肠易激综合药物优化

肠易激综合药物优化肠易激综合药物优化第1页腹痛腹胀便秘腹痛、腹胀、便秘

不但是动力问题，也是胃肠感觉问题！

肠易激综合药物优化第2页IBS罗马Ⅲ诊疗标准病程最少6个月，近3个月满足诊疗标准重复发作腹痛或不适，近3月内最少每个月有3天出现症状，合并有以下两个或更多表现：排便后症状改进发作时伴排便频率改变发作时伴有大便性状（外观）改变不适指不舒适感觉而非疼痛科研及临床试验时，每七天最少有2天出现疼痛或不适方能入选肠易激综合药物优化第3页罗马IIIIBS排便习惯亚型分类Longstrethetal,Gastroenterology;130:1480IBS-C块状/硬便＞25%，且稀/水样便＜25%；IBS-D稀/水样便＞25%，且块状/硬便＜25%IBS-M稀/水样便＞25%，且块状/硬便＞25%IBS-U排便习惯改变未抵达IBS-C、D、M型要求肠易激综合药物优化第4页IBS罗马Ⅲ分型2505075100硬便或块状便％255075100稀便或水样便％IBS-CIBS-UIBS-DIBS-MC.constipationD.diarrheaM.mixedU.unsubtyped硬或块状便：Bristol分级1~2级；糊状或水样便：Bristol分级6~7级肠易激综合药物优化第5页BristolStoolFormScale1-7肠易激综合药物优化第6页神经性结肠炎过敏性结肠炎粘液性结肠炎痉挛性结肠炎

概述

结肠敏感结肠功效紊乱 不安定结肠 易激结肠旧概念肠易激综合药物优化第7页流行病学‐‐性别差异日本,孟加拉亚洲地域西方国家肠易激综合药物优化第8页

Westerncountries 10%~18%USA11%流行病学

Iceland 10%~13%‐‐‐发病率

Asian 1%~9% China 5~10% Japan 13% Iran 1.1%

RokSeonChoung,GastroenterolClinNAm, JinsongLiu,JournalofGastroenterologyandHepatology,肠易激综合药物优化第9页动力异常1950

和以后

内脏高敏感性 脑-肠轴相互作用5HT-介导内脏敏感性和肠动力

Prior&Read.AlimentPharmacolTher993;7:175 Drossman.Gut1999;45(suppl2):1JKM肠易激综合药物优化第10页从生物-心理-社会疾病模式认识FGID发病机制FGID

症状 行为CNSENS生活应激心理状态 沟通社会支持

早年生活•

遗传学•

环境••••

结果用药看医师每日功效生活质量生理功效

•

动力

•

感知

•

炎症

•

肠道菌群社会心理原因脑-肠轴CNSENS肠易激综合药物优化第11页

药物治疗主要药品药品益生菌 抗抑郁 焦虑药止泻药

导泻药肠道动力感 觉调整药解痉剂肠易激综合药物优化第12页

建立良好医患关系(基础)依据主要症状→对症治疗依据症状严重程度→分级治疗改进症状，提升生活质量治疗目标治疗标准Longstreth,GF,etal.Functionalboweldisorders.Gastroenterology.肠易激综合药物优化第13页IBS治疗流程肠易激综合征诊疗和治疗共识意见（，长沙）肠易激综合药物优化第14页IBS治疗方法饮食治疗药物治疗心理行为治疗Longstreth,GF,etal.Functionalboweldisorders.Gastroenterology.肠易激综合药物优化第15页饮食治疗①过量饮食②酗酒③咖啡因④高脂饮食⑤一些“产气”蔬菜、豆类等⑥精加工食粮和人工食品（便秘者）山梨糖醇及果糖（腹泻者）⑦不耐受食物（个体而异）防止诱因MacDermottRP,etal.InflammBowelDis.肠易激综合药物优化第16页IBS治疗腹泻咯派丁胺其它鸦片类药品阿洛司琼腹痛/腹部不适解痉剂抗抑郁药三环类抗抑郁药（TCAs）、选择性5－羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）阿洛司琼替加色罗腹胀替加色罗饮食调整?口服高浓度细菌疗法?抗生素应用便秘膳食纤维氧化镁乳液（MOM）/聚乙烯乙二醇（PEG）溶液替加色罗胃气胀／扩张腹痛／不适肠功效改变肠易激综合药物优化第17页IBS治疗新进展抗生素鸟苷酸环化酶-C激动剂抗炎因子5-HT调整剂正在研究之中新治疗方法益生菌afterFarthingetal,BestPractResClinGastroenterol;18(4):773CGFunctionalGLDisorderTaskForce,AmJGastroenterol(Suppl.);97:S1谷氨酸/速激肽受体调整剂氯离子通道活化剂CCK受体拮抗剂CRF拮抗剂肠易激综合药物优化第18页

