乙肝相关性肾炎的诊治新进展

乙型肝炎病毒有关性肾炎诊治新进展广东省人民医院肾内科何朝生第1页诊断目前，国际尚无统一诊断标准，国内多采取1989年北京座谈会专家提议标准进行诊断，即：(1)患者血清乙型肝炎病毒有关抗原阳性；(2)患者存在肾小球肾炎证据，同步除外其他也许继发性肾小球肾炎；(3)病理切片中乙型肝炎病毒有关抗原（HBsAg、HBcAg）阳性。*尤其是最后一点最为主要。第2页发病机制循环免疫复合物沉积或原位免疫复合物形成；目前以为HBeAg为主原位复合物在肾小球内沉积是HBV_GN膜性肾病主要发病机制之一。HBV直接感染肾组织；肾脏中HBV基因或基因组连续存在造成HBV抗原在肾组织体现，并也许引发细胞病理变化和连续免疫损伤。免疫功能紊乱。

以往研究表白：HBV_GN患者对HBcAg细胞免疫低下是致病一种原因，HBV_GN发生也许与某些个体存在对HBV细胞免疫应答异常或其他原因有关。第3页临床体现

临床体现多种多样，常见于小朋友或青壮年，男性居多。肾病综合征（80％）；肾炎综合征；肉眼血尿；单纯镜下血尿，伴有不一样程度高血压，水肿或肾功能变化；与原发性肾小球肾炎不一样是，部分患者可出现不一样程度低补体C3、C4血症，患者循环免疫复合物水平也常增高。小朋友患者30％～60％能够自发缓和，但成人患者病程迁延，预后较差，自发缓和率低。LaiKNetal.NEnglJMed.1991,324(21):1457-1463第4页病理体现病理类型可体现为多种：最常见病理类型是MN；其次为MPGN；也能够见到MsPGN。第5页病理表现光镜下：基底膜非均一性增厚及钉突分布以及链环状基底膜体现伴不一样程度系膜增生也许是有别于原发性膜性肾病之处;

第6页第7页第8页第9页第10页病理表现免疫荧光镜检查：肾脏组织内沉积免疫学成份复杂多样,除了原发性膜性肾病常见IgG、C3沉积外，还经常见到IgA、IgM、C1q沉积，沉积部位广泛，除基底膜外，常见于系膜区。电镜下：系膜区、内皮下、上皮下、基底膜内均可见到电子致密物沉积。第11页IgG第12页C3第13页IgA第14页IgM第15页C1q第16页HBcAg第17页HBsAg第18页电镜下：系膜区、内皮下、上皮下、基底膜内均可见到电子致密物沉积。第19页治疗继发性肾病治疗总体目标是治疗原发病而不是肾病，临床研究发觉，无论是HBV自然清除，还是经抗病毒治疗后有效应答，都可使并发性肾病随之好转。说明HBV-GN治疗关键是清除HBV。目前对HBV-GN治疗重点是抗HBV治疗，其主要药品有干扰素(IFN)和核苷类药品。第20页治疗激素：小剂量激素可促进巨噬细胞发挥吞噬作用，促进肝细胞合成蛋白质，保护肝细胞溶酶体膜和线粒体；而中到大剂量糖皮质激素则作用相反，具有抑制抗体产生药理学作用，延缓宿主对HBV清除能力，且可加重肝细胞内复制，引发肝脏损害，使慢性迁延性肝炎复发，故用药时应监测复制指标及肝功能变化。我们以为在血清HBV复制指标(HBV-DNA，HBV-DNA多聚酶，HBeAg及高效价抗HBc-IgM)阴性时，为减少蛋白尿、缓和临床症状可考虑应用激素，并可配合使用抗病毒药品，但应用激素疗程不应太长，剂量宜偏小。第21页第22页干扰素干扰素－α是目前常用抗乙肝病毒药品，作用机制：

