多种肿瘤也有肯定疗效.其类似物紫杉特尔(taxotere)来源不同,但结构和作用相像,不良反应较小.Ⅳ.Drugsinhibitingproteinsynthesisandfunctions2.Interferingthefunctionofnucleo-protein:Harringtonine(三尖杉酯碱)是从我国特有的三尖杉属植物中提取的生物碱,主要抑制蛋白质合成的起步阶段,并使核蛋白分解,但是对mRNA和tRNA与核蛋白体的结合无抑制作用.

主要用于治疗:

①急性粒细胞白血病;②单核细胞白血病,疗效较好.不良反应主要为白细胞削减和胃肠道反应.

Ⅳ.Drugsinhibitingproteinsynthesisandfunctions3.

Interfering

the

supply

of

amino

acid:L-Asparaginase(L-门冬酰胺酶)

L-门冬酰胺是重要的氨基酸,但某些肿瘤细胞不能自行合成,必需从细胞外摄取.L-门冬酰胺酶可以将血清中的门冬酰胺酶水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应,使这些需要门冬酰胺的肿瘤细胞生长受到抑制.由于正常细胞能自行合成门冬酰胺,所以很少受影响.因此,该药的不良反应较少.clinicaluses:主治急性淋巴细胞白血病.adversereactions:

胃肠道反应,偶有过敏反应,使用前应做皮试.Part2.AntineoplasticsincommonuseⅤ.

Drugs

interfering

hormone

balance

一些与内分泌有关的肿瘤常与相应的激素失调有关,用某些激素或者其拮抗药,可以抑制这些肿瘤的生长.这些激素类药物都没有骨髓抑制这类不良反应.Ⅴ.Drugsinterferinghormonebalance

Adrenocorticoids(肾上腺皮质激素)

能抑制淋巴组织,并使淋巴细胞分解.对急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤有效,起效快,但作用短暂,易产生耐药性.常用药有泼尼松(pre-dnison)和泼尼松龙(prednisolone).对慢性淋巴细胞白血病也有肯定疗效,可削减淋巴细胞数量,还可缓解伴发的自身免疫性贫血.对其他癌症无效,并可使机体免疫功能下降而有利肿瘤扩展.Ⅴ.Drugsinterferinghormonebalance

Estrogens(雌激素)主治前列腺癌(prostatecancer).

通过抑制下丘脑和垂体,削减促间质细胞激素(GnRH)分泌,进而削减睾丸分泌睾酮(tes-tosterone),并削减肾上腺皮质分泌雄激素(an-drogens).

常用的雌激素(estrogens)是己烯雌酚(di-ethylstibestrol).

Ⅴ.Drugsinterferinghormonebalance

Androgens(雄激素)主治晚期乳癌(Latemastocarcinoma).

通过抑制促卵泡激素(FSH)的分泌,并在肿瘤细胞的水平上对抗催乳素(Prolactin)对乳癌生长的促进作用,因而限制乳癌生长.临床上常用二甲基睾丸酮(Methyltestos-terone)和丙酸睾丸酮(Testosteronepropio-nate).主要不良反应为男性化.Ⅴ.Drugsinterferinghormonebalance

Tamoxifen(他莫西芬,TAM,三苯氧胺)是一个人工合成的雌激素受体的部分感动药,具有雌激素样作用,但是较弱,仅为雌二醇的½.可在靶细胞上拮抗体内雌激素的作用,从而抑制依靠雌激素的肿瘤细胞生长.主要用于主要用于治疗晚期乳腺癌(latemastocarcinoma),与雄激素相比,其优点是没有男性化的副作用.Ⅴ.Drugsinterferinghormonebalance

Aminoglutethimide(氨鲁米特,AG)能特异性的抑制雄激素转化为雌激素的芳香化酶,从而阻止雄激素转变为雌激素.绝经期妇女的雌激素主要来源是雄激素,因此,AG可以抑制绝经期妇女雌激素的合成,用于治疗绝经期后的晚期乳腺癌.Part3.Thetoxicreactionofanti-neoplasticsandcombinedtreatmentprinciples(抗恶性肿瘤药的毒性反应和联合用药)Chapter4.AntineoplasticⅠ.Toxicreactionsofantineoplastics:1.Near-termtoxicity(近期毒性):(1)commontoxicity(共同毒性):

①myelosuppression(骨髓抑制):excepthormones,L-Asparaginaseandbleomycin.

②GIreaction(胃肠道反应);

③baldness(脱发).Part3.Thetoxicreactionofantineo-plasticsandthecombinedtreatmentprinciplesⅠ.Toxicreactionsofantineoplastics(2)specialtoxicity:

①cardiactoxicity:

ADM(多柔比星)

②lungtoxicity:

BLM(博来霉素);

③hepatictoxicity:L-门冬酰胺酶,DACT(放线菌素D