免疫学检验课件第六章免疫缺陷病与免疫增殖病

第六章

免疫缺陷病与免疫增殖病本章目录

第一节免疫缺陷病概要一、免疫缺陷病的分类二、免疫缺陷病的共同临床特征三、免疫缺陷病的主要病因四、原发性免疫缺陷病五、获得性或继发性免疫缺陷病六、免疫缺陷病的实验诊断七、免疫缺陷病的治疗原那么八、案例存在问题与开展趋势第二节免疫增殖病概要一、免疫增殖病的分类二、免疫增殖病的主要免疫损伤机制和特征三、常见的免疫增殖病四、免疫增殖病的免疫诊断五、案例存在问题与开展趋势[KEYPOINT]

1.DefinitionandClassificationofImmunodeficiencydiseases2.Immunodeficiencydiseaseshavethecharacteristicofeasytogetinfected,AID,malignancyanddiversiformsymptom3.ThemaincauseofIDD4.PIDDhastypicaldiagnosticssuchasXLS(BrutonType),SelectiveIgADeficiency,SyndromeofDiGeroge,SignalTransductionDeficiencyofTCell,SCID,congenitalneutrophilia,ChronicGranuloma,andtheirmainclinicalfeatureandimmunologiccharacteristic5.HIVgenehasthreestructuralgenes,sixregulatorygenesandtwoLTR(5'and3')6.MainpathogenesyofAIDSandreplicativeprocessofHIV7.FundamentalImmunologictestsofTCellandBCellDeficiency8.ImmunologiccharacteristicandtestsofAIDS9.DefinitionofImmunoproliferativeDisease10.MainclinicalandimmunologicfeaturesofMultipleMyeloma11.IdentificationofbenignandmalignantMonoclonalGammopathy12.Identificationoffourtypesofplasmacelldyscrasias13.LaboratoryimmunodiagnosisprocessofImmunImmunoproliferativediseaseandthemaintestmothed.[提要]1．免疫缺陷病的定义和分类2．免疫缺陷病以易感染，并有自身免疫病，恶性肿瘤，病症多样为特点。3．免疫缺陷病的主要病因。4．PIDD中有XLA〔Bruton型〕、选择性IgA缺陷、DiGeroge综合征、T细胞信号转导缺陷SCID、中性粒细胞缺乏症、慢性肉芽肿等常见病征，这些病征的主要临床特征和免疫学特征。5．HIV的基因结构有3个结构基因和6个调节基因，还有2个LTR〔5ˊ和3ˊ〕6．AIDS的主要发病机制及HIV复制的主要过程。7．T细胞和B细胞免疫缺陷病的主要免疫学检验。8．AIDS的免疫学特征及免疫学检验。9．免疫增殖病的定义。10．多发性骨髓瘤的主要临床特征及免疫学特征。11．恶性与良性单克隆丙种球蛋白病的鉴别。12．四种浆细胞病的主要鉴别点。13．免疫增殖病的免疫学检验诊断程序及主要检验方法。第一节免疫缺陷病免疫缺陷病〔immunodeficiencydisease,IDD〕是由于遗传因素或其他多种原因造成免疫系统先天发育不全或后天损伤而导致的免疫成分缺失或免疫功能障碍称为免疫缺陷〔immunodeficiency〕，由此所引起的一系列临床综合病征称之为免疫缺陷病。见图6-1。一、免疫缺陷病的分类按病因分原发性免疫缺陷病〔Primaryimmunodeficiencydiseases,PIDD〕继发性免疫缺陷病〔Secondayimmunodeficiencydiseases,SIDD〕按损伤的免疫成分分5类B细胞免疫缺陷〔抗体〕、〔50%〕T细胞免疫缺陷〔细胞〕、〔18%〕联合细胞免疫缺陷〔B、T〕、〔20%〕吞噬细胞免疫缺陷〔10%〕补体免疫缺陷〔2%〕二、免疫缺陷病的共同临床特征易感染2．易发生自身免疫病3．易发生恶性肿瘤4．病理损伤、临床病症多样三、免疫缺陷病主要的发病原因或发病机制1．遗传基因异常〔1〕性染色体隐性遗传〔XL〕〔2〕常染色体隐性遗传〔AR〕2．中枢免疫器官发育障碍3．免疫细胞内在酶缺陷4．免疫细胞间调控机制异常5．继发性免疫缺陷四、原发性免疫缺陷病〔PIDD〕PIDD是由遗传因素或免疫系统先天发育不全造成的免疫功能障碍而引起的疾病。〔一〕原发性B细胞免疫缺陷病原发性B细胞免疫缺陷病是由于B细胞先天发育缺陷，或由于B细胞对T细胞的信号转导障碍而导致的抗体形成减少或缺如的一类疾病。主要临床特征：反复、严重的化脓性细菌感染等。主要免疫学特征：体内Ig水平降低或缺失，或Ig功能异常，外周血B细胞减少或缺失，T细胞正常。临床有三种类型：①Ig全部缺失或极度降低，如Bruton征；②某种Ig缺失：如选择性IgA缺陷或某些Ig亚类缺陷；③Ig正常，但对抗原刺激无免疫应答。1．X性联无丙种球蛋白血症