治疗IBS-C改进腹痛、腹胀降低时相性收缩5-HT3受体拮抗剂

增加推进性运动 缩短肠道传输时间5-HT4受体激动剂

降低内脏痛阈

药物治疗肠道动力感觉调整药

作用机制副作用：心血管不良事件

FordAC,etal.AmJGastroenterol.肠易激综合药物优化第19页促胃肠动力药品作用靶点中枢神经消化道神经丛κ－鸦片受体μ－鸦片受体曲美布汀κ－鸦片受体刺激作用μ－鸦片受体拮抗作用乙酰胆碱乙酰胆碱受体血清素5-HT4受体莫沙必利血清素5-HT4受体刺激多巴胺D2受体甲氧氯普胺，多潘立酮多巴胺D2受体拮抗胆碱脂酶抑制胃肠道平滑肌胆碱脂酶伊托必利多巴胺D2受体拮抗剂肠易激综合药物优化第20页西沙比利莫沙必利替加色罗普卡必利

5-HT3受体拮抗剂5-HT4受体激动剂

药物治疗肠道动力感觉调整药

药品

改进全胃肠动力 老年人及心脏病患者慎用 我国常见剂量<30mg/d，临床不良反应较少

FordAC,etal.AmJGastroenterol.肠易激综合药物优化第21页西沙比利莫沙必利替加色罗普卡必利

5-HT3受体拮抗剂5-HT4受体激动剂

药物治疗肠道动力感觉调整药

药品

促进胃排空、加紧全结肠传输 对小肠传输无影响 不良反应：轻度腹泻，心脏毒性小

IBS临床应用研究少

FordAC,etal.AmJGastroenterol.肠易激综合药物优化第22页消化道层壁副交感神经纵向肌层环状肌层粘膜加斯清肠肌神经丛拮抗多巴胺D2(-)胃复安胃得灵迈斯那神经丛信息传导途径5-羟色胺神经5-羟色胺5-羟色胺肠嗜铬细胞加斯清激动5-HT4受体副交感神经释放Ach↑Ach与平滑肌毒蕈碱受体结合↑消化道运动↑胃复安拮抗多巴胺D2受体加强副交感神经释放AchAch与平滑肌毒蕈碱受体结合↑消化道运动↑

药品机制不一样肠易激综合药物优化第23页加斯清治疗FD:作用路径肠易激综合药物优化第24页加斯清®不会阻断

HERG钾通道－心脏安全性高研究表明：西沙必利等药品可阻断HERG钾通道，使Q-T间期延长。加斯清不会阻断HERG钾通道，不会延长Q-T间期。FranckPoteteral,J.Pharm&Exper.Therap.Vol299NO.3西沙必利莫沙必利HERG基因经过其表示来控制钾离子通道肠易激综合药物优化第25页加斯清®对于心肌动作电位没有影响－心脏安全性高经研究表明：西沙必利（0.1µmol/L)显著延长了动作电位，但即使高浓度加斯清（1µmol/L)也不会影响心肌动作电位。LeifCarlssonetalJ.pharym.&Exper.Therap.Vol282No.11997肠易激综合药物优化第26页加斯清®对于心肌动作电位没有影响－心脏安全性高经研究表明：西沙必利（0.1µmol/L)显著延长了动作电位，但即使高浓度加斯清（1µmol/L)也不会影响心肌动作电位。LeifCarlssonetalJ.pharym.&Exper.Therap.Vol282No.11997肠易激综合药物优化第27页西沙比利莫沙必利替加色罗普卡必利

