临床流行病学临床试验

临床试验

概述临床诊断试验评价

临床试验办法

交叉设计

序贯分析

第1页系统评价和Meta分析临床试验队列研究病例-对照研究

病例系列病例报告观念、评论、意见动物研究体外试验第2页第一节概述

临床试验定义临床试验基本特性临床诊断试验评价

第3页一、临床试验定义研究者根据研究目标，按照预先确定研究方案将研究对象随机分派到试验组和对照组，人为地施加或减少某种处理原因，然后追踪观测处理原因作用成果，比较和分析两组人群结局，从而判断处理原因效果第4页二、临床试验基本特性

临床试验是一种特殊前瞻性研究

干预（intervention）

临床试验必须有正确试验设计

临床试验是在人体上进行，因此不能强迫病人

第5页三、临床试验大约研究领域治疗诊断筛检预后病因第6页治疗研究

利多卡因是一种具有抗室性心律失常作用药品。从急性心肌梗死病理生理机制推测，心肌梗死患者发生室性心律失常，是造成猝死主要危险原因，故此前以为对急性心肌梗死者，需要使用利多卡因抗心律失常。因此，利多卡因曾是治疗该病常规用药。然而经临床随机对照试验，证明该药虽能抑制急性心肌梗死后心脏传导系统异常诱发室性心律失常，却增加了病人死亡率。换言之，使用利多卡因对急性心肌梗死患者是有害无益。包括检查药品疗效、内外科治疗办法、其他医疗服务效果或不良反应评价。第7页治疗研究新药评价需通过四期临床试验：1.I期临床试验：小规模，开放性，用于确定临床安全有效剂量和给药方案。2.II期临床试验：一般是随机双盲，深入评价新药安全性、推荐临床用药剂量，选择最佳临床方案。第8页治疗研究3.III期临床试验，一般是多中心，较大范围内评价药品安全性、有效性（疗效、适应症、不良反应、药品交互作用

。4.IV期临床试验为新药上市后对病人进行监测，为无对照开放试验，其次是理解药品远期疗效和新适应症。第9页诊断研究

一位十二指肠溃疡病人，胃镜检查已证明溃疡并发觉幽门螺杆菌阳性，在给予一周三联抗菌治疗后，病人又来求诊，并问医生幽门螺杆菌是否已经根除。考虑到病人并不一定需要再做胃镜理解根除情况，一位医生提出了做13C呼吸试验，另一位医师理解到在粪便中检查幽门螺杆菌抗原更方便并且价格便宜。根据这个临床问题，能够提出这样问题“用13C呼吸试验和粪便幽门螺杆菌抗原检测来诊断幽门螺杆菌感染哪一种更有效？它们敏感度和特异度各是多少？”评价诊断试验真实性、可靠性和临床应用价值。第10页筛检试验

中国医大袁媛专家等通过实行国家“十五”攻关有关课题研究，利用“两轮筛查法”，对目前国内外最大样本量胃癌高危人群通过两轮筛查，使早期胃癌检出率由“九五”期间５６．８２％上升至目前６４％，使胃癌患者及胃癌癌前病变患者得到及时有效诊治，５年生存率显著提升，死亡率逐年下降。在检测分析了３８７８例国人血清胃蛋白酶原和胃泌素含量、幽门螺杆菌抗体水平及胃液隐血及ｐＨ值等基础上，袁媛专家等建立了“血清学活检”及胃黏膜活检两轮筛检胃癌优化方案，确定了适于国人胃癌初筛临界值评价筛检试验真实性、可靠性和临床应用价值。第11页