X性联无丙种球蛋白血症〔X-linkedagammaglobulinemia，XLA〕又称Bruton病XLA为X连锁隐性遗传，女性为携带者，男性发病，常见于男性婴幼儿。该病的发病机制是位于X染色体上的Bruton酪氨酸激酶〔Bruton´styrosinekinase,Btk〕基因缺陷。主要临床及免疫特征：常见男性婴幼儿，常有反复、严重的化脓菌感染、并伴有自身免疫病；外周血B细胞数明显减少缺失，淋巴组织中没有浆细胞或极少见，血清中各类Ig明显降低或缺失，如IgG＜2g/L为无丙种球蛋白血症，＜6g/L为低丙种球蛋白血症。2．选择性IgA缺陷

选择性IgA缺陷〔selectiveIgAdeficiency〕是一种最常见的选择性Ig缺陷。

主要临床免疫学特征：多数无何临床病症，可发生感染，常伴自身免疫病和过敏性疾病；血清IgA＜50mg/L，SIgA含量减少或极低，IgM和IgG正常，细胞免疫功能正常。3．性联高IgM综合征

发病机制：位于X染色体上CD40L基因缺陷，使T细胞表达CD40L障碍，T、B细胞协同作用受阻，B细胞不能增殖，导致Ig类别转换障碍。主要临床及免疫学特征：易发生反复的细菌感染和时机性感染，血清IgM增高〔＞11g/L〕，IgG、IgA、IgE减少或缺乏，常伴有中性粒细胞减少。〔二〕原发性T细胞免疫缺陷病原发性T细胞免疫缺陷病是由于T细胞的先天性遗传缺陷，涉及到T细胞前体和T细胞的发生、发育、分化和功能障碍的一类疾病。1．DiGeorge综合征DiGeorge综合征〔DiGeorgesyndrome〕又称先天性胸腺发育不全综合征〔congenitalthymichypoplasia,CTH〕，是T细胞免疫缺陷病中的典型而严重的一种婴幼儿免疫缺陷疾病。无胸腺的裸鼠是T细胞选择性缺陷的天然动物模型

发病机制：位于22号染色体某区域缺失，主要为胚胎发育缺陷，胸腺发育不全，并伴有甲状旁腺功能低下。

主要临床和免疫学特征：严重而反复感染；特殊面容，心脏大血管畸形，低钙性手足抽搐；患者T细胞数减少，T细胞免疫应答降低或缺乏，B细胞数正常。2．XLP

XLP即为X连锁淋巴组织增殖性疾病〔X-linkedlymphoproliferativedisease,XLP〕

发病机制：XLP基因〔SHZDIA〕缺陷SLM家族功能改变，SAP表达缺失致淋巴细胞信号传导障碍，Xq25～26具体机制不明。主要临床特点：对EB病毒极易感染，可导致致死性感染性单核细胞增多症、血中丙种球蛋白异常和恶性淋巴瘤。〔三〕原发性联合免疫缺陷病联合免疫缺陷病〔combinedimmunodeficiencydisese,CID〕是T、B细胞先天发育不全，导致T、B细胞缺乏和功能紊乱所致的一类疾病。发病机制复杂、临床表现多样，疗效不佳，新生儿和婴幼儿发病。1．重症联合免疫缺陷病

