医学各论羧酸和其酯类药物的分析PPT培训课件

各论羧酸和其酯类药物的分析药物分析学质量控制药典鉴别纯度检查含量测定各类（个）药物分析方法结构

ChemicalStructureofDrug（Function

Group）

理化性质Physicaland

Chemical

Properties具体分析方法Analytical

MethodRelationship?TheKey本章要求掌握芳酸及其酯类药物的结构特点和主要性质掌握鉴别和含量测定的基本原理和方法（以水杨酸类为代表）熟悉阿司匹林等的特殊杂质检查了解脂肪酸及其酯类药物的分析芳酸酸性强度依次:无机酸、芳酸、碳酸、苯酚

注意（芳酸类结构）：共同特点：苯环、羧基药理作用：抗炎、止痛、退热、抗凝血羧基游离、形成盐或酯PKa3-6pKa16.389.95典型的非甾体抗炎药物水杨酸类苯甲酸类芳基乙酸类芳基丙酸类其他芳酸类——阿司匹林、对氨基水杨酸钠——甲芬那酸、丙磺舒、苯甲酸钠——双氯芬酸钠——布洛芬——普利类、他汀类、氯钡丁酯一、典型药物结构sodiumaminosalicylate对氨基水杨酸钠水杨酸类苯甲酸类芳基烷酸类布洛芬ibuprofen氯贝丁酯

clofibrate其他芳酸类结构特点苯环(phenylring)羧基(carboxyl)邻位-酚羟基(phenolhydroxyl)个别药物特征取代基游离羧基阿司匹林酯键苯环光谱pKa=3.49H理化性质溶解性相似相溶的原则对氨基水杨酸钠溶于水阿司匹林溶于乙醇芳酸的酸性强度与分子中芳环、取代基(吸电子、给电子)、及其连接位置有关酸性芳酸具游离羧基，呈酸性pKa为3～6，属中等强度的酸或弱酸——可用于含量测定如酸性大小比较：水杨酸>阿司匹林>苯甲酸

OCOCH3邻位-OH，吸电子基团酸性增加分子内氢键，增加其极性酸性增加pKa

2.953.49

4.2616水解性芳酸酯可水解，碱性条件下水解完全——可用于鉴别、特殊杂质产生依据、含量测定酸性介质:

水解-酯化平衡，不可能全部水解碱性介质:

过量碱(氢氧化钠和碳酸钠)中和产生的酸，可水解完全含酚羟基、潜在酚羟基的水杨酸类

与三氯化铁试液反应，显色重氮化反应、重氮化-偶合反应含芳伯氨基的对氨基水杨酸钠含硫的丙磺舒分解生成硫化物官能团反应特性UV和IR特征——可用于鉴别、含量测定——可用于鉴别、含量测定碱性条件：加速水解、完全水解二、鉴别试验水解反应+CH3COONa加水煮沸水解加氢氧化钠煮沸水解稀盐酸酸化成弱酸性阿司匹林：对氨基水杨酸钠：双水杨酯：FeCl3紫色类配位化合物FeCl3反应

具酚羟基或潜在酚羟基的药物类似紫色铁配位化合物～¾¾¾®¾+-6pH43

FeClOHAr水杨酸及其盐类：强酸会导致分解褪色，碱性会导致铁盐水解产生Fe(OH)3

水杨酸ChP（2010）[鉴别]（1）取本品的水溶液，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色例子阿司匹林ChP（2010）[鉴别]（1）取本品约0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色苯甲酸类：丙磺舒钠盐在pH5.0~6.0水溶液中与三氯化铁试液反应，生成米黄色沉淀应用：对氨基水杨酸钠、贝诺酯水解产物，在稀盐酸中与亚硝酸钠发生重氮化反应，生成的重氮盐再进一步偶合作用得到有色产物具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物

重氮化-偶合反应丙磺舒的鉴别：熔融显硫酸盐反应

分解产物的反应

紫外光谱法

最大、最小吸收波长最大波长及其吸收系数或吸光度两特征吸收波长及其吸光度之比

应注明所用溶剂、药物的浓度等条件UV鉴别参数：溶剂

max/

minA水杨酸二乙胺20μg/mL乙醇257nm/227、297nm丙磺舒20μg/mL盐酸乙醇249nm0.67甲芬那酸20μg/mL盐酸甲醇279nm350nm0.69-0.740.59-0.60对氨基水杨酸钠NaOH265nm/299nm比值：1.50-1.56例子——广泛应用于该类药物的原料药中红外：4000~400cm-1特征区：4000~1300cm-1

2800

3000cm-1—CH3

1600

1850cm-1—C=O

指纹区：1250~400cm-1

红外光谱法阿司匹林羟基

OH3230cm–1羰基

c=o

1660cm–1邻位取代苯环δAr-H775cm–1苯环

C=C1610、1570、1480、1460cm–1羧酸酯

C–O1310、1230、1188cm–1

阿司匹林中特殊杂质的检查

对氨基水杨酸钠中间氨基酚等

有关物质的检查甲芬那酸中

2,3-二甲基苯胺的检查三、特殊杂质检查阿司匹林中特殊杂质的检查检查方法：

（阿司匹林溶于碳酸钠，杂质不溶）溶液的澄清度检查碳酸钠试液中的不溶物：未反应完全的水杨酸脱羧产生的苯酚乙酸苯酯水杨酸苯酯乙酰水杨酸苯酯一定量阿司匹林在碳酸钠试液中溶解应澄清。苯酚发生副反应产生的无羧基Chp(2005)检查原理及方法：阿司匹林无酚羟基，不能与直接高铁盐作用水杨酸可直接与高铁盐反应呈色游离水杨酸来源：生产中乙酰化不完全、贮藏中水解都会产生检查原因：有毒；易氧化，形成醌型有色物质乙酰化70~75℃对照法：与一定量水杨酸对照液生成的色泽比较，控制游离水杨酸的限量。游离水杨酸Chp(2010)检查方法：流动相：乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水（20:5:5:70）

