中药药物代谢动力学

第三章中药药品代谢动力学

研究中药单、复方及中药活性成份、组分在体内吸取、分布、代谢、排泄动态变化规律及其体内时量-时效关系，并用数学函数加以定量描述一门学科。1h第1页2h第2页发展第一阶段（1949-1970年），主要进行活性成份体内过程研究，仅少数文献进行了房室模型拟合及参数计算。第二阶段（1970-1990年），采取高敏捷度当代分析仪器如气相色谱、高效液相色谱应用于血药浓度测定，并普遍应用房室模型拟合进行药-时数据解析和参数计算。3h第3页发展第三阶段（1990年至今），高效液相（HPLC）、气质联用（LC-MS）、液质联用（GC-MS）等当代分析仪器广泛应用，血清药理学及血清药品化学、中药药代-药效（PK-PD）结合模型等新办法开展，使中药药代动力学研究向着更大广度和深度发展。LC-MSGC-MS4h第4页研究内容一、中药体内过程1.跨膜转运

跨膜转运有两种形式：被动转运和积极转运。跨膜转运受pKa值以及所处环境pH值影响。中药成份复杂，又很难确定其pKa，研究难度大。中药药理5h第5页简单扩散载体转运积极转运易化扩散药品通过细胞膜方式6h第6页一、被动转运(顺梯度转运):药品依赖于膜两侧浓度差，从高浓度一侧向低浓度一侧扩散转运过程。大多数药品属于被动转运。

特点：不需要载体，不消耗能量，无饱和现象和竞争性抑制。

跨膜转运7h第7页

影响脂溶扩散原因：

①膜面积和膜两侧药品浓度差。

②药品理化性质：分子量小、脂溶性大、极性小、非解离型药品易通过生物膜转运，反之难跨膜转运。

离子障—非离子型药品可自由通过生物膜，而离子型药品被限制在膜一侧，此现象称“离子障”现象。

掌握8h第8页A

+H+

HAHA

H++A

[A

][HA]10pH-pKa=pH=7pH=411102105色甘酸钠(CromolynSodium)：pKa-2,酸性=107-2

=105[A

][HA]10pH-pKa==104-2

=102总量100001总量1019h第9页例1：某病人因故服用戊巴比妥钠（酸性药品，Pka=7.4），马医生用维生素C急救，尿液酸化为5.4，另一位朱医生用苏打水使尿液碱化为9.4，哪位医生处置正确？例2：吗啡（弱碱性）中毒洗胃，促进毒物排除，为何？血液PH=7.4，胃：酸性，肠道：碱性胃（酸性）

肠（碱性）分子型多?血液PH=7.4吗啡分子型多10h第10页（二）膜孔扩散（又称膜孔滤过）-----指水溶性小分子药品受流体静压或渗入压影响，通过生物膜孔（亲水通道）转运方式。

水、乙醇、尿素等分子量小水溶性物质能通过膜孔扩散。口服：肠黏膜上皮细胞膜孔小。肌注：毛细血管及淋巴管内皮细胞膜孔较大肾脏：肾小球毛细血管壁（肾小球肾炎等，蛋白尿）11h第11页肾小球毛细血管内皮孔道，除蛋白质外，血浆中溶质均能通过.12h第12页二、载体转运：指药品首先与生物膜上对应载体结合，再将药品转运到膜另一侧过程。是一种逆浓度(或电位)差转运。

特点：需要载体，消耗能量，有饱和现象和竞争性抑制。

跨膜转运13h第13页（一）积极转运——指逆浓度差载体转运，需消耗能量1、低浓度---高浓度，“逆流转运”2、靠膜上特异性载体蛋白（跨膜蛋白）或酶等转运，如钠钾泵、钙泵、胺泵等。例：儿茶酚胺通过胺泵进入囊泡青霉素从肾小管积极分泌丙磺舒和青霉素适用-----竞争同一载体排泌，使青霉素延缓排出，作用时间延长。举例14h第14页（二）易化扩散(有教材称“特殊转运”)顺浓度差载体转运，不耗能。Na+、K+、Ca2+、葡萄糖等通过易化扩散吸取。扩散速度快（不耗能，顺浓度差）营养物质多为易化扩散。