5-HT3受体拮抗剂5-HT4受体激动剂

药物治疗肠道动力感觉调整药

药品

高度选择性5-HT4受体激动剂 对胃肠动力及内脏敏感都有作用 心血管不良事件 全球已不用于临床治疗

FordAC,etal.AmJGastroenterol.肠易激综合药物优化第28页西沙比利莫沙必利替加色罗普卡必利

5-HT3受体拮抗剂5-HT4受体激动剂

药物治疗肠道动力感觉调整药

药品

显著缩短结肠转运时间对顽固性便秘作用，极少影响胃和小肠转运,对内脏感觉亦无影响 心脏毒性、长久用药存在受体耐受

FordAC,etal.AmJGastroenterol.肠易激综合药物优化第29页伊托必利伊托必利含有独特双重作用机制刺激胃部运动，促进胃排空增加下食管括约肌压力加速结肠转运IwanagaY,etal.JpnJPharmacol1996;71:129-37.拮抗副交感神经末梢多巴胺D2受体增加乙酰胆碱释放抑制胃肠道平滑肌胆碱酯酶降低乙酰胆碱降解增加乙酰胆碱浓度肠易激综合药物优化第30页伊托必利经黄素单加氧酶（FMO）代谢药品代谢酶MushirodaT,etal.DrugMetabolismandDisposition.:28:1231-1237.DestaZetal.DrugMetabolismandDisposition..伊托必利独特代谢路径是良好安全性基础伊托必利90%~95%是依靠肝微粒体酶黄素单氧合酶(flavin-containingmonooxygenase;主要是FMO3)代谢,所以,与其它促动力药不一样,它不受临床众多CYP3A4抑制剂或诱导剂影响,从而大大提升了本品安全性。肠易激综合药物优化第31页药品说明书中国消化不良诊治指南（，大连）伊托必利莫沙必利作用机制多巴胺D2受体和胆碱酯酶双重拮抗作用5HT4受体激动剂代谢路径黄素单加氧酶CYP3A4药品相互作用无+心脏副作用无潜在伊托必利：良好安全性肠易激综合药物优化第32页FD常见促胃肠动力药作用甲氧氯普胺多潘立酮西沙比利莫沙必利

伊托必利作用模式多巴胺D2受体拮抗剂非选择性5-HT4受体激动剂外周多巴胺受体拮抗剂5-HT4受体激动剂多巴胺D2受体和胆碱酯酶双重拮抗作用安全性CNS副作用泌乳素作用心脏副作用心脏副作用安全性、耐受性好适用范围中枢或GI疾病引发各种恶心呕吐恶心、上消化道疾病-GERD,FD下消化道疾病,IBS,便秘GERD,NUDFD,GERD,糖尿病性胃轻瘫镇吐作用OOPPP肠易激综合药物优化第33页药品治疗苹果酸氯波必利（思胃斯）：1，高选择性苯甲酰胺类多巴胺受体拮抗剂—胃肠道双动力药,2，特异性拮抗，激动作：5HT3受体拮抗剂；5HT2，5HT4激动剂3，胃肠双重动力增效作用—促进肠蠕动，食物排空4，苯甲酸-三梭循环必备药品—全方位心肾保护，抗疲劳，促进新陈代谢，提升氨基酸吸收率肠易激综合药物优化第34页选择性胃肠平滑肌 Ca++通道阻滞剂 离子通道调整剂抗胆碱能药品

