药物代谢动力学pharmacokinetics课件

药物代谢动力学pharmacokinetics第三章药物代谢动力学pharmacokinetics第三章1机体对药物的处置药物的体内过程ADME

血药浓度随时间变化的规律药动学研究内容机体对药物的处置药动学研究内容2药物体内过程组织，细胞

DDP给药部位

D排泄血液DP

吸收分布代谢D=游离型药物DP=蛋白结合型药物药物体内过程组织，细胞

D3药物体内过程转运：吸收、分布、排泄转化：代谢消除药物体内过程转运：吸收、分布、排泄转化：代谢消除4被动转运简单扩散滤过易化扩散主动转运脂溶性水溶性细胞内细胞外被动转运简单扩散滤过易化扩散主动转运脂溶性水溶性细胞内细胞5药物的转运和转化一、被动转运passivediffusion1.顺浓度差,高低2.不耗能,不需要载体3.无饱和,无竞争性抑制4.是大多数药物转运方式药物的转运和转化一、被动转运passivediffusio6

5.受药物理化性质和PH影响分子量小、脂溶性高、非解离型、极性小的容易透过细胞膜

5.受药物理化性质和PH影响7

当膜两侧pH不同时：只有非解离型的药物（HA或B）能够通过脂膜这些非解离型药物（HA或B）在膜两侧的浓度相同在膜两侧，非解离型药物（HA或B）与解离型药物（分别为A-或BH+）依据药物的解离常数Ka和环境pH形成化学平衡

因此：•当达到平衡时，膜两侧的总药物浓度是不同的•膜一侧pH的变化将使药物在膜两侧的分布发生变化当膜两侧pH不同时：因此：•当达到平衡时，膜两侧的总8弱酸性药物HAH++A-Ka=[A-][HA]=10pH-pKa当pH=pKa，[HA]=[A-]弱酸性药物HAH++A-Ka=[A-][HA]=10pH9弱酸性药物：pKa=3.4在胃液：=10[A-][HA]pH-pKa=101.4-3.4=1100在血液：[A-][HA]=107.4-3.4=110000弱酸性药物：pKa=3.4在胃液：=10[A-][HA]pH10血浆胃液PH7.4PH1.4HAA-+H+A-+H+HA10.01100001100011.01血浆胃液PH7.4PH1.4HAA-+H+A-+H+HA11弱酸性药物在酸性的环境中解离少,容易透过细胞膜,在碱性的环境中解离多,不容易透过细胞膜弱酸性药物在酸性的环境中解离少,容易透过细胞膜,在碱性的环12弱碱性药物在酸性的环境中解离多,不容易透过细胞膜,在碱性的环境中解离少,容易透过细胞膜弱碱性药物在酸性的环境中解离多,不容易透过细胞膜,在碱性的13细胞内PH7.0，细胞外PH7.4,弱酸性药物在细胞外解离多，不易进入细胞内，提高血液PH值，可使其向细胞外转移。细胞内PH7.0，细胞外PH7.4,弱酸性药物在细胞外解14弱碱性药物相反，易进入细胞内，在细胞内解离多，不易透出，提高血液PH值，使其在细胞内转移分布多。弱酸性药物苯巴比妥中毒解救时，为什么要服用碳酸氢钠？弱碱性药物相反，易进入细胞内，在细胞内解离多，不易透出，提高15主动转运1.逆浓度差,低高2.耗能,需要载体3.有饱和,有竞争性抑制4.是少数药物转运方式主动转运16竞争性抑制依他尼酸尿酸青霉素丙磺舒竞争性抑制依他尼酸尿酸17三、药物的体内过程(一）吸收

absorption

用药部位血循环反映起效快慢、作用强弱三、药物的体内过程(一）吸收absorption18达峰时间tmax达峰浓度Cmax

生物利用度F药物吸收进入体循环的药量1、反映吸收的参数达峰时间tmax1、反映吸收的参数19有效浓度效应达峰浓度Cmax潜伏期达峰时间持续时间一次用药后的时效曲线作用残留时间有效浓度效应达峰浓度Cmax潜伏期达峰时间持续时间一次用药后202、影响药物吸收的因素