低血糖口服葡萄糖15h第15页（三）膜动转运胞饮----某些细胞膜上特殊蛋白质与对应大分子微粒具特殊亲和力，使细胞膜内陷形成小胞吞噬进入细胞。胞吐----细胞内微粒被膜包围，移向细胞内侧并形成开口通道，将微粒排出胞外。16h第16页

2.吸取中药制剂大部分为血管外途径给药，口服是最常用给药办法。中药成份复杂，难弄清所有真正可吸取成份。研究内容包括可吸取部分中有效成份吸取量、吸取机制、吸取速率、生物利用度、影响吸取原因等方面。中药药理17h第17页不一样给药方式吸取快慢吸入〉肌注〉皮下注射〉口服〉直肠〉皮肤18h第18页吸取(Absorption)---药品由给药部位进入血液循环过程。

1、消化道给药

(1)舌下给药：脂溶性药品如硝酸甘油以简单扩散方式被吸取。

长处：避免首关消除，吸取快，不受消化液消化酶影响。

19h第19页(2)直肠给药

避免不了“首关消除”，大部分药品仍可经痔上静脉通路到门静脉再到肝脏。

长处：避免药品对上消化道刺激。

缺陷：容量有限，吸取不规则，吸取面积小，量少。20h第20页（3）口服给药---主要吸取部位在小肠，通过脂溶扩散吸取。停留时间长：4~5小时才到回盲部吸取面积大，经绒毛吸取毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5-8，对药品解离影响小。21h第21页小肠绒毛

小肠粘膜环形皱褶上大量微小指状突起。小肠绒毛壁只有一层柱状上皮细胞，内有丰富毛细血管和毛细淋巴管，有助于营养成份吸取。由于绒毛存在，尤其是绒毛壁每一种柱状上皮细胞，面向肠腔那部分细胞膜上，尚有许多微绒毛，其数量多达1700条，这样小肠吸取面积就增大600多倍，总吸取面积达200平方米以上。小肠腔中水、无机盐、葡萄糖、氨基酸由绒毛毛细血管吸取，直接进入血液循环。大部分脂类成份先被绒毛毛细淋巴管吸取，经淋巴循环再进入血循环。22h第22页

胃肠道各部位吸取面大小(m2)口腔0.5-l.0直肠0.02胃0.1-0.2小肠100

大肠0.04-0.07Fick扩散律（Fick’sLawofDiffusion）流量(单位时间分子数)=

面积

通透系数厚度23h第23页

主要影响原因（口服给药）：理化性质—脂溶性高、亲水性低、分子量小、解离度低，易过膜。剂型---水剂较固体制剂易吸取。（藿香水）工艺---影响吸取速度和程度（影响生物利用度）首关消除----口服药品部分在胃、肠道、肝脏被代谢灭活，使进入体循环药量减少。掌握24h第24页肠壁门静脉粪代谢代谢作用部位检测部位首过消除(Firstpasseliminaiton)吸取过程是药品从用药部位进入体内检测部位不耐酸青霉素胰岛素在肠道被水解硝酸甘油，90%失活25h第25页吸取环境---如个体差异、空腹、肠道功能（蠕动快，吸取时间短，药品吸取量少）、饮食影响。驱虫药应避免与油性食物同服，为是减少吸取，发挥局部驱虫作用。26h第26页