中国医学科学院肿瘤研究所/肿瘤医院和美国克里夫兰医学中心合作，以病理组织学成果为诊断金标准进行同步、盲法对照，1999年5月至7月在我国宫颈癌高发区山西省襄垣县进行六种筛查技术比较研究成果。筛查办法包括：薄层液基细胞学涂片法（ThinPrepPap）、阴道镜检查（Colposcopy）、5%醋酸染色后直接肉眼观测（VisualInspection）、人类乳头状瘤病毒自己取样检测法（HPVSelf-test）、HPV直接检测法（HPVDirect-test）、荧光分光镜检法(fluorescencespectroscopy)。阴道镜检查（Colposcopy）筛查成果按宫颈病变程度从高到低分为4级：Cancer、HSIL、LSIL、Normal。5%醋酸染色后直接肉眼观测筛查成果分为4级：Cancer、HSIL、LSIL、Normal。细胞学诊断采取TBS（theBethesdasystem）分级系统，从高到低分为5级：SCC、HSIL、LSIL、ASCUS/AGUS、WNL。HPV自己取样检测法和HPV直接取样检测法筛查成果均统计为阳性和阴性。荧光分光镜检测由美国设备生产厂家完成，克里夫兰医学中心负责检测成果与诊断金标准比较。分析诊断金标准、盲法和临界值选择对筛查试验评价影响，以期更加好地利用循证医学观点指导筛查试验实践。第12页预后研究在纽约用随机对照试验观测了约6万名40～64岁投保险妇女达23年，比较通过筛检（乳腺照相，mammography）妇女与未经筛检妇女，随访5年时，经筛检组乳腺癌死亡率比未经筛检组低38.1％，23年时低28.6％，23年时低22.7％（Shapiro，1989）。第13页预后研究影响预后原因：1.对疾病自然史理解：生物学发生期、临床前期、临床期和结局2.随访主要性3.病情轻重不一样、是否就医均可影响预后4.观测预后起点要统一：观测起点要一致，如初次发作、初次诊断、治疗开始第14页病因研究林县三个医疗研究机构为了观测改良饮水对食管癌发病影响，调查了十个改水村、十个未改水村，并作了分析研究，成果如下：⑴改水组：在改水前(1974-1977年)、后(1978-1990年)本身对比，发病率下降120∕10万，下降幅度为36%；使用深井水、过滤红旗渠水、浅井水发病率分别下降171∕10万、96∕10万、76∕10万。统计表白用深井水效果最佳，食管癌发病率下降幅度达51.4%。⑵未改水组：同期本身对比，发病率下降28∕10万，下降幅度为10.4%。第15页第二节临床诊断试验的评价

敏捷度和特异度阳性和阴性预测值受试者工作曲线第16页一、敏捷度和特异度临床敏捷度可用来衡量某种试验检测出有病者能力，敏捷度是将实际有病人正确地判定为真阳性百分比。敏捷度＝a/(a+c)；此例为95%.临床特异度是衡量试验正确地判定无病者能力，特异度是将实际无病人正确地判定为真阴性百分比。特异度＝d/(b+d)；此例为98%.检出率与敏捷度意义相同。假阴性率是指将患者错误地判定为无病百分比（即1-敏捷度）。假阳性率＝1－特异度。表9-1评价一种诊断试验真实性资料归纳表

第17页二、阳性和阴性预测值阳性预测值（positivepredictivevaluePPV）是指试验成果阳性者中真病例概率。PPV=a/(a+b)；本例为97.9%.阴性预测值(negativepredictivevalueNPV)是指试验成果阴性中确未患病概率。NPV=d/(c+d)；本例为95.1%.PPV和NPV是在临床试验中对试验有用性正确评价指标。

第18页例如：在进行肿瘤标志物(TumorMarkerTM)检测时，其阳性预测值（PPV）与阴性预测值（NPV）就是主要指标。PPV与NPV不但与敏捷度和特异度有关，还与人群患病率有关。某—TM敏捷度、特异度、PPV、NPV不是固定不变，而是与临界值选定有关（见图9-1）。图9-1临界值与敏捷度和特异度关系第19页三、受试者工作曲线