（1）与细胞膜表面受体结合，激活细胞内2’－5’寡腺苷酶(2’－5’)，结合于双链上，由ATP合成2’-5’寡腺苷酶(2’-5’)，并激活核糖核酸酶，通过破坏多核糖体制止病毒蛋白质合成；（2）激活吞噬细胞和单核细胞，增加自然杀伤细胞与细胞毒细胞活性，诱导细胞因子产生，增加被感染细胞表面主要组织相容抗原-型抗原体现，从而增强了免疫识别能力，最后达成清除被感染细胞作用。研究成果提醒干扰素－α对于治疗HBV-GN具有一定短期疗效，不但有助于改善肾脏损害,并且有助于清除体内病毒。第23页第24页40例对激素治疗均无反应(体现为连续性蛋白尿)HBV-GN患者，随机分为治疗组20例，给予重组IFN_α治疗，对照组20例，仅给予支持治疗。第25页LinCY,KidneyInt,1995,47:225-230第26页第27页成果治疗组所有患者在治疗3个月后尿蛋白消失，而对照组50%患者仍有重度蛋白尿，另外50%患者蛋白尿时轻时重；治疗组40%患者在治疗4个月和6个月后HBeAg转阴，10~12个月后HBsAg转阴，对照组则无此变化。第28页上图描述了干扰素治疗后HBV血清学标志物变化，大约第四、五个月后HBeAg转阴，再过一种月HBeAb出现，HBsAg在第十到十二个月转阴，HBsAb在第十一到十二个月转阳性。第29页在治疗组中，有8例（40%）如上述病程，随访一年没有复发，4例（4/20）HBeAg(-)/HBeAb(+),HBsAg(-)/HBsAb(-)，4例（4/20）仅有HBeAg血清学转变而HBsAg连续阳性，尚有4例（20％）血清学无变化。对照组所有病例血清HBeAg(+)/

HBsAg(+)。第30页干扰素能够有效治疗乙型肝炎有关性肾炎（MN），使蛋白尿缓和，40％患者血清病毒标志物转阴。

第31页第32页第33页干扰素300万单位/次，皮下注射，3次/周。复查指标包括：肝炎标志物（HBsAg,HBeAg,HBeAb），24h蛋白尿，血肌酐，肝酶指标等。第34页ResultHBsAg连续阳性第35页结论：干扰素对病理为MPGN乙肝有关性肾炎无效，对病理体现为MesPGN患者可造成蛋白尿缓和，但HBsAg连续阳性。第36页第37页24h尿蛋白10.6g，血清白蛋白24g/L，Scr157umol/L，C3正常，C4减少，ANCA(-)，anti-GBM(-)，给予α-干扰素500万U/次，每七天3次。给予5个月治疗后停顿（由于糖尿病控制欠佳和血小板减少）。第38页Result治疗2个月后，水肿改善，HBeAg转阴，HBV-DNA未检测到，5个月后肾功能改善，Scr、血白蛋白浓度和24h尿蛋白恢复正常，1年后肾综仍然缓和，Scr99umol/L，Ccr92ml/min，24h尿蛋白0.1g。第39页第40页干扰素治疗病理为MPGN乙肝有关性肾炎，能够改善水肿、高血压、肾功能和肾综缓和。第41页第42页第43页Clinical,biochemical,histologicalandhepatitisBviralstatusofsubjectsandcontrolspriortocommencementofIFN-α2btherapy第44页RESULTSClinical,biochemicalandhepatitisBviralstatusofstudysubjectsandcontrolsat40weeksoffollow-upaftercompletionofIFNα2btherapy。IFNA_2b治疗16周，52.6%患儿HBeAg转阴，HBV-DNA滴度水平减少，蛋白尿缓和，对照组仅5%HBeAg自发转阴,蛋白尿均未缓和。第45页在黑人小孩中，干扰素－α对治疗乙型肝炎有关性肾炎有效，并且是安全（虽然在剂量比较高时候），在50％患者中能够有HBeAg清除和蛋白尿缓和。第46页第47页第48页第49页IFN治疗效果与病程长短，HBV_GN病理类型，HBV感染时期，HBV抗原沉积类型及机体免疫清除能力等原因密切有关。多数学者以为IFN能抑制HBV活跃复制，减少HBeAg在肾小球沉积，减轻其所形成免疫复合物造成免疫损伤，故而对HBV_GN中膜性肾病有较好治疗效果。IFN对HBV_GN中膜增殖性肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化等病理类型也许有效。第50页干扰素常用剂量：有关IFN_A剂量和使用方法，目前尚未统一，但多以为剂量大，疗程长是治疗显效关键，大剂量IFN不但有抗病毒作用，尚有免疫调整作用。详细剂量：小儿多为每次3MU至5MU，每七天3次，成人多为每次5MU，1次/d，现以为疗程最少六个月以上。不良反应:

