系统性红斑狼疮脑病的早期诊治

系统性红斑狼疮脑病

早期诊断及治疗第1页系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）

SLE是一种累及全身各个脏器和组织全身免疫性疾病SLE最常侵犯人体三大部位：皮肤粘膜、肾脏、中枢神经系统SLE主要死因：肾脏病变、继发感染、狼疮脑病第2页概念系统性红斑狼疮（SLE）累及中枢神经系统造成临床综合症；“狼疮脑病”为临床习惯名称，因该是“狼疮中枢神经病变”；属于神经精神病性系统性红斑狼疮（Neuropsychiatricsystemiclupuserythematosus，NPSLE）；除外其他原因造成中枢神经系统损害。第3页狼疮脑病发病率：50-75%多出目前SLE发病1～3年内,出现于疾病急性期或终末期神经系统狼疮病死率20%出现早预后差第4页系统性红斑狼疮中枢神经系统受累相称常见，发生率高达24％－51％；临床体现多种多样，病情有时进展迅速，且缺乏统一诊断标准；鉴别诊断时常困难；不典型者易被漏诊或误诊；这些都给临床治疗带来一定困难。第5页鉴别高血压肾性高血压肾性脑病感染性脑病药品（激素等）第6页NPLE发病机制：NPLE发病机制与免疫损伤有关，患者体内存在本身免疫抗体如抗神经元抗体、抗心磷脂抗体等，与本身抗原相结合形成可溶性免疫复合物，在脑组织中引发III型变态反应，可直接或通过激活一系列细胞因子广泛损伤脑细胞和血脑屏障，引发弥漫性脑水肿，从而损伤中枢神经系统。另外免疫复合物沉积在脑内小动脉、小静脉、毛细血管，造成血管周围炎或管腔狭窄、闭塞。可见NPSLE发病是多种原因综合作用成果。NPSLE病理体现为弥漫性血管炎或局灶性血栓形成、血管闭塞。主要病理变化包括斑片状出血灶、坏死灶、血管壁增厚、玻璃样变、细胞样变、单核细胞或多核细胞浸润、淀粉样变、脑内有颗粒状物沉积。第7页病理血管病变主要为急性坏死性血管炎,多累及小动脉及微小动脉。因ＤＮＡ及抗ＤＮＡ等免疫复合物沉积引发Ⅲ型变态反应。活动期以纤维素样坏死为主；慢性期血管壁纤维化增厚,管腔狭窄。第8页NPLE主要临床体现：

癫痫53.4%精神症状14.8%急性意识含糊9.1%脊髓病变6.8%神经病变5.7%多发脑梗塞2.3%无菌性脑炎1.1%第9页临床体现

SLE中枢神经系统受累可分为原发和继发：原发：即狼疮脑病，主要直接由上述免疫有关机制介导中枢神经系统损伤；继发：主要继发于其他器官系统损害或药品不良反应。第10页中枢神经系统：无菌性脑膜炎；脑血管病变；脱髓鞘综合症；头痛；运动疾病（舞蹈症）;脊髓病变；癫痫发作；急性精神混乱状态；焦虑症；识知功能障碍；情感障碍；精神病；第11页周围神经系统：

急性炎性脱髓鞘多发性神经根神经病（Guillain-Barre´syndrome）；自主神经病变；单神经病变；多神经病变重症肌无力；颅神经病变；神经丛病变第12页NPSLE发病危险原因

原发病SLE病情活动；有NPSLE发病史；抗凝脂抗体（尤其是抗心磷脂抗体、抗β2-GP-IgG/IgM、狼疮抗凝物）连续中-高滴度阳性。第13页发病：SLE任何阶段：SLE活动期、好转期、稳定期（能够不伴全身活动）；多出现在SLE病程前5年，其中作为SLE首刊登现及发病后1年内发生者约50-60%；当只有脑损害而无SLE其他活动表现时，诊断狼疮脑病需尤其排除继发原因。NPSLE发病第14页严重狼疮脑病常见临床损害弥漫性：运动障碍：器质性脑病综合征；精神病；情感障碍；无菌性脑膜炎；癫痫；脑血管意外；视神经炎；横贯性脊髓炎；