PH--通过变化解离与非解离分子比值而影响吸取。

27h第27页

弱酸性药物

酸性环境解离少易过膜吸收多

碱性环境

解离多难过膜吸收少

弱碱性药物解离多难过膜吸收少解离少易过膜吸收多28h第28页2、注射给药：

皮下注射、肌肉注射、静脉注射、动脉注射、静脉滴注、椎管内注射、关节腔注射、心室注射等。29h第29页

3.分布取决于血浆蛋白结合率、各器官血流量、组织亲和力、血脑屏障等原因。研究前提:要清楚进入血管内成份。

中药药理30h第30页影响原因（分布）脂溶度局部pH和药品离解度毛细血管通透性组织通透性转运蛋白量血流量和组织大小血浆蛋白和组织结合31h第31页决定药品在体内分布原因：

1、药品理化性质：如分子大小，脂溶性。

2、药品与血浆蛋白结合率：为可逆性疏松结合，结合型药品分子量增大，不能跨膜转运、代谢和排泄。

D+PDP[临时失活]

P：血浆蛋白，主要是血清蛋白弱酸性药品主要与白蛋白结合，弱碱性药品除白蛋白外，还与脂蛋白和酸性糖蛋白结合。32h第32页血清蛋白是血浆里最丰富蛋白质。每一种蛋白分子能携带七个脂肪酸分子。这些脂肪酸分子结合在蛋白缝隙中，它们富含碳尾部埋藏在里面安全地避开周围水分子。血清蛋白同样能够携带许多其他不溶于水分子。尤其是血清蛋白，能够携带着许多药品分子。33h第33页特点：1）差异性-不一样药品、不一样个体、不一样年纪，结合差异大；2）临时失活和临时贮存；3）可逆性；4）饱和性及竞争性。

多种药品可竞争性与血浆蛋白结合。联适用药会出现互相影响。与血浆蛋白结合肝硬化34h第34页

资料

在合成蛋白质过程中，肝脏除合成本身蛋白质外，还合成大量血浆蛋白质。血浆中除部分球蛋白，尤其是γ-球蛋白是在肝外淋巴组织和网状内皮组织合成，其他球蛋白、所有白蛋白和纤维蛋白原都在肝内合成，因此当肝脏受损时，便可影响血浆蛋白质浓度，使血浆蛋白质，尤其是白蛋白含量减少，而球蛋白含量增加，即出现白/球倒置现象。35h第35页某男，73岁，登山后回家休息，第二天醒来说话不清，左侧上下肢不能自由活动，CT检查为脑血栓。用双香豆素防血栓扩大。有发热、关节疼痛，加用保泰松治疗。5天后突发神志不清，口吐白沫，抽搐、惊厥、昏迷，多处皮下组织瘀斑，急救无效死亡。

原因？病例分析36h第36页诊断成果：脑血栓并发脑溢血原因：双香豆素---血浆蛋白结合率99%。保泰松与之竞争血浆蛋白结合----使游离血药浓度升高。（竞争1%，游离药品浓度增加1倍）。37h第37页结合型游离型A药99%1%B药50%50%A、B同用，对血浆蛋白结合率高药品作用影响显著。38h第38页药品还可与体内物质竞争血浆蛋白结合。如：磺胺药可竞争胆红素与血浆蛋白结合，新生儿核黄疸（游离胆红素增多）。39h第39页4.代谢

研究内容：对中药可吸取成份代谢途径及有关代谢酶、中药可吸取成份代谢产物有没有活性或毒性、肝药酶诱导或抑制、肝功能不全对中药转化影响、中药肠菌代谢情况等。中药药理40h第40页生物转化(代谢)

--在肝脏失去药理活性并转化为极性高水溶性代谢物，排出体外。

1、生物转化类型及其催化酶：

(1)生物转化类型：

①第一相反应：包括氧化、还原、水解，是母药加入极性基因如-OH，产物多数是灭活代谢物，但也有少数药品变为活性或毒性代谢物。41h第41页

②第二相反应：结合反应，是母药或代谢物与内源性物质如葡萄糖醛酸和甘氨酸结合。结合产物一般是极性高，水溶性大、药品活性削弱或消失。生物转化类型42h第42页代谢I期II期药品结合药品无活性活性