重症联合免疫缺陷病〔severecombinedimmunodeficiencydissase,SCD〕是一组胸腺、骨髓的T、B细胞发育不全所致的遗传性疾病，机体不能产生细胞免疫和体液免疫应答。有性联隐性遗传和常染色体隐性遗传两种。〔1〕X-性联重症联合免疫缺陷病〔X-linkedSCID,XSCID〕该病是SCID中最常见的，约占SCID的50%～60%，为X性联遗传缺陷病。发病机制:IL-2Rγ链基因突变所致。IL-2Rγ参与了多种细胞因子〔IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15〕的信号转导，并调控T、B细胞分化、发育和成熟。IL-2Rγ链基因突变使T细胞发育停滞在pro-Ｔ阶段而发生SCID。主要临床和免疫学特征：患者生长发育缓慢、停滞、反复、严重感染；患者T细胞缺乏或显著减少，B细胞数量正常但功能障碍。Ig降低和类别转换障碍。〔2〕常染色体隐性遗传性SCID该病含①ADA缺陷；②PNP缺陷；③MHC-Ⅰ类分子缺陷；④MHC-Ⅱ类分子缺陷2．伴湿疹血小板减少性免疫缺陷〔Wiskott-Aldrichsyndrome,WAS〕发病机制:位于X染色体短臂编码WAS蛋白的基因缺陷，细胞骨架不能发生移动，使免疫细胞间相互作用受阻。主要临床和免疫学特征：反复细菌、病毒感染，湿疹，血小板减少三联征为特征，可伴发自身免疫病和恶性肿瘤；IgM降低，T细胞可逐渐下降，血小板减少。3．毛细血管扩张性共济失调综合征〔ataxiatelangiectasiasyndrome,ATS〕主要发病机制:可能为TCR和Ig重链基因断裂、DNA修复障碍及磷脂酰肌醇3-激酶〔P13kinase〕基因缺陷。主要临床和免疫学特征：反复呼吸道感染、进行性小脑共济失调、毛细血管扩张〔面及眼结膜〕为临床特征；T细胞数减少和功能下降，血清中IgA、IgG2和IgG4减少或缺失。〔四〕原发性吞噬细胞缺陷病原发性吞噬细胞缺陷病是由于遗传等原因使吞噬细胞先天发育不全，导致其免疫功能障碍，包括吞噬细胞数量减少和功能异常，以先天性中性粒细胞减少症〔congenitalneutrophilia〕最为常见，慢性肉芽肿病常见且典型，LAD、G6-PD缺乏症亦常见。1．中性粒细胞减少

按其数量减少的程度临床分为中性粒细胞减少症〔granulocytopenia〕和中性粒细胞缺乏症发病机制:尚不清楚，遗传因素导致的髓样干细胞分化发育障碍是引起此病的主要原因。主要临床和免疫学特征：易感染，常有严重咽炎、重症者可死于败血症或脑膜炎；外周血中性粒细胞数低于1.5×109/L为中性粒细胞减少症，中性粒细胞缺失为粒细胞缺乏症。2．慢性肉芽肿病

〔chronicgranulomatousdisease,CGD〕CGD为常见且典型的吞噬细胞缺陷病。发病机制：主要是由于编码复原型辅酶Ⅱ〔NADPH〕氧化酶系统的基因缺陷所致。由于吞噬细胞活化缺陷，持续感染刺激CD4+T细胞而形成肉芽肿。主要临床和免疫学特征：易反复化脓性感染，在淋巴结、肺、肝、骨髓等器官中形成化脓性肉芽肿；吞噬细胞杀伤功能下降，中性粒细胞杀伤功能亦下降。〔五〕原发性补体缺陷原发性补体缺陷属最少见的PIDD，补体系统中几乎所有成分〔补体固有成分C1～C9、调节蛋白、膜结合调节蛋白〕都可以发生缺陷。1．C1INH缺陷又称遗传性血管神经性水肿，属常染色体显性遗传，为补体调节分子中最常见。主要是由于C1INH基因缺陷所致，C1INH与活化的C1r、C1s结合，使C1酯酶失活，同时，也不能控制C2的裂解，产生过多的C2a使血管通透性增高。主要临床和免疫学特点：反复发作的血管神经性水肿〔皮下组织、肠道、会厌等水肿〕，重者可导致窒息死亡。易化脓菌感染，自身免疫性疾病。血清补体含量减少。2．阵发性睡眠性血红蛋白尿阵发性睡眠性血红蛋白尿〔paroxysmalmocturnalhemoglobinuria,PNH〕主要发病机制是编码糖基化的磷脂酰肌醇〔glycosylphosphatidylinositol,GPI〕的pig-α基因翻译后修饰缺陷。主要临床和免疫学特征：表现为慢性溶血性贫血、全血细胞减少和静脉血栓形成。晨尿中出现血红蛋白。五、获得性或继发性免疫缺陷病

〔AIDD或SIDD〕AIDD是由于后天因素，如生物、理化等多种因素，继发于其他疾病根底上所致的免疫缺陷疾病。根据免疫成分受损不同，也可分为T细胞、B细胞、吞噬细胞免疫缺陷和补体缺陷，其临床表现和免疫学特征与相应的PIDD相似。获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征〔acquiredimmunodefocoencysyndrome,AIDS〕是由人类免疫缺陷病毒〔humanimmunodeficiencyvirus,HIV〕引起的一种临床综合征。又称艾滋病。〔一〕AIDS流行特征1．传染源：主要是HIV无病症携带者和AIDS患者。