局灶性：运动障碍；舞蹈症；小脑共济失调；帕金森病。第15页癫痫发病率：5－57％，平均15％可发生于疾病早期，但最常见于疾病晚期，病人常在发作后数天至一种月内死亡。发作类型多样：大发作、小发作、精神运动性发作、Jacksonianepilepsy原因：大脑皮层前中央回运动中枢血管受侵，高血压、尿毒症、脑水肿、颅内压增高等第16页脑血管病发病率：国内2－5％，国内7.5-15%体现：偏瘫、偏轻瘫、偏身感觉障碍、视野缺损、失语等。原因：小血管炎造成血管闭塞、破裂出血；血小板减低引发颅内或脑内出血；高血压、尿毒症造成高血压脑病、脑水肿、脑出血。第17页颅内压增高体现：除视乳头水肿外常无其他神经定位体征。CSF检查仅压力升高，C4减少，余正常原因：免疫复合物沉积在脑内小血管，使血管通透性增加，发生脑水肿、颅内压增高；脑室脉络膜损害引发脑脊液分泌过多。第18页颅神经麻痹以运动性颅神经为主，如Ⅲ、Ⅳ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ体现：复视、眼球震颤、上睑下垂、三叉神经痛、面肌无力、眩晕、吞咽困难、视力减退、视野缺损、面部感觉减退等原因：供应颅神经小血管发生血管炎第19页脊髓病变发病率：3－4％常发生于SLE活动期，损害常位于胸段，常体现为双下肢无力，甚至截瘫，胸段下列感觉减退或消失，括约肌障碍。横贯性脊髓炎预后差，常因继发性感染而死亡病理：脊髓血管炎，造成脊髓缺血性坏死、软化。第20页运动障碍发病率4％体现：小脑性共济失调、舞蹈指划样运动（女性多见）、偏侧投掷症等原因：小血管炎，小脑和或基底节病变第21页周围神经病发病率：3－18％体现：肢体远端感觉、运动障碍，似多神经炎；脑脊液蛋白－细胞分离，似格林－巴利；单神经炎；多发性单神经炎原因：营养神经营养血管发生闭塞性小动脉炎；神经根、周围神经发生髓鞘脱失及轴索变性第22页肌肉损害肌肉疼痛、肌肉酸软体现：自发性肌痛、多发性类肌炎肌病、重症肌无力症状群第23页头痛为SLE患者常见主诉担心性或肌收缩性头痛偏头痛样头痛血管痉挛、高血压、尿毒症、颅内压增高、蛛网膜下腔出血、颅内感染引发头痛第24页无菌性脑膜炎偶见于SLE病人,可为首发症状或发生于SLE早期。体现为头痛、脑膜刺激征,脑脊液检查示:轻度细胞增多(200×106/L～300×106/L),以淋巴细胞为主,蛋白轻度增高,补体减少和免疫复合物阳性。注意排除药品性(主要是非甾体抗炎药)和感染性原因。以为与免疫复合物沉积于脉络丛有关。第25页假性脑瘤以良性颅内高压为特性,病人可出现顽固性头痛,视神经乳头水肿而无其他局灶症状。主要见于小朋友SLE,或激素迅速撤离时。也也许与硬脑膜窦道栓塞有关第26页辅助检查典型狼疮脑病诊断不难，辅检目标：除外其他原因造成脑损害，以减少误诊；对不典型或早期病例，辅检目标：早期识别狼疮脑病诊断，以减少漏诊。

辅助检查目标：第27页抗体在狼疮脑病诊断中意义抗磷脂抗体（Anti-phospholipidantibodies,aPL）：包括一类抗体，识别抗原：心磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙胺醇、磷脂酰胆碱、血小板活化因子、β2-GP-1等；作用机制：促凝、上调粘附分子（如ICAM、VCAM、E选择素）等；抗心磷脂抗体与弥散性显微镜下脑损害（Diffusemicroscopicbraindamage）、脑血管病变、癫痫、头痛、舞蹈病、颅神经病变有关;狼疮抗凝物与识知功能障碍有关。第28页抗核糖体P蛋白抗体

（Anti-ribosomalPantibodies,anti-P）：识别抗原：核糖体60亚基DP0、P1、P2；NPSLE患者阳性率30-40%；与NPSLE精神病变现与抑郁症体现有关。第29页抗神经元抗体

(Anti-neuronalantibodies,anti-N）：识别抗原：神经细胞；作用机制：也许与anti-N与神经元细胞膜间互相作用，干扰神经元功能，损害神经元细胞；有报道狼疮脑病患者CSF中阳性率大95%；NPSLE患者CSF中IgG型anti-N是其血液中8倍；与NPSLE精神病体现、器质性脑病、全身发作型癫痫等有关。第30页抗神经胶质纤维酸性蛋白抗体