1）药物理化性质分子量、脂溶性、解离度、极性2）给药途径

腹腔注射>吸入>舌下>直肠>肌注>皮注>口服>皮肤2、影响药物吸收的因素1）药物理化性质21静脉注射

用于急救，昏迷病人，剂量易控制，易出现不良反应，应注意注射速度直接注入血液，无吸收过程，起效快静脉注射用于急救，昏迷病人，剂量易控制，易出现不良反应，应22皮下注射、肌肉注射

经毛细血管壁吸收吸收迅速而完全，受剂型和局部血流影响皮下注射、肌肉注射经毛细血管壁吸收23剂型：青霉素G（水剂）>普鲁卡因青霉素>苄星青霉素剂型：青霉素G（水剂）>普鲁卡因青霉素>苄星青霉素24休克病人能否采取皮下注射或肌肉注射的给药方式？为什么？休克病人能否采取皮下注射或肌肉注射的给药方式？为什么？25舌下给药经口腔粘膜的毛细血管吸收可避免首过效应和胃酸破坏。舌下给药26从胃肠粘膜吸收最常用，方便、经济和安全，但吸收慢而不规则，受首过消除等许多因素影响。口服给药从胃肠粘膜吸收口服给药27经直肠粘膜吸收无首过效应，应用于不能口服或注射的病人及对胃有强烈刺激或首过消除大的药物。直肠给药经直肠粘膜吸收直肠给药28经呼吸道粘膜吸收雾化吸入，吸收迅速，用于小分子、脂溶性，挥发性的药物或气体呼吸道给药经呼吸道粘膜吸收呼吸道给药29经皮吸收脂溶性药物可以缓慢吸收。透皮吸收促进剂如氮酮可促进吸收经皮给药经皮吸收经皮给药303）药物剂型生物利用度溶液>混悬剂>胶囊>片剂>包衣片剂3）药物剂型314）首过消除

first-passelimination

药物进入体循环前首先经肝、胃肠道破坏而使其进入血循环的药量减少4）首过消除first-passelimination32口腔粘膜胃粘膜肠粘膜直肠粘膜肝脏首过消除肝肠循环门静脉胆管血循环口腔粘膜胃粘膜肠粘膜直肠粘膜肝脏首过消除肝肠循环门静脉胆管血33药物从血循环器官组织d(二）分布distribution药物从血循环器官组织d(二）分布distri34影响药物分布的因素1.药物理化性质分子量、脂溶性、解离度、PH2.器官血流量3.药物与血浆蛋白结合4.细胞膜屏障血脑胎盘影响药物分布的因素1.药物理化性质分子量、2.器官血流量35分子量小，油/水分配系数大，非解离型易分布分子量小，油/水分配系数大，非解离型易分布36器官血流量越多，药物分布也越多肝>肾、脑、心>肌肉、皮肤>脂肪结缔组织

再分布:

redistribution器官血流量越多，药物分布也越多肝>肾、脑、心>肌肉、皮肤37药物血浆蛋白结合型药物+有活性，可转运暂时丧失活性，储存型不被转运血浆蛋白结合率竞争性置换

双香豆素保泰松

药物血浆蛋白结合型药物+有活性，可转运暂时丧失活性，储存型不38（三）代谢metabolism生物转化

biotransformation

（三）代谢metabolism39药物

极性

水溶性

酶排泄结合化学结构改变(生物转化,代谢)

活化失活氧化还原水解酶药物极性酶排泄结合化学结构改变(生物转化,代谢)活化失40药物代谢酶肝药酶1. 选择性低2. 个体差异大变异性可被诱导或抑制药物代谢酶肝药酶41酶诱导剂(enzymeinducer)

