2019年egfr基因阳性非小细胞肺癌治疗进展

2019年egfr基因阳性非小细胞肺癌治疗进展

2019年，公布了新药物批售的消息，许多标准的治疗方法被新的治疗方法所取代，新的数据、新的创新和新的影响对我们的感觉器官产生了强烈的影响。在这里，我们简要总结了2019年对肺癌领域的重大研究进展，综合了生物材料研究和新药物目标。1抗癫痫药物1.1奥希替尼和吉非替尼/厄洛替尼2019年EGFR一线治疗最重磅的FLAURA研究在欧洲临床肿瘤学会（EuropeanSocietyforMedicalOncology,ESMO）上公布了总生存期（overallsurvival,OS）结果。该研究共入组556例EGFR基因突变阳性非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLC）患者，一线1∶1比例随机分配至奥希替尼组和吉非替尼/厄洛替尼组，其中279例接受奥希替尼治疗，277例接受吉非替尼或厄洛替尼治疗。结果显示奥希替尼一线治疗的OS显著优于一代EGFRTKI，中位OS分别为38.6个月和31.8个月[风险比（hazardratio,HR)0.799,95%可信区间（confidenceinterval,CI)0.641～0.997,P=0.0462]2019年欧洲临床肿瘤学会亚洲年会（ESMOASIA）上报道了奥希替尼二线研究AURA3的OS结果，奥希替尼对经EGFRTKI治疗后T790M突变阳性晚期NSCLC患者，相较于铂类联合培美曲塞双药化疗，OS延长4.3个月，但差异无统计学意义（26.8个月vs.22.5个月，HR=0.87,95%CI0.67～1.12,P=0.277）。但在1/2/3年总生存率上，奥希替尼均高于传统化疗（1年总生存率83%vs.78%,2年总生存率55%vs.43%,3年总生存率37%vs.30%)FLAURA与AURA3研究的总生存率结果虽然都给我们带来很多重要的启示，但同时也提醒我们，对于OS越来越长的NSCLC患者，这个指标受到的影响因素越来越多，已经不再是疗效评价的“金标准”，尤其是当OS不是主要研究终点的时候，不必对OS过分关注和过度解读。1.2血管生成治疗由吴一龙教授牵头开展的全国多中心、随机对照、Ⅲ期临床研究ARTEMIS(CTONG1509）研究在今年ESMO上首次公布结果无独有偶，2019年美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO）上还报道了EGFR-TKI联合VEGFR单抗的RELAY研究的结果联合抗血管生成治疗的“A+”模式无论在化疗、靶向治疗还是免疫治疗时代均展示出明显的增效效应，为一线治疗和克服耐药治疗提供了更多选择。1.3os与至治疗失败时间第二代EGFRTKI达可替尼在2019年ESMOASIA上更新了ARCHER1050的OS结果另一个二代EGFRTKI阿法替尼在2019年更新了真实世界研究GioTag的OS和至治疗失败时间（timetotreatmentfailure,TTF）的数据2免疫治疗2019年免疫治疗新进展依旧火热，从单药治疗到多种联合治疗均报道了多项研究数据，为免疫治疗提供更多的模式选择。2.1eynole-副产物吴一龙教授在2019年WCLC上报道了KEYNOTE-042研究中国人群数据IMpower110是另一项单药免疫治疗研究，为Ⅲ期、开放性、随机对照、全球多中心临床试验2.2线nv活性化合物2019年双药免疫治疗最喜人的结果当属Checkmate227研究了，Checkmate227是一项随机、开放、多臂Ⅲ期临床研究，其中包含了一线Nivolumab联合低剂量Ipilimumab对比含铂双药化疗2.3egfr/alk阴性人群2019年WCLC上报道了首个中国自主研发的免疫治疗药物在晚期NSCLC患者中开展的一线免疫联合化疗的Ⅲ期临床研究：卡瑞利珠单抗联合含铂双药化疗一线治疗非鳞NSCLC的Ⅲ期临床研究为了回答免疫联合化疗在PD-L1阴性人群中的疗效如何这个问题，有学者对KEYNOTE-021G/189/407三个研究做了荟萃分析IMpower150是一项随机Ⅲ期临床研究，探索Atezolizumab+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP）、Atezolizumab+卡铂+紫杉醇（ACP）与标准治疗方案贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（BCP）用于未经化疗的转移性非鳞状NSCLC患者的疗效。