（ReceiverOperatorCharacteristiveCurveROC曲线）假如一项血清学试验，高稀释度与疾病有关，当提升分界点稀释度将提升特异度，减少敏捷度，反之亦然。图9-2显示有病和无病人群两个复合正态分布联系。图9-2敏捷度和特异度第20页不一样分界点上1－特异度（假阳性率）和敏捷度（检出率）两个参数是有密切联系。所得曲线称为受试者工作曲线（ROC曲线），该曲线用于优化特异性和敏捷度（见图9-3）。

图9-3ROC曲线第21页ROC曲线意义

从上图9-3可见，ROC曲线越向左上偏，曲线下面积越大，其筛检试验识别病人和非病人越高。（见图9-3E线）。图9-4ROC曲线含义第22页如何绘制ROC曲线

以血清T4检查为例说明ROC画法。其原始资料见表（9-4），将资料按13nmol/L间隔计算累积频率分布见表9-5。表9-2120例甲状腺功能低下与正常人血清T4浓度血清T4浓度甲状腺功能低下病人正常人（nmol/L）人数（%）人数（%）<132(7.4)13～3(11.1)26～1(3.7)39～8(29.6)51～4(14.8)1(1.1)64～4(14.8)6(6.5)77～3(11.1)11(11.8)90～2(7.1)19(20.4)103～17(18.3)116～20(21.5)129～11(11.8)142～4(4.3)150>4(4.3)合计27（100）93（100）第23页表9-3120例甲状腺功能低下与正常人血清T4浓度累积频率分布表

判定值患者阳性合计正常人阳性敏捷度特异性1-特异性（nmol/L）人数（合计人数）（TPR）（TNR）（FPR）13207.41000265018.51000396010010005114051.910006418166.798.91.17722781.592.57.590251892.680.619.4103273710060.239.8116275410041.958.1129277410020.479.614227851008.691.415527891004.395.7155>27931000100合计2793

第24页

如以上各个值作为鉴别正常与异常判定值,可得到一系列TPR和FPR。例如，以39nmol/L作为判定值话，等于和低于这一浓度为检查阳性，超出这一浓度为检查阴性。27名患者中，6名检查阳性，TPR为22.2%，正常值中，所有阴性，TPR为0%。同样以90nmol/L作为判定值话，27名患者中，25名为阳性（TPR=25/27=92.6%）,正常者中,37名检查阳性(FRP=37/93=40.0%)。这样利用累积频率分布表（见表9-5）计算所有判定值TPR与FPR。接着以TPR为纵轴，FPR为横轴，将计算成果点于图上，连接各点就可完成ROC曲线（图9-5）。图9-5血清T4浓度检查成果ROC曲线第25页通过软件实现ROC曲线绘制SPSS为例：第26页第27页第28页第29页第30页多项检查项目ROC曲线之间统计学比较

对检查成果ROC曲线，统计上变化会具有一定误差。因此各ROC曲线AUC亦有标准误（SE）问题。将两条要进行比较ROC曲线“AUC差”除以“差标准误”所得值Z，是呈正态分布。例如：画出试验1和试验2ROC曲线，可分别得到AUC1和AUC2，对其差检查按下式进行。式中SE（AUC1-AUC2）为两个AUC标准误。其计算式为：第31页式中AUCSE为:式中nA

为样本中患者人数，nN是非患者人数。Q1=AUC/（2-AUC）；Q2=2AUC2/（1+AUC）。r为有关系数。

上述AUC1与AUC2各自用SE1和SE2表达误差。在计算r时，首先分别计算患病组和非患病组有关系数，然后求出两个有关系数均值（（rA+rB）/2）,再求出两AUC均值。根据这两个值查有关系数表。第32页【例9-1】用两种办法对58名正常者与54名患者进行试验1和试验2，求出试验1AUC1为0.8945，试验2AUC2为0.9382。二者面积之差是否具有显著性？SE2＝0.026