固定相：ODS

定量方法：外标一点法限量规定：原料0.1%阿司匹林片0.3%阿司匹林肠溶片1.5%阿司匹林栓3.0%HPLC法为什么原料药和制剂都要进行水杨酸的检查？有关物质检查方法：HPLC除“游离水杨酸”之外的其他合成副产物包括：对照液：供试液稀释200倍固定相：ODS流动相:A为乙腈-四氢呋喃-冰乙酸-水（20∶5∶5∶70）B为乙腈（

梯度洗脱）

苯酚乙酸苯酯水杨酸苯酯乙酰水杨酸苯酯双水杨酯乙酰水杨酰水杨酸水杨酸酐乙酰水杨酸酐主成分自身对照法杂质峰面积和不得大于对照液主峰面积对氨基水杨酸钠中间氨基酚等有关物质的检查检查方法：HPLC有关物质：间氨基酚、5-氨基水杨酸、其他未知杂质来源：未反应完全的间氨基酚原料，贮藏过程中脱羧产生检查原因：易氧化成醌型化合物，使药物变色；有毒间氨基酚：外标法定量其它有关物质：主成分自身对照法，限量检查固定相：ODS流动相：甲醇-10%四丁基氢氧化钠溶液-0.05mol/LNa2HPO4-0.05mol/LNaH2PO4（200∶19∶400∶400）酸碱滴定法UV法HPLC法直接滴定法水解后剩余滴定法非水溶液滴定法四、含量测定直接滴定法水解后剩余滴定法两步滴定法

酸碱滴定法强碱滴定本类药物的羧基

酸碱中和，反应摩尔比1:1乙醇作用：溶解ASA

防止ASA在滴定过程水解中性乙醇：对指示剂(酚酞)而言为中性直接滴定法酯键水解，干扰测定阿司匹林ChP（2010）注意事项用中性乙醇作溶剂不断搅拌、稍快滴定，以防止局部碱度过大，促使水解适用范围：不能用于含水杨酸过高或制剂分析，只能用于合格原料药的含量测定USP（32）

水解：

剩余滴定：

2NaOH（过量）＋H2SO4＝Na2SO4＋2H2O同时进行空白试验：

不加供试品的空白试剂相同条件下试验水解后剩余滴定法酸碱中和、酯键水解，反应摩尔比1:2剩余滴定法为什么进行空白试验？1ml氢氧化钠（0.5mol/l）1ml硫酸（0.25mol/l）相当消除空白试剂及CO2的影响空白消耗的体积与含量计算有关滴定液吸收CO2转变成Na2CO3由于酚酞为指示剂硫酸回滴时化学计量关系不同空白滴定NaOHH2SO4V0VV2V1剩余滴定法消耗NaOHV1＝V0-VNaOHH2SO4

反应原理：反应分两步进行第一步中和（酸杂质）第二步水解、剩余滴定问题：

阿司匹林片、阿司匹林肠溶片可以采用酸碱滴定法吗？辅料会不会干扰测定？（含酒石酸、水杨酸和醋酸等酸性稳定剂）两步滴定法

适用对象：阿司匹林片、肠溶片等制剂第一步中和不用于含量计算第二步水解后剩余滴定水解：

2NaOH（过量）＋H2SO4＝Na2SO4＋2H2O剩余滴定反应摩尔比为1∶1片剂含量测定结果的计算原料含量ChP水杨酸二乙胺乳膏剂、丙磺舒片剂

紫外分光光度法直接UV法丙磺舒片剂含量测定：取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量，置200ml量瓶中，加乙醇150ml与盐酸溶液（9→100）4ml，置70℃水浴上加热30min，放冷，用乙醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，加盐酸溶液（9→100）2ml，用乙醇稀释至刻度，摇匀，在249nm波长处测定吸光度，按C13H19NO4S的吸收系数为338计算含量。例子D=200×100／5=4000USP阿司匹林胶囊、栓剂（除去辅料及水杨酸的干扰）样品填料多孔滤板柱分配色谱-UV法阿司匹林、水杨酸钠盐同时保留洗脱(酸性不同)：保留：

中性或碱性杂质（除去）只游离出阿司匹林阿司匹林氯仿洗脱醋酸酸化冰醋酸-氯仿测定：280nm处测定吸收度，以氯仿为空白校正对照法定量硅藻土碳酸氢钠例子ChP对氨基水杨酸钠、阿司匹林等芳酸制剂流动相：乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水甲醇-1%冰醋酸水溶液甲醇-磷酸盐缓冲液离子抑制色谱法

高效液相色谱法要求：色谱系统适用性试验外标法定量反相HPLC---流动相？TEXTTEXTTEXTTEXT流动相中添加弱酸或弱碱（少量冰醋酸、磷酸、磷酸盐缓冲液、二乙胺），可