2．传播途径：①性传播途径：性乱者、同性恋等；②血液及注射途径：输入HIV感染的血液或其血液制品，共用污染HIV的注射器和针头等；③母婴垂直传播，产后母乳传播；④其他途径，如医务人员皮肤受损而接触HIV者。〔二〕AIDS主要临床特征从感染HIV到开展为典型AIDS可分为四个期：急性感染期、无病症感染期、艾滋病相关综合征、艾滋病期。特点是其潜伏期长，一旦出现病症，病情开展快，呈进行性恶化，主要是易发生严重感染，慢性腹泻，有间歇热，全血淋巴结肿大，进行性体重减轻，中枢神经系统病症或发生恶性肿瘤等。〔三〕HIV形态结构及分型1．HIV形态结构：HIV呈球型或椭圆形，直径约100～120nm。从里到外有三层独特结构：①病毒内有圆柱状的核心，核心由两条单链RNA+逆转录酶+多聚酶+核心蛋白组成。②核心外有病毒衣壳P17；③最外层为脂蛋白包膜，有gp120和gp41。2．HIV分型：HIV分HIV-1和HIV-2型两型〔四〕HIV基因结构及其主要功能HIV基因结构见图，主要有三个结构基因和6个调节基因。表6-9HIV-1基因结构主要功能1.GagPolEnv2．vprviftatrevnefvpuP55前体蛋白，P17，p24，p15成熟蛋白蛋白酶逆转录酶（64kD+51kD)整合酶（34kD）gp160前体蛋白gp120，gp41成熟蛋白由96个氨基酸构成P23p14p19p27p16编码病毒的核心蛋白，构成HIV的衣壳和内膜为核心组份，直接与基因组RNA连接蛋白酶切割gag前体蛋白逆转录酶自RNA形成前病毒DNA整合酶为前病毒插入所需分解为gp120和gp41，gp120与gp41为病毒与CD4吸附融合所需编码病毒γ蛋白，为一种逆转录激活因子涉及游离病毒感染，促进病毒成熟结合病毒LTR，激活病毒基因转录与HIV基因复制有关，促HIV基因表达、转录、出核抑制病毒转录，延缓病毒复制，下调宿主细胞MHCⅠ和CD4。为新病毒颗粒的有效组装、出芽所需。

〔五〕AIDS的主要发病机制AIDS致病机制还不是很清楚，主要有以下观点：①HIV直接或间接损伤CD4T细胞；②HIV抑制抗原递呈细胞功能；③HIV导致CD8T细胞丧失抗病毒活性；④HIV可直接或间接损伤B细胞，吞噬细胞、CTL和NK等细胞；⑤诱发自身免疫性疾病及诱导细胞凋亡等；⑥由于HIV抗原表位变异，潜伏在细胞中的HIV不表达HIV蛋白，树突状细胞包裹病毒颗粒使HIV逃逸免疫功能；⑦损害中枢神经系统。HIV与CD4T细胞受体吸附、融合→穿入细胞质脱壳，单链RNA逆转录酶双链DNA→进入细胞核、病毒基因组整合入细胞染色体中→前病毒〔DNA〕、并活化病毒蛋白酶转录成RNA→加工转运、出细胞核mRNA转译→多蛋白病毒蛋白酶结构与调节蛋白。子代RNA+结构蛋白→装配成核心衣壳→重新获得脱在细胞膜中的包膜→完整的新HIV→出芽→再感染其他CD4T细胞。

