mhfrc7基因多态性与培美曲塞治疗晚期非小细胞肺癌疗效的mea分析

mhfrc7基因多态性与培美曲塞治疗晚期非小细胞肺癌疗效的mea分析

近年来，随着环境的变化，肺癌的发病率和死亡率呈快速增长趋势。1数据和方法1.1mthfrc657t与化疗疗效以培美曲塞为基础治疗晚期非小细胞肺癌疗效与MTHFRC677T基因多态性相关性的文献。纳入标准：(1)晚期非小细胞肺癌采用培美曲塞为基础化疗的队列研究；(2)检测MTHFR基因C677T突变与化疗疗效之间的关系；(3)结局指标包括：MTHFRC677T不同基因型患者化疗的客观有效率（objectiveresponserate,ORR）、疾病控制率（diseasecontrolrate,DCR）、无进展生存期（progression-freesurvival,PFS）和总生存期（overallsurvival,OS）。排除标准：(1)基于细胞系及动物的研究；(2)小细胞肺癌的研究；(3)重要结局指标无法提取；(4)摘要、荟萃分析和病例报告；(5)重复发表者或由同一作者发表的研究子集，仅保留数据最全的。1.2方法1.2.1文献查全率的获得计算机检索PubMed、Embase、CochranceLibrary、中国知网、万方数据库和维普数据库。检索时间为建库至2019年2月20日。中文检索词包括：亚甲基四氢叶酸还原酶、培美曲塞、培美曲塞二钠。英文检索词包括：pemetrexed、pemetrexeddisodium、disodium、alimta、MTHFR、methylenetetrahydrofolatereductase、methylenetetrahydrofolatereductase(NADPH）、methylene-THFreductase(NA-DPH）、5,10-methylenetetrahydrofolatereductase(NADPH）、methylenetetrahydrofolatereductase、tetrahydrofolatereductase、methylene。采用主题词和自由词组合以提高查全率，同时手工检索纳入文献的参考文献。语言限定为中文和英文。1.2.2mthfrc657t基因2名研究者根据纳入排除标准对每篇文献进行筛查，经讨论确定符合标准的文献。不一致的地方通过第3位研究者参与讨论。阅读全文后提取资料，包括(1)一般资料：第一作者、发表时间；(2)研究的基本特征：国家、种族、样本量、平均年龄、病理类型、化疗方案、基因类型检测方法、结局指标；(3)MTHFRC677T基因CC型、CT型及TT型的病例数、化疗后完全缓解（completeresponse,CR）、部分缓解（partialresponse,PR）、疾病稳定（stabledisease,SD）的病例数、PFS、OS的风险比（hazardratio,HR）、95%CI、疾病控制率（diseasecontrolrate,DCR）等。计算ORR=(CR+PR）/总例数×100%,DCR=(CR+PR+SD）/总例数×100%。对于仅提供了生存曲线的文章采用EngaugeDigitizer10.8软件提取数据并计算HR及95%CI1.2.3ttasclenos质量评分偏倚风险评价根据队列研究的Newcastle-OttawaScale(NOS）质量评分法对所纳入文献进行评分。该评分方法最高可得9分：得分≥6分为研究质量优良，3～5分为质量中等，<3分为质量差1.3相对危险度效应量计算Meta分析采用Revman5.3软件和Stata15.0软件，计数资料采用相对危险度（relativerisk,RR）作为效应量，并计算95%CI。