在正常组中,试验1和试验2检查成果有关系数（rn）0.39,在患者组(rA)为0.6,平均有关系数为0.50。试验1和试验2平均面积为0.9166。查有关系数表，得到AUC间有关系数为0.40。

查正态分布表,当Z值为1.41时,P为0.079。二者之间无显著差异，说明两个试验成果基本一致。第33页图9-6中试验C曲线偏左上，试验D偏右下。这两个检查都有显著特性，在相同水平FPR对二者进行比较时，在2条曲线交叉点左上侧试验CTPR高（但FPR也高）。位于右下侧试验DTPR变高（FPR处于低水平）。假如目标在于尽可能发觉新患者，假阳性增加也没有关系情况下，试验D是合适，相反，假如需要尽可能减少假阳性，则试验C是好。图9-6两条互相交叉、AUC基本相等ROC曲线

第34页ROC曲线下面积比较能够直接利用软件实现SAS，SPSS。。。第35页ROC曲线长处与不足

长处：

1、办法简单、直观，通过图形可观测分析办法临床精确性，并可用肉眼作出判断。

2、可精确反应某分析办法敏捷度和特异度关系，（由于ROC曲线是由敏捷度和特异度绘制）。

3、与阳性预测值不一样是ROC曲线评价办法与群体发病率无关。

不足：ROC曲线图上显示不是真正判断值。第36页临床试验基本类型临床试验设计基本标准样本大小估计随机对照临床试验（RCT）诊断标准和评定指标标准化临床试验应注意问题第三节 临床试验方法第37页一、临床试验基本类型

历史性对照研究（historicalcontrolstudy）；非随机同期对照试验(nonrandomizedcontrolledtrial)；随机对照试验（randomizedcontrolledtrialRCT）；交叉设计（crossoverdesign）；序贯设计(sequentialdesign)。第38页

对照方式：

1、标准疗法对照

2、抚慰剂对照

3、量效对照

4、空白对照5、空白对照（无治疗对照）6、外部对照临床试验设计基本标准第39页随机化分组

简单随机化（完全随机化）：指除了对受试者数量及组间分派百分比有所要求外，对随机化序列不附加任何限制随机化过程。

区组随机化（均衡随机化或限制随机化），与简单随机化相比可确保整个试验期间进入每一组受试者数基本相等，避免分派进度存在实践上快慢差异，将偏倚减少到最小。

分层区组随机化：先分层，后进行区组随机化。

动态随机化：在临床试验过程中受试者随机化分组概率将根据入组受试者情况而变化办法，为了更有效地确保各组间例数和某些主要分层原因在组间分布接近，在某些样本量较小但又不得不考虑某些主要分层原因情况下尤为主要。常用办法有偏币发、瓮法和最小化法，以最小化法最为常用。临床试验设计基本标准第40页盲法试验

单盲临床试验（受试者对处理组）双盲临床试验（研究方和受试方对处理分组均处于“盲态”）开放临床试验（所有参研人员均懂得分组信息，相对简单，但偏倚更大）临床试验设计基本标准第41页样本大小估计干预措施实行前、后研究人群中研究事件发生率第I型（α）错误出现概率第II型（β）错误出现概率单侧检查或双侧检查研究对象分组数量第42页43样本量计算：

非连续变量样本量计算：

p1：对照组发生率p2：试验组发生率：（p1+p2）/2Zα:为α水平对应标准正态差Zβ：为1-β水平对应标准正态差N：为计算所得一种组样本大小第43页44例如：假设对照组发病率为40%，通过干预措施发病率下降到20%才有推广使用价值，要求α水平为0.01，β水平为5%，把握度（1-β）为95%，本研究为双侧检查，问两组要观测多少人？p1=40%，p2=20%，Zα和Zβ可从表6-1查出，双侧检查时Zα为2.58，Zβ为1.64,=（0.4+0.2）/2=0.3