或

结合结合药品亲脂

亲水

排泄43h第43页代谢意义

药物代谢物活性有活性无活性*灭活

无活性有活性活化毒性有毒性无毒性*解毒无毒性有毒性毒化44h第44页影响代谢原因a生理：年纪、性别b病理：肝硬化、肝癌c药品：药酶诱导剂、抑制剂45h第45页2、肝药酶诱导剂和抑制剂：

(1)诱导剂：能诱导酶活性，加速本身或其他药品代谢，使药品效应削弱。如苯巴比妥钠和苯妥英钠。

(2)抑制剂：能抑制酶活性，减少对其他药品代谢，使药品效应敏化。如异烟肼和氯霉素。

新生儿、肝硬化、肝功能不全者药酶活性都有影响。转化46h第46页

5.排泄研究内容：中药主要排泄途径（尿、粪、胆汁）、排泄速率、原型或活性代谢物排泄、有没有肾小管积极分泌和被动再吸取、肾功能不全时对排泄影响、有没有肝肠循环等。中药药理47h第47页Kidney

酸性碱性99%H20和脂溶性药品尿1ml/min肾小球滤过率(GFR)125ml/min血浆流量650ml/min

滤过 积极分泌重吸取48h第48页Kidney

酸性碱性99%H20和脂溶性药品尿1ml/min肾排泄影响原因血浆流量650ml/min

滤过 积极分泌*重吸取分子量、血药浓度竞争性抑制pH值血浆蛋白结合率49h第49页

黄嘌呤、次黄嘌呤尿酸

别黄嘌呤可与尿酸竞争肾小管分泌机制，早期治疗用别嘌醇也许抑制尿酸排泄反而诱发痛风。黄嘌呤氧化酶别嘌醇及代谢物别黄嘌呤（—）用药注意：痛风治疗药50h第50页Liver门静脉胆汁排泄(biliaryexcretion)和肝肠循环(Enterohepaticrecycling)胆道51h第51页肝肠循环-----许多药品如洋地黄毒苷或其他代谢物从肝细胞经胆汁排入小肠中，部分随粪便排出，部分结合型药品在肠中还原成原形药品被重吸取再进入体循环，形成肝肠循环。

经胆汁排泄药品如红霉素等，有助于肝胆系统感染治疗。

排泄52h第52页二、中药体内药量动态变化规律

中药在体内吸取、分布、代谢、排泄使中药中可吸取成份在不一样器官、组织、体液间浓度不停发生着变化，这些变化是一种随时间变化动力学过程。为描述这种动态变化，一般采取绘制曲线图，选配合适动力学模型，建立数学方程，计算出药动学参数。为临床制定给药方案提供主要根据。（单体有效成份研究同西药）有别于西药单一成份53h第53页以时间为横坐标，药品数量（如血中药量、血药浓度、合计尿药量）为纵坐标，绘制出反应中药时量关系曲线，以说明药品体内过程动态变化规律。1.中药时量关系

合成药品或中药有效单体54h第54页基本参数

（1）吸取定量参数：吸取速率常数（Ka）、生物利用度（F）、药峰浓度（Cmax），和达峰时间（Tp）。（2）分布定量参数：表观分布容积（Vd）。（3）消除定量参数：消除速率常数（Ke）与消除半衰期（t1/2）、清除率（CL）稳态血药浓度（Css）等。55h第55页血药浓度-时间曲线下面积（AUC）：表达在服用某一剂量后一定期间内吸取入血药品相对量。