干扰素-α治疗早期可出现流感样症状，外周血白细胞，血小板减少，甚至出现轻度骨髓抑制，长期应用后有也许出现精神症状而需减量，剂量过大有也许造成肾功能损害。第51页拉米呋啶拉米呋啶是一种核苷类衍生物，具有抗乙肝病毒作用药理作用是通过抑制-多聚酶，达成阻断乙型肝炎病毒复制作用。拉米呋啶适应证与IFN类似，因其毒性小，主要用于不能耐受IFN治疗患者，缺陷是会引发病毒变异，使HBV对拉米呋啶产生耐药性；第52页第53页Connor应用拉米夫定(50mg，2次/d)治疗1例HBV_GN小朋友患者，病理类型为膜性肾病2期，临床体现为肾病综合征，治疗2个月后患者HBeAg发生血清学好转，HBVDNA滴度减少，血清转氨酶和白蛋白正常，蛋白尿缓和。第54页第55页第56页第57页第58页第59页第60页第61页应用拉米夫定治疗1例病理类型为2期膜性肾病小朋友患者，剂量2.5mg/(kg/d)，疗程13个月，治疗3个月时，患者尿蛋白消失，血清白蛋白恢复正常，HBVDNA滴度下降，未出现抗_HBe，停药6个月后复查提醒仅有少许蛋白尿，但HBVDNA滴度逐渐升高，肾脏病理类型仍为膜性肾病2~3期第62页第63页患者，男，37岁，肾病综合症，乙型肝炎有关性肾炎（膜性肾病I期），给予拉米夫定治疗后4周HBV-DNA消失，ALT正常，120周后蛋白尿消失。随访225周，未见肝炎及蛋白尿复发。第64页第65页第66页患者，男，39岁，肾病综合症，慢性乙型肝炎伴肝硬化，肾活检示MPGN，通过3个月lamivudine治疗后，转氨酶正常，肾病变改善，6个月后，肾综完全缓和，停药3个月后未见复发。第一例报道应用拉米夫定成功治疗病理类型为MPGN乙型肝炎有关性肾炎。第67页第68页第69页患者，男，57岁，肾病综合症，乙肝有关性肾炎，ACEI治疗效果欠佳，拉米呋定50mgbid，10周后HBV-DNA检测不到，再过2个月，HBeAg转阴，HBeAb出现，HBsAg转阴，HBsAb出现；蛋白尿连续正常，肾综缓和。第70页第71页第72页阿德福韦疗效与拉米呋啶相同，主要用于对其他核苷类药品诱生耐药变异病毒；恩替卡啶是2023年FDA同意用于治疗慢性HBV感染口服抗病毒药品，其疗效优于拉米呋啶，对拉米呋啶诱导耐药变异株有效。第73页霉酚酸酯(MMF)是一种新型免疫抑制剂，在体内迅速水解为麦考酚酸，通过非竞争性、可逆性强有力抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶，阻断鸟嘌呤核苷酸从头合成途径，抑制DNA合成。因此MMF可选择性抑制T、B淋巴细胞复制和增殖，抑制黏附分子糖基化，抑制特异性抗体产生，减少或抑制细胞因子产生。MMF长处是具有免疫抑制作用但无显著肝肾毒性和骨髓抑制、无高血压，骨质疏松，性腺抑制等不良反应，感染发生率低，无显著并发症。第74页第75页第76页第77页第78页第79页第80页第81页胸腺肽胸腺肽：国内侯氏报道，胸腺肽联合中药制剂如黄芪治疗26例HBV-GN，取得了一定疗效，胸腺肽60mg/d，静脉滴注，疗程3个月，治疗后肝酶显著改善，尿蛋白减少，同步血清白蛋白升高，尿沉渣显著改善，另有一组胸腺肽适用肝炎灵治疗27例HBV-GN研究成果也显示，能够显著改善患者临床症状，体征，3个月后阴转率显著高于对照组(44.4%vs26.7%，P<0.05)，HBV-DNA阴转率也优于对照组(40.7%vs26.7%，P<0.01)，尿检阴转时间显著缩短，提醒胸腺肽对H