代入公式:即每组需观测184例第44页45

不一样α或β水平Zα和Zβ值标准正态差简表α(或β)单侧检查时Zα(或Zβ*)双侧检查Zα0.0052.582.810.0102.332.580.0251.962.330.051.641.960.11.281.640.20.841.28*双侧检查时Zβ与单侧检查时相同

查表法确定样本大小，首先要提供下列数据：两组中较小率为：20%两组间率之差为：20%α=0.01，β=0.05用查表法（参照有关统计书），每组需样本大小为180例，与公式计算法近似。第45页46

连续变量样本量计算：

σ：为估计标准差d：为两组连续变量均值之差Zα、Zβ和N所示意义同上述计数资料计算公式以上公式适用于N≥30时第46页47例如：假设合理膳食能够使干预组血清胆固醇水平较对照组减少15mg/dl，已知从其他资料取得胆固醇方差为（25mg/dl）2

，本设计为双侧检查，α水平为0.05、β为0.05，试计算各组样本数。σ为25，d为15，从表6－2查得Zα为1.96，Zβ为1.64，代入公式：即每组需观测72例

查表法，首先计算每组需样本大小为74例，与公式计算法接近第47页可用于计算样本量软件PASSSASStata….第48页四、随机对照临床试验（RCT）

随机对照临床试验主要应用范围

1、对某一特定疾病，所研究这种药品是否比抚慰剂或另一药品效果好。

2、对某一特定疾病，宣传是否比口头提议能更加好地帮助病人对治疗办法作出明智选择。

第49页随机对照临床试验试验设计

1、工作流程：按试验时间次序和运作过程图示如下：第50页研究目标确实立研究对象选择

不一样研究目标临床试验选择受试对象不一样：药品或治疗办法临床效果评价受试对象应是病人，也可是某种病型病情病人；疫苗效果评价易感健康人；病因或危险原因验证(验证病因)动物（施加病因原因）；高危人群(清除高危原因)。2、试验设计主要内容和步骤：第51页研究样本确实定观测内容及办法盲法设计(BlindDesign)抚慰剂(Placebo)依从性(Compliance)测量研究终点确实定研究对象本身对照问题

2、试验设计主要内容和步骤：第52页53（一）偏倚避免1．排除（exclusions）

通过排除后，其成果可减少偏倚，但也许影响研究成果外推（extrapolationoftheresult），被排除研究对象愈多，成果推广面愈小。3资料搜集与分析研究对象第53页54

不合格（ineligibility）不依从（noncompliance）失访（losstofollow-up）2．退出（withdrawal）

试验组组员不遵守干预规程，相称于退出（drop-out）试验组，对照组组员不遵守对照规程而私下接收干预规程，相称于加入（drop-in）试验组。研究对象不遵守试验规程原因一般有下列几个：①试验或对照措施有副作用。②研究对象对试验不感爱好。③研究对象情况发生变化，如病情加重等。第54页55（二）试验效果主要评价指标

用定性指标并尽也许用客观定量指标测定办法有较高真实性和可靠性易于观测和测量，易为受试者所接收第55页56有效率（effectiverate）

评价治疗措施效果主要指标

治愈率（curerate）

病死率（casefatalityrate）

生存率（survivalrate）第56页57有效率（effectiverate）治疗有效例数应包括治愈人数和好转人数

治愈率（curerate）

第57页58

生存率（survivalrate）

病死率（casefatalityrate）

第58页59

治疗措施效果考评还可用病情轻重、病程长短及病后携带病原状态、后遗症发生率、复发率等指标评价考评病因预防可用疾病发病率、感染率等指标评价第59页

设计中应注意问题对临床疗效取得无偏倚估计必须遵循标准：一是尽可能采取随机双盲对照设计；二是控制下述四种常见偏倚。①混杂偏倚:控制措施包括随机化、配比、分层分析或多远统计；②失访偏倚：控制措施主要是提升病人依从性③观测偏倚：控制措施包括尽可能采取客观指标、盲法。④试验成果因抽样误差所致：控制化措施包括随机抽样、评定抽样误差大小第60页临床试验成果解释