AUC=（Cn+Cn+1)*(tn+1-tn)/2

可用于计算生物利用度。药动学参数56h第56页57h第57页hrsPlasmaconcentration峰浓度（Cmax）一次给药后最高浓度此时吸取和消除达平衡达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度时间,多为2（1-3）hrsAUC曲线下面积单位：ng

h/mL

反应药品体内总量Areaundercurve58h第58页59h第59页生物利用度

---指血管外给药时，药品吸取进入血液循环相对量。

A(进入体循环药品量）

F(生物利用度)=

×100％

D（给药剂量）

药品达到全身血循环内相对量和速度药动学参数60h第60页

相对生物利用度：不一样制剂AUC比较

F=(AUC受试制剂

AUC标准制剂)×100%可用AUC计算(1)吸取相对量：

绝对生物利用度：

(2)吸取速度：TmaxF=

100%AUC血管外AUC静注61h第61页注意：相对生物利用度是评价厂家产品质量指标之一。厂家不一样，工艺不一样，机体个体差异对生物利用度都有影响，临床用药尤其注意。药典：F差距不能超出标准品正负10%。安全性小药品换其他厂家制剂时，调整剂量。生物等效性试验62h第62页63h第63页表观分布容积(Vd)

药品在体内达成平衡时，按血药浓度(C)推算体内药品总量(A)在理论上应占有体液容积。

Vd(L)=A(mg)/C(mg/L)药动学参数64h第64页意义：

推测药品在体内分布范围

Digoxin：0.5mg0.78ng/mlVd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织

计算用药剂量：Vd=D/C70千克人，总体液量为42L脂溶性高产生盼望药品浓度所需给药量65h第65页消除半衰期（T1/2）：血浆药品浓度消除二分之一所需时间。一级消除动力学T1/2=0.693/kT1/2与浓度无关，为恒定值零级消除动力学T1/2=0.5C0/kT1/2与初始浓度成正比；给药剂量越大，T1/2越长药动学参数66h第66页半衰期意义1、确定给药间隔时间；2、估计停药后，药品在体内停留时间和消除量；3、估计达Css时间，4-6个T1/2。4、估计药品作用时间。（巴比妥麻醉时间）5、根据消除速度，反应患者肝肾功能。掌握氨氯地平67h第67页稳态约经4-5个半衰期达届时间与剂量无关时间（半衰期）血药浓度稳态浓度与给药间隔和剂量有关与生物利用度和清除率有关68h第68页69h第69页多次给药(Constantrepeatedadministrationofdrugs)（1）稳态血药浓度(Steady-stateconcentration)目：多次给药使血药浓度达有效范围Css-max<MTCCss-min>MEC70h第70页TimePlasmaDrugConcentration剂量增加，给药次数不变71h第71页TimePlasmaDrugConcentration剂量、给药频率增加72h第72页局限：

上述参数测定主要适用于单一成份药代动力学研究。中药及其复方成份复杂，进入体内产生药效成份也许多样。如何对中药及其复方中多种成份或“活性分子群”进行吸取、分布、代谢和排泄分析，更科学地对中药复方进行药代动力学研究，正是目前摸索问题（？）。中药药理73h第73页单一成份时量曲线

（A：静脉注射；B：血管外给药）多种成份血管外给药时量曲线（A，B，C，D，E，F为多种成份）74h第74页2、中药时效关系

时效关系指时间和疗效关系。如：热板试验，绘制时效曲线。

疗效与药品浓度是呈正有关，故一般研究以为时效关系取决于时量关系。但中药时量关系难于测定，故可通过效应（包括药效和毒效）测定来探求时量关系。生物效应法75h第75页