〔六〕HIV的复制〔七〕AIDS主要免疫学特征1．HIV感染和损伤CD4+T细胞，使CD4+T细胞数量减少，CD4+/CD8+比值下降或倒置，还有CD4+T细胞功能障碍，导致细胞免疫缺陷。2．B细胞、单核巨噬细胞、滤泡树突状细胞、CTL和NK细胞均可受到HIV感染和损伤，导致病情晚期进行性的细胞免疫和体液免疫缺损，最后免疫功能全线崩溃，导致严重感染和肿瘤的发生。3．Th1细胞和Th2细胞平衡失调。如HIV感染的无病症期以Th1细胞占优势；AIDS期那么以Th2细胞占优势，分泌IL-4和IL-10抑制Th1细胞分泌IL-2，从而减弱CTL的细胞毒作用。4．B细胞被多克隆激活，导致血清Ig水平增高，产生多种自身抗体，伴发自身免疫性疾病。六、免疫缺陷病的实验诊断主要的检测方法有：①外周血淋巴细胞计数为简便或初筛的方法；②淋巴结、直肠粘膜活检检查淋巴细胞或浆细胞；③骨髓检查各时期细胞〔淋巴细胞、浆细胞〕的发育和增生状况；④胸腺X线检查〔适用于儿童〕；⑤免疫学检验，为主要的检测和诊断方法；⑥分子生物学方法〔基因诊断〕检测。〔一〕原发性免疫缺陷病的免疫检验T细胞免疫缺陷:1．迟发型超敏反响皮肤试验〔体内试验〕皮内注射2．外周血淋巴细胞计数3．淋巴细胞增殖〔转化〕试验〔体外试验〕有：形态学法、同位素法4．T细胞及其亚群测定：间接免疫荧光法，流式细胞仪〔FCM〕，免疫细胞化学法：如〔APAAP或ABC法〕，酶免疫法5．特异性受体检测〔CD2〕：E玫瑰花结试验,间接免疫荧光法,流式细胞仪法6．IL-2受体测定：免疫组织化学法,间接荧光免疫法,酶免疫技术法中的APAAP桥联酶标技术免疫细胞化学法B细胞免疫缺陷:1．免疫球蛋白定量测定：速率散射比浊法、如用ICS自动化仪器、放射免疫法〔RIA〕，ELISA、单向免疫扩散法〔RID〕,化学发光免疫分析法〔CLIA〕。2．分泌型IgA测定〔SIgA〕:直接免疫荧光法,ELISA法,单向免疫扩散法3．Ig亚类测定:ELISA法,免疫电泳法4．B细胞外表标志检测:〔CD分子检测〕方法同T细胞IDD中的T细胞及其亚群检测5．B细胞外表膜Ig检测〔SmIg〕:间接荧光免疫法,酶免疫组化〔PAP法〕6．抗IgA抗体检测:间接血疑试验7．噬菌体试验8．抗体功能检测①同种血型凝集素测定〔测抗A、抗B〕〔主要是IgM〕②特异性抗体产生能力检测吞噬细胞免疫缺陷:1．中性粒细胞检测〔外周血和骨髓检查〕2．趋化功能试验：皮窗试验〔体内试验〕,趋化小室试验〔体外试验〕3．吞噬和杀伤试验:溶菌法,白色念珠菌法化学发光法4．MBT复原试验5．粘附分子检测:流式细胞仪法补体缺陷:1．CH50检测:50%溶血法2．C3、C4、C1q,因子C1INA,单向免疫扩散法,速率散射比浊法2．分子生物学方法检测〔基因诊断〕:分子生物学的检测主要对一些PIDD通过染色体DNA序列分析，发现基因突变或缺损的部位，为PIDD的诊断提供了先进的检验手段。目前一些医院开展了基因诊断检测工程，用于某些遗传疾病诊断和产前诊断。〔二〕获得性免疫缺陷综合征〔AIDS〕的实验检测HIV感染和AIDS的实验检测方法主要有①病毒标志；②免疫标志；③相关标志三大类。1．病毒标志：进行别离培养，可用电镜直接检测病毒颗粒或HIV组分〔金标准〕。2．免疫标志:〔1〕HIV抗原检测：常用ELISA检测HIV的核心抗原p24，在急性感染期和AIDS晚期可检测该抗原，可作为早期和晚期诊断的间接指标。在潜伏期该抗原常为阴性。〔2〕HIV抗体检测：HIV感染后2～3个月产生抗体，并可持续到终身，是重要的免疫检测指标。常用检测方法ELISA法，主要检测p24和gp120抗体，有较好的敏感性。为HIV感染的初筛试验。〔3〕确证试验：由于HIV的抗原与其他逆转录病毒抗原存在交叉反响。因此，对初筛试验连续2～3次阳性者需应用免疫印迹法〔westernblot,WB〕作确证试验，检测不同结构蛋白的抗体，予以确证。我国判定阳性标准是符合以下结果一项者判为阳性：①至少有两条EnV带〔gp41/gp120/gp160〕；②至少一条EnV带和一条p24带同时出现。〔4〕T淋巴细胞及其亚群〔CD4+和CD8+T细胞〕检查：T淋巴细胞和CD4+T细胞是反映HIV感染患者免疫系统损害状况的主要指标，是作为AIDS临床分期和预后判断的重要依据。AIDS患者T淋巴细胞总数↓，常＜1.5×109/L,CD4+T细胞数绝对值减少至＜(2～4)×108/L,CD4+T/CD8+比值减少，如＜1〔正常＞2〕表示免疫状况不佳，比值越低，细胞免疫缺陷越重。常用检验方法：间接免疫荧光法、流式细胞仪法等。〔5〕核酸检测：用RT-PCR或定量PCR检测HIV核酸〔mRNA、病毒载量〕。3．相关标志:HIV感染后合并其它病原体感染的检测，明确感染病原体，以便及时抗感染。根据AIDS的病情及损害组织器官，做相关检测如生化检查、电解质、肝肾功能等检查。七、免疫缺陷病的治疗原那么1．抗感染2．应用免疫制剂3．免疫重建4．基因治疗八、案例1.男婴，出生7个月。出生6个月前患儿未患何病，也进行了预防接种，但发育较健康者缓慢。因呼吸困难，头痛就诊。无家族史记述。入院检查血常规：白细胞计数分类正常。痰涂片等呈革兰染色阳性菌，痰培养肺炎球菌。胸片为支气管肺炎。查血清无IgA和IgE，IgG1g/L〔正常值12.87±1.35g/L〕，IgM0.04g/L〔正常值1.08±0.24g/L〕。请答复病人的初步诊断和进一步的实验检查。2.男性，38岁，不规那么发热、咳嗽半年，并间常腹泻、大便常规无脓血，病后体重由70公斤下降至55公斤，3年前患者到非洲参加援外工作，回国后二年发病。为协助诊断主要应做哪些实验室检测？请答复患者的初步诊断？存在问题与开展趋势存在问题：1.筛查和登记工作不健全2.分子生物诊断滞后开展趋势：1.完善筛查和登记工作2.开展基因诊断3.重视预警病症和诊断程序第二节免疫增殖病免疫增殖病〔immunoproliferativediseases,IPD〕主要是指因淋巴细胞异常增殖所致的一类疾病。单克隆丙种球蛋白病：是由单株浆细胞异常增殖所引起患者血清和尿中出现理化性质十分均一的、异常增高的单克隆蛋白〔monoclonalprotein,M蛋白〕所致的疾病。M蛋白也称副蛋白〔paraprotein〕，无免疫活性和正常的免疫功能，轻链分子量小〔约45000〕，可通过肾小球滤过从尿中排出，在尿中可测出轻链，故又称本周蛋白〔Bence-Jonesprotein〕，他是1847年由Bence-Jones在尿中检出轻链而命名。血清中的M蛋白多来源于骨髓浆细胞的恶性增生。一、免疫增殖病的分类按其异常增高的免疫球蛋白性质分：单克隆丙种球蛋白病和多克隆丙种球蛋白病两类。按增殖细胞外表标志分：T细胞、B细胞、裸细胞、组织单核细胞和其他。按其病因和疾病性质分：原发性和继发性〔原发性又有良性和恶性之分〕二、免疫增殖病的主要免疫损伤机制和特征〔一〕浆细胞异常增殖：浆细胞异常增殖通常是指单克隆浆细胞异常增生并伴有单克隆免疫球蛋白或其多肽链亚单位合成异常。其增殖的原因与其他血液病及肿瘤相类似，可能由遗传因素和环境因素综合作用的结果。〔二〕正常体液免疫抑制：正常的体液免疫是B细胞增殖分化产生免疫效应的过程，在这一过程中细胞因子的有序启动起重要作用，IL-4可启动休止期的B细胞进入DNA合成期；IL-5促进B细胞继续增殖；IL-6促使B细胞分化为浆细胞。在正常条件下，IL-6可反响抑制IL-4控制B细胞的增殖分化过程，由此构成了一个完整的生物信息调节网络，有效而有序地调节体液免疫的应答过程。〔三〕M蛋白所致病理损伤及相应临床表现浆细胞异常增殖产生大量无正常免疫活性和功能的单克隆免疫球蛋白〔M蛋白〕或其片段，如重链或轻链，其含量远高于正常的Ig。大量的M蛋白沉积于机体的组织器官，引起组织变性和淋巴细胞浸润，相应组织器官发生功能障碍，从而表现出各种临床表现。如高粘血症、淀粉样变性、视力障碍、脑血管意外、高钙血症与高尿酸血症、肾性尿毒症、血液出凝血障碍、消化吸收不良、充血性心力衰竭、易感染等。〔四〕溶骨性病变溶骨性改变可能主要由于破骨细胞的增多、骨质吸收增加等骨质形成细胞调节功能紊乱的原因。其结果是溶骨亢进，成骨减少或消失。体内原发性、高水平IL-6是破骨细胞数量增多和功能亢进的、重要影响的细胞因子。三、常见的免疫增殖病多发性骨髓瘤原发性巨球蛋白血症