结果表明，Atezolizumab联合贝伐珠单抗和化疗可将EGFR/ALK阴性患者的中位OS延长至19.2个月，而使用贝伐珠单抗+化疗的患者的中位OS为14.7个月。基于IMpower150研究，2019年ASCO进一步报道了入组的162名肝转移NSCLC患者的疗效分析结果2.4小细胞肺癌一线免疫治疗2018年WCLC首次公布并同步发表于新英格兰医学杂志的IMpower133是首个证实免疫治疗药物Atezolizumab联合EP方案化疗治疗广泛期小细胞肺癌优于单纯EP化疗的Ⅲ期临床研究2.5免疫新辅助治疗2019年ASCO进一步公布了PACIFIC研究OS的长期随访结果，安慰剂组的中位OS为29.1个月（95%CI22.1～35.1个月），Durvalumab组OS终点仍未达到（95%CI38.4个月～NR）。Durvalumab与安慰剂组患者的1年、2年、3年总生存率分别为83.1%vs.74.6%、66.3%vs.55.3%、57.0%vs.43.5%围术期免疫治疗的研究结果也很鼓舞人心。2019年ASCO更新了3个免疫新辅助治疗的研究结果，探索围手术期免疫治疗的不同方案。NEOSTAR研究是一项对比新辅助Nivolumab与Nivolumab联合Ipilimumab在可切除的NSCLC患者中疗效的Ⅱ期临床研究。患者术前接受3个周期的新辅助治疗，治疗后第3～6周内进行手术。结果显示，主要病理缓解率（majorpathologicresponse,MPR）单药组17%vs.联合组33%，病理完全缓解率（pathologicalcompleteresponse,pCR）单药组9%vs.联合组29%。影像学评价单药组ORR为22%，联合组为19%，且ORR与MPR呈正相关（P<0.001）。亚组分析显示，PD-L1表达越高，患者影像、病理缓解获益越大。此外，双免疫联合可以增加肿瘤浸润淋巴细胞，增强术中组织T细胞浸润、多样性和反应性相关功能。未发现不可接受的毒性或围手术期发病率/死亡率增加围术期免疫治疗取得了喜人结果，也有很多问题需要进一步探索，比如，围术期免疫治疗模式如何通过有效的biomarker实现个体化？围术期免疫治疗的最佳周期数？MPR和pCR等短期评价指标与长期生存指标无病生存率、OS的相关性？围术期免疫治疗的耐药机制以及对复发后治疗的影响？3脑转移2019年免疫治疗在肺癌脑转移领域也崭露头角。KEYNOTE021/189/407三项研究汇总分析4egfr阳性患者的临床获益问题吴一龙教授牵头开展的关于术后辅助靶向治疗的ADJUVANT研究（CTONG1104）在2018年ESMO上报道了Ⅱ～ⅢA期（N1-N2)EGFR阳性患者可从术后吉非替尼辅助治疗中获益，并且发现不同的患者其临床获益存在差异，应如何更精准地筛选出获益人群？吴教授在2019年ESMO上进一步报道了MINERVA模型预测结果5新药物和新目标5.1新技术的新型egfrtki对于一代和二代TKI耐药后T790M阳性晚期NSCLC除了奥希替尼之外，还有更多三代EGFRTKI在研发路上。2019年《LancetOncol》上发表了Lazertinib用于EGFRTKI进展后NSCLC多中心开放Ⅰ/Ⅱ期临床研究5.2新alktki2019年《LancetRespirMed》杂志发表了中山大学附属肿瘤医院张力教授牵头开展的ALK抑制剂恩沙替尼的Ⅱ期临床研究5.3cmet14外显子跳跃突变抑制剂肺腺癌中c-MET突变发生率为3%5.4ret融合剂RET基因融合是肺癌驱动基因突变之一，在NSCLC患者中的发生率为1%～2%5.5krasg12c的突变抑制剂KRASG12C出现在13%的NSCLC中5.6新型化疗药：聚合物胶束紫杉醇吴一龙教授在2019年WCLC报告了顺铂-聚合物胶束紫杉醇对比顺铂-溶剂型紫杉醇用于晚期NSCLC一线治疗的Ⅲ期随机研究6免疫、免疫联合靶向2019年，是各放异彩的一年。EGFR突变领域1+3、2+3、3+X和A+T模式争论得纷纷扰扰，在不同突变亚型中各自不同的表现也使得精准靶向治疗进入精准再精细的时代。免疫治疗新数据层出不穷，单药免疫、免疫联合化疗、免疫联合免疫、免疫联合靶向，新模式、新突破让人应接不暇，让野生型患者原本冷清的治疗格局变得热闹非凡，连棘手的脑转移人群也显示出良好获益，局部晚期NSCLC、小细胞肺癌多年不变的标准治疗方案也被免疫治疗打破，围术期免疫治疗初显成效，MINERVA模