中药药理作用存在时效和时量关系，但因存在办法学建立困难，目前仅有某些中药有效成份或注射剂可通过药品代谢动力学研究揭示其时效关系（时量关系）。对绝大多数口服中药制剂，如何描述其给药后在体内发挥药理作用潜伏期、达峰时间、达峰浓度及半衰期等，即中药药代动力学参数测定，是妨碍中药当代化发展瓶颈问题。76h第76页3、联合研究建立中药中多种有效成份中药PK-PD同步分析统一模型。PK(pharmacokinetic)----血药浓度为指标，药动学PD（pharmacodynamice)----生物效应为指标，药效学探讨二者间有否有关性。77h第77页江西中医学院学报2023年8月第21卷第4期金银花抗菌活性成份体内药动学研究主要是针对绿原酸。绿原酸性状不稳定，有文献报道口服绿原酸类物质在体内转化成其他成份物质，因此单纯以绿原酸为指标药代动力学研究不能完全反应金银花抗菌成份体内动态变化。微生物效应法研究药代动力学直接以金银花抗菌效应为指标，可综合反应金银花在体内抗菌成份动态变化，也符合中药方剂特点和中医整体思想。结合敏捷可靠化学定量办法，可在时间、浓度、效应三方面同步，建立金银花抗菌活性成份PK-PD模型，为说明金银花药效物质基础及深入开发提供理论根据。78h第78页血浆样品经恰当灭菌后，采取琼脂平板稀释法测定抑菌浓度。

分别以体内绿原酸浓度（LC-MS法测定）和MIC为纵坐标，各取血点时间为横坐标，绘制时浓曲线（PK）和时效曲线（PD）。所得数据用DAS软件(PKversion1．0，中国药学会)处理，求得药动学参数。79h第79页第三节中药药动学研究办法

一、血药浓度法：直接血药浓度法、中药效应成份血药浓度法

直接血药浓度法：提纯中药活性成份给药，成果不能代表方或药体内变化规律。(由于非单体给药存在制剂过程、成份之间互相干扰，影响吸取）不能代表药或方

中药效应成份血药浓度法：以单味中药或复方中药制剂给药，不一样步间测定血中有效成份（代表性成份）浓度，从而计算这些成份药代动力学参数，用以说明中药单、复方吸取、分布、代谢和排泄等特点。（不全面）80h第80页注意中药方剂具有多种有效成份，其中一种有效成份药品动力学不能代表整个中药及其方剂药代动力学。还应研究其他成份药代动力学，摸索其中主要成份由于中药配伍后造成变化规律与药效关系，全面掌握中药作用本质。例如：茵陈五苓散---6，7-二甲基香豆素，银黄制剂--------黄芩苷、氯原酸，川芎丹参煎剂--川芎嗪，小柴胡汤---------甘草次酸和黄芩苷81h第81页二、药理效应法

药理效应法是以中药效应强度，包括量效关系、时效关系为基础药代动力学研究办法。对于有效成份不明中药及其复方药代动力学研究，多倾向于使用药理效应法。常用办法有：效量半衰期法、效应作用期法等。82h第82页（一）效量半衰期法

以中药药理效应为指标，先分别求出该中药量-效（D-E）关系和时-效（T-E）关系，再根据D-E关系将T-E中E转化成效应有关量，从而求出时-量（T-D）关系。求得T-D关系，即可按一般药代动力学办法绘制T-D曲线，进行模型分析和计算药代动力学有关参数。83h第83页2.办法（1）选择药理效应指标：找出能敏捷、定量地反应中药药效指标是此法关键。若指标反应迅速且可逆，则可在同一对象上连续观测，如血压、心率等；若指标反应慢或不可逆，则每个对象上只能观测一种试验点，如发汗、抗感染等。（2）建立D-E关系：剂量应处于ED15～ED85之间。取对数剂量为横坐标，药效强度为纵坐标可直接求测D-E关系（见图3-3）。（3）建立T-E关系：应选择较大剂量（ED85左右）给药，定期测定给药后效应经时变化（见图3-4）。84h第84页图3-3量效曲线

图3-4时效曲线

85h第85页（4）计算T-D关系：将剂量（D）转化为对数剂量（lgD），用lgD对效应E作直线回归求得截距Ad及斜率Bd，则E＝Ad＋Bd×lgD，lgD＝（E－Ad）／Bd。将T-E关系中各时间点E以对应D替代