（Anti-glialfibrillaryacidicproteinantibodies,a-GFAP）：识别抗原：神经胶质纤维酸性蛋白；机制：与对应抗原结合，损害血脑屏障功能；60-70%该抗体阳性患者患NPSLE；NPSLE患者CSF中该抗体是无神经精神症状SLE患者3倍；第31页抗内皮细胞抗体

（Anti-endothelialcellantibodies,AECA）：识别抗原：分子量10-200kDa内皮细胞抗原，部分与anti-P0抗原有关；与狼疮脑病严重神经精神症状（如：神经病、情绪障碍等）有关；IgG型AECE与SLEDI呈正有关。第32页抗N甲基天冬氨酸受体抗体

（Anti-N-methyl-D-aspartatereceptors

antibodies,anti-NMDAr）：机制：生理情况下，神经细胞NMDR与谷氨酸盐结合，激活离子通道，Ca及Na等内流，与空间学习和记忆有关。与抗体结合干扰生理功能，并过度离子内流造成神经细胞调亡。该通道蛋白NR2A和NE2B亚基Asp/Glu-Trp-Asp/Glu-Tyr-Ser/Gly表位与dsDNA抗体结合；CSF中NR2抗体与NPSLE弥散损害（精神分裂、轻度躁狂等）、记忆学习障碍等有关。第33页抗微管有关蛋白2抗体

（Microtubule-associatedprotein2antibodies,MAP-2）：与神经细胞骨架蛋白结合，干扰神经细胞功能，损害神经细胞。MAP-2抗体在NPSLE阳性率76.5%，在SLE中17%，在其他原因神经损害4%。其他抗体：如抗神经节甙抗体等。第34页腰穿脑脊液检查最基本检查；异常者高达90%：多体现为脑脊液压力升高；蛋白升高；有时也可出现白细胞升高（但多为轻度升高，超出100/mm3者少）。糖及氯化物多正常；细菌病毒等病原学检查应为阴性。第35页影像学帮助理解中枢神经局灶性损害，对早期及NPSLE弥漫性损害不敏感；有条件查头颅单光子发射CT（singlephotonemissioncomputedtomography,SPECT）可提升CT对NPSLE诊断敏感性；阳性成果对NPSLE诊断缺乏特异性。CT：第36页MRI较CT更敏感；MRI可发觉早期脑血管血栓栓塞及脑出血；MRI多部位有片状T2增强信号多提醒有狼疮脑病；一般MRI正常者，可选择检查特殊MRI（如定量MRI等）；MRI或CT均缺乏狼疮脑特异体现，但有助于诊断和治疗。MRI：第37页脑电图：对NPSLE潜在癫痫诊断故意义，但缺乏特异性;神经心理测试：如：识知功能神经心理学评定（Neuropsychologicalassessmentofcognitivefunction），对诊断早期、不典型NPSLE诊断和治疗有帮助。肌肉电图：常用于NPSLE累及脊髓鉴别诊断。其他。

其他检查第38页诊断参照美国风湿病学院（ACR）1999年有关NPSLE诊断提议，当SLE患者出现对应中枢神经系统损害临床综合症时，除外其他原因造成也许，可诊断狼疮脑病（中枢神经系统狼疮）。第39页NPSLE中枢神经系统损害无菌性脑膜炎；脑血管病变；脱髓鞘综合症；头痛；运动疾病（舞蹈症）;脊髓病变；癫痫发作；急性精神混乱状态；焦虑症；识知功能障碍；情感障碍；精神病；第40页常用治疗伎俩治疗前首先必须明确：中枢神经系统病变是原发或继发；狼疮脑病是以弥漫性炎症为主亦或以局灶性血栓栓塞为主，或二者兼而有之；评定病变对生命威胁严重程度。据此决定治疗积极程度。