使酶活性

如苯巴比妥酶抑制剂(enzymeinhibiter)

使酶活性

如西米替丁酶诱导剂(enzymeinducer)42药酶诱导剂:使肝药酶活性增强或合成加速，可加速自身或合用药物的代谢，使药效降低，产生耐受性及停药敏化现象等。药酶诱导剂:使肝药酶活性增强或合成加速，可加速自身或合用药物43药酶抑制剂:抑制肝药酶活性，减慢合用药物在肝内的生物转化，使其血药浓度增高，作用加强，甚至出现毒性反应。药酶抑制剂:抑制肝药酶活性，减慢合用药物在肝内的生物转化，使44药物代谢动力学pharmacokinetics课件45（四）排泄excretion（四）排泄excretion46药物的排泄药物的排泄47重吸收:脂溶性高、极性低、非解离型多，重吸收

PH:改变疗效或排出(链霉素PH

,抗菌作用

)

肾脏滤过:被动转运分泌:主动转运竞争性抑制重吸收:脂溶性高、极性低、非解离型多，重吸收肾脏48①.药物经肾浓缩，在尿中浓度很高，可治疗泌尿道感染，(如链霉素)或不良反应(如磺胺药肾脏损害)意义:①.药物经肾浓缩，在尿中浓度很高，可治疗泌尿道感染，(如链霉49②.改变PH可使疗效增加或排出增加,如碱化尿液可使氨基苷类的抗菌作用增强,巴比妥类中毒时,碱化尿液可加速其排出②.改变PH可使疗效增加或排出增加,如碱化尿液可使氨基苷类的50③.肾功能不良时，慎用或禁用经肾排泄的药物③.肾功能不良时，慎用或禁用经肾排泄的药物51

2．胆汁:四环素、利福平、红霉素－治疗胆道感染重吸收

肝肠循环药物自胆汁肠门静脉血循环

2．胆汁:四环素、利福平、红霉素－治疗胆道52

意义:①.治疗胆道感染。②.有肝肠循环药物，作用明显延长，中止肝肠循环，促进药物排出，可解毒(如强心苷)。意义:①.治疗胆道感染。②.有肝肠循环药物，作用明显延533.其它:肺、乳汁、唾液肺挥发性药物乳汁偏酸性，弱碱性药物(吗啡、丙基硫氧嘧啶)易自乳汁排出，哺乳期妇女慎用或禁用。3.其它:肺、乳汁、唾液肺挥发性药物54第二节速率过程rateprocess动力学过程kineticprocess第二节速率过程55一、体内药量变化的时间过程临床上常用药时曲线表示血浓度(药效)随时间变化的关系曲线包括潜伏期、高峰期、持续期和残留期。一、体内药量变化的时间过程临床上常用药时曲线表示血浓度(药效56有效浓度效应达峰浓度Cmax维持时间药时曲线代谢排泄吸收分布有效浓度效应达峰浓度Cmax维持时间药时曲线代谢排泄吸收分布57曲线的各点是药物在体内吸收、分布与消除平衡的结果.曲线下面积AUC

表示药物进入体循环药量曲线的各点是药物在体内吸收、分布与消除平衡的结果.58药物消除过程中血药浓度是一个随时间而变化的动力学过程变化的速率是核心问题消除过程中血药浓度的衰减规律消除动力学eliminationkinetics消除动力学elimination59