(1)内部真实性（internalvalidity）第61页临床随机对照试验长处与不足

长处：

1、允许在一种精确选定病人群组中，对某一单独变量进行评价

2、前瞻性设计（资料来自研究开始后来发生病例）

3、应用设计—推导进行推理（谋求否认，而非证明本身假设）

4、通过比较基线指标相同两组来消除潜在偏倚

5、允许做汇总分析第62页临床随机对照试验长处与不足

缺陷1、许多RCT：或从未做过；或研究病人太少；或进行研究时间太短；

2、绝大多数RCT是由大研究机构（大学或政府主办）或药厂提供资助，最后由这些单位来确定研究日程；

3、经常使用替代终点指标而非临床测量成果，可造成“潜在偏倚”；尤其是：（1）随机化不抱负（2）没有对所有合格病人进行随机化分派（临床医生在临床试验中只让那些他们以为也许对干预措施反应好病人参与）（3）未由资料评价人员将病人随机化情况进行盲法分析.第63页对所研究疾病，其诊断必须正确。这也是正确治疗前提防治措施应正确有效防治措施应利大于弊要建立衡量依从性办法，以测量依从性改善数量变化患者接收防治措施并坚持遵从医嘱，均应坚持自愿而不能勉强五、诊断标准和评定指标标准化

研究对照选择、诊断标准、观测例数、如何随机分组、如何给药及评价六、临床试验应注意问题

临床依从性（clinicalcompliance）是指患者执行医嘱程度。完全执行医嘱，为依从性好；反之为不依从或依从性不好。1、高依从性基本前提

临床依从性

第64页药品水平测定办法从治疗预期效果分析依从性直接问询病人

2、衡量依从性办法计数患者剩下处方药量衡量依从性第65页患者文化素养及医学知识限制疾病症状不显著或轻微，尚未影响患者健康、生活和工作因经济和社会原因而不能接收有效、系统治疗某些治疗过于复杂或疗程太长，以致患者不易坚持某些措施毒副作用太大，使患者终止治疗医务人员服务态度欠佳，或技术水平较低，使患者不满或失去信任就诊手续繁杂困难

3、低依从性原因第66页加强卫生宣传教育，提升患者对疾病及遵从医嘱防治疾病正确结识和提升医生人际能力防治措施力求简单方便提升医疗技术水平。用药要高效低副作用。加强对疗效及副作用观测，及时调整用药将服药习惯养成与日常生活行为结合起来，使病人服用方便，不易遗忘改善管理，使患者就医方便；改善医疗服务质量，取得病人充足合作社会和家庭关怀和支持是提升依从性主要步骤之一

4、改善依从性措施第67页

临床不一致性临床医生在工作中经常发生临床意见分歧即同一医生对同一病人连续几次检查成果，或者不一样医生对同一病人检查成果不相符，称为临床不一致性（clinicaldisagreement）。

1、临床不一致性发生情况采集病史中不一致性体格检查中不一致性试验室检查中不一致性诊断和治疗中不一致性第68页2、临床不一致性产生原因检查者感觉生理变异检查仪器、办法、试剂方面问题，以及检查环境中干扰原因等，甚至医患之间关系都有也许影响取得成果可靠性。被检查者生理、心理反应差异第69页3、减少临床不一致性措施

发明良好诊断环境，保持整洁、安静、光线充足，不受任何干扰。加强责任心，建立良好医患关系，以取得病人信任与合作。加强人员训练，纯熟掌握操作技术。统一检查、诊断和治疗标准。复查病史，引用旁证资料，避免主观臆断、先入为主。邀请专家会诊，邀请不理解病情医生会诊，以核实临床资料精确性。