重链病轻链病良性单克隆丙种球蛋白血症多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤〔multiplemyeloma,MM〕是浆细胞异常增殖的恶性肿瘤，也称浆细胞瘤〔plasmocytoma〕。1．主要临床特征：①进行性的骨质破坏，如骨质疏松和溶骨性病变，常有骨痛、易骨折，为MM最典型特征；②大量的M蛋白导致血液粘度增高，形成高粘血症，或沉积于肾小管中，肾小管上皮细胞淀粉样变性，发生肾病综合征。损害中枢神经系统，可出现神经功能障碍；③骨髓损伤可引起贫血、粒细胞和血小板减少；④浆细胞浸润其他组织，如脊髓和神经根受压时引起运动功能障碍等；⑤男性多发，平均发病年龄46岁左右；⑥恶性程度高，预后不良；⑦易感染。第②和⑦常为本病的死因。2．主要免疫学特征：①血清中出现大量的M蛋白：IgG＞35g/L,IgA＞20g/L,IgM＞15g/L,IgD＞2.0g/L，IgE＞2.0g/L；或尿中有本周蛋白〔＞1.0g/24h尿〕；②血清中正常Ig水平明显降低；③骨髓中有无限扩增的异常浆细胞〔≥15%〕为主要病理特征，组织证实有浆细胞瘤；④有溶骨性损害。3．多发性骨髓瘤有不同类型：IgG型最常见〔约占50%〕，IgA型次之〔约占25%〕，IgD型少见〔约占1-2%〕，IgE型和IgM型罕见，少数MM患者由两个克隆的浆细胞同时恶变，可出现双M蛋白，有两个IgM类蛋白并存，或IgG与IgM类蛋白并存，这种M蛋白血症临床上多表现为巨球蛋白血症或淋巴瘤。轻链病是MM的一个重要亚型，在血中和尿中有本周蛋白。还有一种非分泌型骨髓瘤，这种骨髓瘤由于恶变的浆细胞分泌功能缺陷而在血中和尿中均无M蛋白而称之。浆细胞白血病：为MM变异型，其恶性浆细胞不仅在骨髓中可见，在血液中也可见，这可与一般的骨髓瘤相鉴别。4．MM的发病机制：