通过Q检验及I2结果2.1纳入文献的类型初检相关文献87篇，其中英文69篇，中文18篇。剔重后获得文献56篇，阅读题目和摘要初筛后排除28篇，对剩下的28篇文献阅读全文复筛，排除会议文献3篇，重复发表或研究子集4篇，与本研究不符文献4篇，无可用数据文献8篇，最终纳入9篇文献2.2包括建立研究的基本特征和风险评估本研究纳入文献总体质量优良，NOS评分在6～8分之间。其中Krawczyk2.3hw遗传平衡试验对纳入文献进行HWE平衡检验，结果提示赵蕴伟等2.4综合分析的结果2.4.1i隐性遗传模型显性遗传模型（CT+TTvs.CC）共纳入6项研究，总体异质性分析显示，I隐性遗传模型（TTvs.CT+CC）共纳入5项研究，总体异质性分析显示，I2.4.2i隐性遗传模型显性遗传模型（CT+TTvs.CC）共纳入7项研究，总体异质性分析显示，I隐性遗传模型（TTvs.CT+CC）共纳入5项研究，总体异质性分析显示，I2.4.3i隐性遗传模型ttvs.ct显性遗传模型（CT+TTvs.CC）共纳入4项研究，异质性分析显示，I隐性遗传模型（TTvs.CT+CC）共纳入3项研究，总体异质性分析显示，I2.4.4i隐性遗传模型ttvs.ct显性遗传模型（CT+TTvs.CC）共纳入2项研究，异质性分析显示，I隐性遗传模型（TTvs.CT+CC）共纳入3项研究，总体异质性分析显示，I2.5敏感性分析在各研究部分对纳入文献逐一排除后，进行敏感性分析。在排除任意1篇文献后RR值及HR值，最终结果均未发生明显变化。但在隐性遗传模型ORR比较中，剔除Tiseo等2.6发表偏倚检验由于纳入文献数量的关系，仅对2种遗传模型中ORR、DCR比较进行发表偏倚检验。采用Stata15.0软件进行分析，结果显示显性遗传模型ORR及DCR比较无发表偏倚，隐性遗传模型ORR及DCR比较存在发表偏倚。3遗传平衡评定培美曲塞是一种多靶点的叶酸拮抗剂，其主要作用机制是通过破坏细胞复制所必需且关键的叶酸依赖性代谢过程，从而抑制细胞复制，发挥抗肿瘤作用。MTHFR是叶酸代谢的关键酶，能不可逆地催化5,10-亚甲基四氢叶酸还原为5-甲基四氢叶酸，而后者是叶酸在血浆中存在的主要形式基因多态性模型较多，初期提取数据及分析时发现等位基因模型、杂合子模型及纯合子模型各研究间存在较多的异质性和发表偏倚，且对于预后研究的数据缺乏，故本研究仅采用了显性遗传模型和隐性遗传模型。本研究共纳入9篇文献，其中2篇文献不符合HWE遗传平衡，但考虑到这2项研究样本量偏小，可能是导致遗传不平衡的原因，故未予排除。Meta分析结果发现显性遗传模型中MTHFRC677T基因CC型患者用以培美曲塞为基础化疗的ORR是CT+TT型患者的2.93倍，差异有统计学意义，敏感性分析结果稳健，Egger检验无发表偏倚。考虑到其中2篇文献不符合遗传平衡定律，故作者曾将这2篇文章剔除后重新分析结果，并未发生变化，特此说明。本研究结果提示CT+TT型基因可能对ORR产生不利影响，分析原因可能与此类突变的基因型MTHFR活性降低，叶酸代谢下降隐性遗传模型ORR及DCR比较中，纳入文献存在明显的异质性，在人种的亚组分析中未发现异质性来源，但经敏感性分析发现，2组中均有1篇文献可能是异质性来源，经再次仔细阅读文献后发现，异质性可能与研究中的样本量差异较大有关。同时隐性遗传模型ORR及DCR比较中均存在发表偏倚，这些均可能对结果产生影响。本研究的不足之处：首先，本研究纳入文献的数量较少，仅纳入了中英文文献，且排除了数据不完整或未能获得完整资料的文献，可能导致部分数据缺失，对结果造成偏倚。其次，对于部分未直接提供HR的文献，本研究根据生存曲线提取数据来计算HR，与原始数据可能存在差异，导致结果偏倚。最