一级速率(恒比消除first-orderkinetics):药物消除(转运)的速率与血药浓度的一次方成正比，可用数学公式dc/dt=-KC表示是大多数药物的消除方式。二、速率类型一级速率(恒比消除first-orderkinetic60零级速率(恒量消除zero-orderkinetics):药物消除(转运)的速率与血药浓度的零次方成正比，dc/dt=-K，是体内药量超过机体消除能力极限时的消除方式。零级速率(恒量消除zero-orderkinetics61速率类型一级动力学恒比消除0.2/h时间012345浓度100806451.24132.8mg/ml1000800640512410328速率类型一级动力学恒比消除0.2/h62零级动力学恒量消除20mg/h时间012345浓度100806040200mg/ml1000980960940920900

t1/2浓度1002.5h

100050h零级动力学恒量消除20mg/ht1/2浓度10063t1/2t1/2t1/2t1/2t1/2t1/2t1/2t1/264t1/2t1/2t1/2t1/265一级与零级消除比较类型一级衰减方式

半衰期肝药酶零级血浓度下降消除药量/时间给药剂量不良反应发生率恒比不饱和不变快少小低恒量饱和变慢多大高一级与零级消除比较类型一级衰减方式半衰期肝药酶零级血浓度下66三、药动学模型（自学）

房室是一个假设的空间目的是使生物系统简单化，便于分析药物在体内过程多数药物符合二室模型三、药动学模型（自学）房室是一个假设的空间67四、药动学参数及其意义1.生物利用度bioavailability，F

绝对生物利用度F相对生物利用度FAUC(血管外给药）==AUC(血管内给药）AUC(供试药）AUC(对照药）×100%×100%四、药动学参数及其意义1.生物利用度bioavailabil68特点及意义:1).F受制剂(晶型、赋形剂、生产工艺等)、膜通透性、首过效应等影响。2).F影响血药浓度，从而影响药效和毒性。3).是评价制剂优劣的主要参数之一。特点及意义:69生物利用度F生物利用度F702.表观分布容积(apparentvolumeofdistributionVd)理论上药物均匀分布应占有的容积Vd(L/Kg)＝D(体内药量)/ C(血药浓度)2.表观分布容积(apparentvolumeofdi71意义:1、了解药物在体内分布2、计算体内药物总量或给药量A（药物总量）＝Co·Vd意义:72Othertissuesinkse.g.adiposeHydrophilic,andhighMWorprotein-boundHydrophilic,lowMWorfreeHydrophobic,LowMWorfree

4~5L10~20L40LCapillarywalls/endotheliuminperipheryCellmembranesCellsBrainInterstitialfluidoftissuesCirculation.>>40LOthertissuesinksHydrophilic,733.半衰期(plasmahalf-life,t1/2)血浆药物浓度下降一半所需的时间3.半衰期741.反映药物消除快慢2.按半衰期给药经5个t1/2血药浓度达到稳态,一次用药后经5个t1/2体内药量消除95%3.药物分类，决定给药间隔时间4.肝肾功能t1/21.反映药物消除快慢75120.50.750.8750.940.97多次给药的药时曲线

120.50.750.8750.940.97多次给药的药时曲76连续给药的药时曲线血浆药物浓度剂量

间隔时间A剂量改变间隔时间不变B剂量不变间隔时间改变C单位时间给药量不变D首剂加倍连续给药的药时曲线血浆药物浓度剂量间隔时间A剂量改变B771.给药间隔时间不变，给药剂量影响Css的高低和波动大小，但达Css的时间不变。2.每日总量不变，达Css时间和坪值高低均不变，缩短给药间隔，可减少血药浓度波动。3.首剂加倍，可在一个t1/2达Css。4.给药间隔<t1/2，易蓄积中毒。给药间隔>t1/2,血药浓度波动大，有相当时间血浓度过低不起作用。1.给药间隔时间不变，给药剂量影响Css的高低和波动大小，但78影响药物作用的因素

第四章影响药物作用的因素第四章79药物方面

剂量、剂型、生物利用度、给药途径、给药方法(时间、次数联合用药及药物相互作用药物方面剂量、剂型、生物利用度、给药途径、给药方法(时间、80机体方面

1生理因素年令性别，肝肾功能2心理因素精神因素、营养状态3病理状态疾病机体方面1生理因素