第41页常用治疗伎俩神经精神损害处理：首先处理神经精神并发症，尤其昏迷、癫痫发作、瘫痪等也许危及生命并发症；并发症积极处理，同对应原发型神经精神疾病；治疗并发症是同步，必须积极治疗原发病。第42页糖皮质激素+免疫抑制剂对确诊狼疮脑病，尤其伴狼疮活动神经系外损害者，首选：剂量：强松（或相称剂量其他激素）≥1mg/kg/d；疗程、减药及维持用药：参照SLE一般治疗。第43页对病情进展迅速且危及生命者：大剂量激素冲击治疗：剂量：甲基强松龙1g/m2或1g静滴每天1次；疗程：连续3～5天，必要时可给予反复，之后，参照前述狼疮脑病治疗。第44页注意激素与狼疮脑病造成神经精神症状鉴别：激素造成者，激素使用剂量常≥1mg/kg/d;研究显示，SLE患者出现神经精神疾病体现中，有激素造成者约5-10%；激素造成者，多体现为情感障碍（93%），很少有精神病体现；不能鉴别时，NPSLE造成处理为妥。第45页对激素疗效不抱负或减量过程中出现复发者，尤其是弥漫性炎症为主狼疮脑病患者，可联合应用环磷酰胺：剂量：0.75g/m2～1g/m2/月；疗程：根据患者病情决定。病情控制后可联合应用硫唑嘌呤等维持。第46页需密切注意药品副作用，尤其是感染；联合应用环磷酰胺冲击者，需注意骨髓抑制，后者多在冲击后1～2周内出现。近几十年来，伴随狼疮脑病诊治水平提升，尤其是激素免疫抑制剂积极使用，狼疮脑病死亡率已大幅度下降，不再是狼疮急性期死亡首要原因，而感染仍是目前造成狼疮患者急性期死亡主要杀手。第47页狼疮感染临床体现多种各样，病原体可为细菌、真菌、结核、病毒或其他不典型病原感染，临床体现能够很不典型，并和原发病体现混同；对上述感染处理标准应为：密切监测，早期发觉，早期积极控制；使用激素及环磷酰胺过程中还应注意其他副作用：如电解质紊乱、肝功损害、精神症状、胃肠反应及膀胱毒性等。第48页抗凝对于以局灶性血栓栓塞为主而弥漫性炎症不显著狼疮脑病，激素及免疫抑制剂确切疗效不如弥漫性脑病，应加用抗凝治疗；肯定脑血栓APS患者，抗凝治疗目标：前瞻性研究：INR3.1-4.0vs2.0-3.0疗效相同，但出血不良反应：28%vs11%；回忆性研究：高强度抗凝更有效而不良反应无差异。第49页抗凝对于合并狼疮全身活动，脑脊液蛋白及细胞显著异常，或合并高滴度抗磷脂抗体局灶型狼疮脑病，仍主张抗凝治疗联合应用激素加免疫抑制剂。第50页鞘内注射1995年Valesni初次应用鞘内联合注射甲氨喋呤加地塞米松治疗3例顽固性狼疮脑病；北京协和医院对20多例顽固性狼疮脑病或存在激素及环磷酰胺冲击禁忌狼疮脑病患者进行鞘内联合注射开放性研究(目前世界上最大样本研究)，90%患者临床症状体征得到缓和，脑脊液检查得到显著改善，且副作用相对较少。第51页鞘注MTX作用机制甲氨喋呤是一较强免疫抑制剂，但其血脑屏障通透性较差，参照白血病脑病治疗经验，采取鞘内联合注射，就可发挥其局部治疗作用而避免全身毒副作用。第52页鞘注适应症甲基强松龙及环磷酰胺冲击治疗无效或效果不抱负狼疮脑病；存在冲击禁忌（如严重感染、消化道出血）狼疮脑病；以狼疮脑病为主要临床体现而狼疮全身活动性不强患者；对顽固危重狼疮脑病可与甲基强松龙冲击联合，以尽也许尽快挽救病人生命，延缓病情进展。第53页

鞘注禁忌症存在腰穿禁忌患者；合并存在颅内感染狼疮脑病；对甲氨喋呤过敏狼疮脑病。第54页鞘注操作办法及注意事项常规腰穿后，用生理盐水（3ml）稀释甲氨喋呤及地塞米松各10～20mg，鞘内迟缓推注，注意无菌操作，并用脑脊液不停稀释（“按摩注射法”），推注时间不短于5分钟；如推注过快，患者也许出现双下肢烧灼感或头痛，个别患者甚至可出现一过性大小便失禁等较严重不良反应；可间隔1周反复一次，一般不超出4次，病情危重者合适可增加次数。第55页鞘注治疗狼疮脑病临床评价狼疮脑病首选甲基强松龙冲击或联合免疫抑制剂治疗，大多数患者有效，一部分效果不佳或无效患者，或合并存在严重感染等激素冲击禁忌者，过去这部分患者预后很差，鞘内注射治疗开展，显著改善这部分患者预后，使其病情得到有效了控制，且其治疗毒副作用较轻，严重毒副反应较少。第56页鞘注存在问题鞘内联合注射久远效果如何以及有没