〔1〕是遗传与环境因素综合作用的结果〔2〕造血干细胞的异常〔3〕细胞因子的异常〔4〕与粘附分子、IL-6等信号传递受体和Bc1～2等抑制凋亡的受体高表达有关原发性巨球蛋白血症原发性球蛋白血症〔primarymacroglobulinemia〕是一种分泌IgM的浆细胞恶性增殖性疾病。1．病因：病因不明，可能与遗传因素、慢性抗原刺激和自身免疫等因素有关。2．主要临床特征：①以淋巴结、肝和脾肿大为主要特征；②老年男性发病多见；③由于以五聚体的IgM异常增高，常伴有血粘度过高综合征；④可见雷诺现象；⑤有不明原因贫血及出血倾向；⑥有中枢和/或周围神经系统病症和视力障碍；⑦溶骨性病变少见。3．主要免疫学特征：①血清中单克隆IgM明显增高，一般＞10g/L；②尿中有本周蛋白，常为κ；③血清中粘度增加，＞4，发生高粘综合征；④白细胞和血小板减少，红细胞正色素性贫血。重链病重链病〔heavychaindiseases,HCD〕是由于浆细胞发生突变并异常增殖，合成Ig功能障碍，只产生Ig的重链或有缺陷的重链，不能与轻链组成完整的Ig分子，致使血清和尿中出现大量游离的无免疫功能的Ig重链所致的恶性疾病。1．病因及发病机制不明，可能与慢性感染〔病毒〕感染有关。2．根据重链的类别可分为γ、α、μ、δ、ε五型，前4种多见。3．四种重链病的主要特征见表6-17。表6-174种HCD特征的比较特点γHCD（IgG）αHCD(IgA)μHCD(IgM)δHCD(IgD)第1例报道年份多发地区好发年龄（岁）临床特点组织特征免疫学特征电泳本周蛋白骨质破坏预后1968地中海、中东10～30收不良征候群、散在性腹部淋巴结肿大，呼吸道炎症、呼吸困难小肠和肠系膜淋巴结有淋巴样细胞浸润β-α区有明显增宽的M蛋白带，80%的自由α链在血清、尿及空肠液中无无良好，可用抗生素治疗，进行性恶化者可用细胞毒化疗有效1970北美洲、欧洲成年（中老年）似慢性淋巴细胞白血病，肝脾肿大。有淀粉样变性。内脏淋巴结肿大，外周淋巴结大较少见骨髓浆细胞有空泡，常以淋巴细胞出现骨髓中有空泡浆细胞；在β-γ区可见M带。血清中有自由μ链，多数有，属κ链。约1/3有慢性淋巴细胞型较好1980欧洲70肾脏损害似多发性骨髓癌骨髓中有浆细胞出现在β-γ区有较小的M带，抗δ抗体呈阳性，尿中有M蛋白。有自由δ链。无有可死于肾功能衰竭轻链病轻链病〔lightchaindiseases〕是由于浆细胞发生突变和异常增殖，产生大量的轻链，致血浆中轻链异常增多，经肾脏从尿中排出，而导致的疾病。主要临床特征：①发病年龄轻；②以发热、贫血、严重肾功能损害〔λ型〕为特点；③多数有溶骨损害；④少局部有淀粉样变性。主要免疫特征：①血清中异常轻链水平增高；②尿中和血清中可检出同类型的轻链片段；③本周蛋白尿；④正常Ig水平下降。良性单克隆丙种球蛋白血症良性单克隆丙种球蛋白血症〔benignmonoclonalgammopathy,BMG〕是指正常人血清中出现M蛋白，不呈进行性增加，不伴有浆细胞恶性增殖。特点是：①血中M蛋白水平增高不明显；②血和尿中无游离的轻链和重链；③血中抗体水平及活性正常；④骨髓中浆细胞数＜10%，形态正常。恶性与良性单克隆丙种球蛋白病的鉴别