应用合适辅助检查技术。在也许条件下进行复查。第70页4、临床不一致性描述目前常用Kappa值，实际一致率与非机遇一致率比来表达不一致性。例如，甲乙两位眼科医生检查同样眼底图象100张，检查成果见表9-6。表9-42名眼科医生对100张眼底图象诊断成果

甲医生

轻或忽视网膜病中或重度视网膜病合计乙医生轻或忽视网膜病46（a）10（b）56（r1）中或重度视网膜病12（c）32（d）44（r2）计

58（c1）42（c2）100（N）判断Kappa值一致强度见表9-7。第71页抚慰剂效应向均数回归（regressiontothemean）

表9-5

判断Kappa一致性强度Kappa值一致性强度<0

弱0～0.20

轻0.21～0.40

尚好0.41～0.60

中度0.61～0.80

高度0.81～1.00

最强第72页临床研究实例1第73页第74页第75页第76页第77页第78页第79页第80页第81页第82页第83页第84页第85页临床研究实例2第86页第87页第88页Results第89页Results第90页Results第91页Results第92页Results第93页Results第94页实例研究3第95页第96页第97页Figure3:Kaplan-MeieranalysisofoverallsurvivalinselectsubgroupsofthePD-L1combinedpositivescore≥1population(A)Protocol-specifiedsubgroupanalysisofpatientswithanECOGperformancestatusof0inthecombinedpositivescoreof1orhigherpopulation.(B)Protocol-specifiedsubgroupanalysisofpatientswithanECOGperformancestatusof1inthecombinedpositivescoreof1orhigherpopulation.(C)Post-hocsubgroupanalysisofpatientswithaPD-L1combinedpositivescoreof10orhigher.PD-L1=programmeddeathligand1.ECOG=EasternCooperativeOncologyGroup第98页第99页第四节交叉设计（Cross-overDesign）

概述应用范围设计方案统计分析办法优缺陷第100页随机交叉试验如图9—10所示。一、概述二、应用范围：尤其适合于症状或体征反复出现面性病研究三、设计方案1、设计模式

第101页任意分组非随机交叉试验如图9—11所示。甲组：方案A乙组：方案BDD-DD-方案A方案BDDDD--图9-11非随机分组交叉试验设计图治疗期空白期间隔特点:无论采取哪一种分组办法，每位受试者都能够交叉接收两种不一样治疗措施。第102页

本文选择有输血发热反应而需继续输血住院病例，随机分为两组，第1组36例，在输血前先用盐酸苯海拉明40mg肌注，无论有没有预防发热反应效果，在下次输血前均改为氢化考松50mg静滴。第2组37例，在输血前先用氢化考松静滴，待下次输血前改用苯海拉明肌注。成果见表9—6。2、成果分析第103页表9－6

预防输血发热反应效果配对四格表

氢化考松合计有效无效笨海拉明有效47653无效16420

合计631073（对）

经配对卡方检查x2＝3.68，P>0.05，说明两种药品在预防输血发热反应效果差异无显著意义。第104页每个受试者都先后接收两种方案处理，得到两种成果，故可减少样本数量患者本身先后比较，消除了个体差异随机分组可避免人为选择性偏倚所需样本量小，且有同期对照

四、统计分析办法

1、定性资料分析2、定量资料分析

五、优缺陷

1、长处第105页五、优缺陷

2、缺陷

应用范围受限，只能用于慢性复发性疾病对症治疗需要一定间隔期，过短则难以避免治疗重合作用，过长则使病人长期得不到治疗，影响病情(如高血压、糠尿病等)

用药周期较长，患者失访、退出、依从性减少等事件概率增加各个病例很难在第二阶段治疗前完全与第一阶段治疗前情况同样若病情不复发，如溃疡病或哮喘，则第二阶段开始时间可远远超出间隔期所需时间，拖延了研究周期第106页第五节序贯分析

特点要求设计种类序贯试验一般程序有关θ值第107页

序贯分析（sequentialanal