间变性淋巴瘤激酶kis抑制剂在非小细胞肺癌治疗中的应用

间变性淋巴瘤激酶kis抑制剂在非小细胞肺癌治疗中的应用

肺癌是常见的肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（iuc）是最常见的类型，占肺癌的80%85%。突变基因egfr、alk、ros1和karas的发现和转化利用使这些患者从抗剂有效性差、药物反应过多的化疗中分离出来。ALK基因阳性的NSCLC患者应用间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂(anaplasticlymphomatyrosineinhibitors,ALK-TKIs)治疗较常规化疗可显著获益,临床研究证实,克唑替尼治疗的有效率>70%,无进展生存期(progression-freesurvival,PFS)近11个月1eml4-alk融合基因棘皮动物微管相关蛋白4-间变性淋巴瘤激酶(echinodermmicrotubuleassociatedprotein-like4-anaplasticlymphomakinase,EML4-ALK)融合基因2007年由日本学者Soda等2alk阳性nsclc克唑替尼(PF-02341066,xalkori)是第一个被FDA批准的ALK-TKIs,用于ALK阳性的NSCLC的一线治疗,克唑替尼是MET、ALK、ROS1基因改变都有活性的多靶点酪氨酸激酶抑制剂2.1alk激酶区域的二次突变ALK激酶区域的二次突变是最早明确的耐药机制2.2基因融合基因的减少ALK融合基因拷贝数的扩增是克唑替尼耐药的可能机制之一。Katayama等2.3克唑替尼在eml4-alk下游信号的表达方面的选择性ALK属于酪氨酸激酶,其下游的信号通路主要包括PI3K/AKT/mTOR、Ras/MEK/ERK和JAK3-STAT3,这些信号与细胞存活和增殖有关,克唑替尼通过与其靶点的特异性结合抑制EML4-ALK下游信号的表达而诱导细胞凋亡。当信号旁路激活时,信号传导会绕过抑制剂作用的原始靶点,通过信号旁路激活下游信号,使克唑替尼不能充分抑制肿瘤生长,从而导致耐药的产生。这些不依赖于ALK的耐药机制包括激活EGFR、KIT、IGF-1R等信号通路。Sasaki等2.4emt的机制上皮间质转化(epithelialmesenchymaltransformation,EMT)是指细胞由上皮特性转变为间质细胞特性。通过EMT,上皮细胞失去了细胞极性,失去与基底膜的连接等上皮表型,获得了较高的迁移与侵袭、抗凋亡和降解细胞外基质能力等间质表型。EMT是上皮细胞来源的恶性肿瘤细胞获得迁移和侵袭能力的重要生物学过程。近年来,多项研究结果提示EMT与肿瘤干细胞形成、耐药和肿瘤转移关系密切。在NSCLC中,Zhou等3克唑替尼法艾乐替尼是第二代的ALK-TKI,具有高度的选择性,其效力比克唑替尼强10倍。体外研究发现艾乐替尼对ALK激酶的半抑制浓度(IC3.1alk激酶区域的二次突变Katayama等3.2激活Tanimoto等4克唑替尼耐药色瑞替尼是ATP竞争性小分子ALK抑制剂,其靶点包括ALK、IGF-1R、InsR,其临床效价比克唑替尼高20倍,对ALK激酶区的二次突变C1156Y、L1196M、G1269A、S1206Y、I1171T引起的克唑替尼耐药具有显著活性,且对中枢神经系统转移有效,对ALK激酶的IC5第三代alk-tkisBrigatinib是一个强效的选择性ALK、EGFR双重抑制剂,对ALK激酶的ICLorlatinib是第三代ALK-TKI,是一种可逆、强效ATP竞争性小分子ALK和ROS1抑制剂,相比现有的ALK-TKIs,其潜在的优势在于有更高的中枢神经系统活性,且对ALK已知的耐药突变具有较强的抑制作用7tkis的耐药机制随着EML4-ALK的发现及ALK-TKIs的快速发展,ALK阳性患者的个体化治疗精准有效,但由于长期治疗最终导致获得性耐药,严重限制了药物的临床应用。ALK-TKIs的耐药机制复杂,在同一个体可能会有几种耐药机制共存,比如在ALK激酶区域出现双突变,或是既存在ALK突变又存在旁路的激活,且不同的靶向药物可能存在共同的耐药机制,区分不同的耐药模式对后续治疗至关重要。随着研究的深入,越来越多的耐药机制被认识,包括ALK激酶区域的二次突变、融合基因扩增、旁路激活、上皮间质转化等,了解药物治疗失败的内在原因能够更合理地应用TKIs,并使其临床受益最大化。在临床工作中,当患者出现疾病进展时,需要进行重复的活检采样,通过组织活检明确获得性耐药的分子机制,进而确定更换TKIs的精确顺序,或者联合其他TKIs、热休克蛋白90(HSP90)抑制剂、新突变靶标抑制剂、化疗等。未来需找到一种最优的方法,更好地筛选出优势人群,并监测耐药发生,进而指导继发耐药后的靶向治疗策略及使用合理的联合治疗方案。新兴的液体活检能解决组织活检实施困难的问题,但仍需要不断提高液体活检技术降低假阴性的发生,进而更好地为