恶性良性病症骨髓瘤或淋巴瘤的病症无病症或原有疾病的病症贫血几乎都出现一般无，但可因其他疾病而伴发骨损害溶骨性损害很普遍除转移性骨疾病外不常见骨髓象改变浆细胞在20%以上，形态浆细胞在10%以下，形态正常或异常。一般正常。血清M蛋白常高于20g/dl，随病情进展低于20g/dl,保持稳定而增高血清正常Ig降低增高或正常游离轻链常出现在血清和尿中一般阴性四、免疫增殖病的免疫诊断临床上疑有浆细胞疾病时，应按以下检验程序进行检测：①先行血清区带电泳分析、免疫球蛋白定量检测或尿本周蛋白定性检测作为初筛试验；②对于阳性者宜作免疫电泳或免疫固定电泳、免疫球蛋白亚型定量和血清及尿中轻链定量及比值计算检测作确证实验；③良性及恶性增生中最大区别是良性者：轻链与重链增高比为1:1，比值无明显异常；恶性者：轻链与重链比值不是1:1，可发生明显增高改变；④临床诊断时还要结合相关实验室资料，如骨髓检查、影像学及病理学结果等综合考虑作出正确诊断。〔一〕血清区带电泳：主要是以正常电泳图谱与标本图谱进行比较分析，可以看出异常电泳图谱Ig的区带和位置。M蛋白在电泳后出现于α-γ区带中，不同类型的M蛋白电泳其形状和所处位置不同，可依其形状和位置初步判定M蛋白的性质。分为：乙酸纤维素膜和琼脂糖电泳两种。正常人血清γ带较宽且着色较浅，扫描图显示为低矮蛋白峰；M蛋白带因其为单克隆、化学结构高度均一，电泳迁移率十分一致，经扫描显示一狭窄而浓密的集中带、高而尖的蛋白峰，M蛋白多见于γ区，也可在β区或α区；多克隆丙种球蛋白血症扫描图显示在γ区着色较深、宽而浓密的宽大蛋白峰；低丙种球蛋白血症在γ区无区带、无蛋白峰。图6-7血清蛋白区带电泳及扫描图谱例如A．正常人；B．IgG型浆细胞骨髓瘤；C．原发性巨球蛋白血症；D．多克隆丙种球蛋白病；E．低丙种球蛋白血症〔二〕免疫电泳：免疫电泳的原理：琼脂糖区带电泳+免疫双向扩散。方法是先将血清标本进行区带电泳分成区带，继而用特定的抗血清〔5种〕进行免疫扩散。正常人血清与上述抗体进行免疫电泳时，其沉淀线为均匀的弧形，而M蛋白的沉淀线〔弧〕较宽，要注意区别。在进行IFP时，要注意①Ag与Ab比例要适当；②用于轻链分析时，因其分子量小，扩散快，故每隔10min观察一次结果；③有时M蛋白〔IgG或IgM〕的四级结构会影响轻链的抗原决定簇与抗体结合，轻链不易检出，因此，需在血清中参加α-巯基乙醇〔10μl/ml〕作复原处理后，再作试验观察结果，否那么轻链检测不出，还可能误诊为重链病。图6-8IgA-λ型骨髓瘤的免疫电泳图谱图6-9IgG-κ型骨髓瘤伴κ型本周蛋白尿的免疫电泳图谱孔中为血清标本，槽中为抗血清，箭头所指为骨髓瘤蛋白。注:上孔中为尿液，下孔中为血清标本，槽中为抗血清，a：抗正常人血清；b：抗IgG血清；c：抗IgA血清；箭头所指为骨髓瘤蛋白。b.抗IgG血