药物治疗解痉剂代表药品匹维溴铵 奥替溴铵作用机制阻断肠道平滑肌Ca++通道 阻断速激肽NK表示药效学消化道运动兴奋抑制双向调整

不良反应很好安全性罂粟碱类肌松剂 植物提取物

BouchouchaM,etal.BiomedPharmacother.肠易激综合药物优化第35页平滑肌细胞静息电位主要是钾离子和钙离子跨膜转运形成；在胃肠道，静息电位有一个显著特征，它并不稳定在某个水平上而是发生节律性自动去极化，即慢波电位胃肠道动力与离子通道关系肠易激综合药物优化第36页神经控制中枢神经系统自律神经系统肠神经系统周围激素释放肾上腺髓质下丘脑-垂体轴体液控制乙酰胆碱VIP-CCK-胃泌素脑啡肽物质P,Kb-内啡肽儿茶酚胺Ca++Ca++Ca++Ca++钙通道平滑肌纤维肠道运动控制示意图肠易激综合药物优化第37页1.HolzerP,MichlT,DanzerM,etal.JPhysiolPharmacol.;52(4Pt1):505-21.2.DaviesE,EdwardsCR,WilliamsBC.BiochemBiophysResCommun.1991Sep16;179(2):979-84.3.TruetaC,MendezB,De-MiguelFF.JPhysiol.Mar1;547(Pt2):405-16.钙通道是调整胃肠动力和内脏敏感性“共同最终路径”肠易激综合药物优化第38页1974年Baronnet研出一个含有强大肌亲和性和微弱神经亲和性4价胺衍生物--匹维溴铵。对结肠壁平滑肌细胞钙离子通道含有高选性抑制作用，抑制平滑肌兴奋，消除结肠收缩活动；口服后不易吸收，大个别经肠道排泄。不足10%进入血循环，其中95%-98%与蛋白结合，对心血管无影响。不影响LES压力，无胃食管反流副作用。可松弛Oddi括约肌，还可增加胃蠕动等。治疗功效性肠道疾病和胆道疾病含有独特作用。肠易激综合药物优化第39页得舒特

®有效针对IBS动力和敏感异常

解除IBS特有腹痛恢复肠道正常节律全方面治疗肠易激综合征肠易激综合药物优化第40页得舒特®作用机理（1）肠易激综合药物优化第41页

最终共同路径学说胃肠道动力调整是经过神经和体液水平来管理，而调整胃肠动力和感觉全部机制“最终共同路径”是钙通道激活。得舒特经过阻断钙离子进入胃肠道平滑肌细胞通常路径，作用于IBS中2个主要原因而到达治疗目标： －降低因为副交感活性过分增加而引发运动过强; －降低因激素和介质（胆囊收缩素、P物质）引发肠道过敏。得舒特®作用机理（2）肠易激综合药物优化第42页代表药品曲美布汀作用机制作用于肾上腺素受体 抑制K+通道、阻断Ca++通道 作用于胆碱能κ受体药效学胃肠解痉调整肠道痛觉过敏提升扩张感觉阈值选择性胃肠平滑肌 Ca++通道阻滞剂 离子通道调整剂

抗胆碱能药品罂粟碱类肌松剂

药物治疗解痉剂

不良反应很好安全性植物提取物

LongY,etal.EurJPharmacol.肠易激综合药物优化第43页舒丽启能抑制Ca2+内流降低膜电位动力减弱升高膜电位动力增强抑制K+外流通道机制总结动力低下动力亢进肠易激综合药物优化第44页受体机制总结舒丽启能激动胆碱能神经阿片受体Ach↓动力减弱Ach↑动力增强激动肾上腺素能神经阿片受体动力低下动力亢进肠易激综合药物优化第45页代表药品乐健素（我国上市）作用机制阻断平滑肌Na+通道，Ca++内流药效学

降低抑制空肠蠕动和结肠运动不良反应很好安全性离子通道调整剂抗胆碱能药品罂粟碱类肌松剂

药物治疗解痉剂

选择性胃肠平滑肌 Ca++通道阻滞剂植物提取物

RemeSE,etal.PsycholMed.肠易激综合药物优化第46页肠易激综合药物优化第47页乐健素经过Ca2+阻断缓解痉挛外，还能经过5-HT1A受体阻断作用降低内脏高敏和传统解痉剂比较？肠易激综合药物优化第48页5-HT在内脏高敏中作用ModermJournalofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicinesep,19(25):3267-3269肠易激综合药物优化第49页

5-HT3受体拮抗剂5-HT4受体激动剂位于非选择性阳离子通道5-HT3受体

活化通道去极化广泛分布于胃肠道神经元

5-HT3受体拮抗剂

内脏疼痛 肠道蠕动 胃肠道分泌治疗IBS-D增加降低

药物治疗肠道动力感觉调整药

作用机制副作用缺血性肠病肠易激综合药物优化第50页阿洛司琼昂丹司琼格拉司琼唯一美国FDA同意用于IBS临床治疗，但适应证被严格限制适应症：仅限于严重腹泻为主、对常规治疗无效IBS

5-HT3受体拮抗剂5-HT4受体激动剂

药物治疗肠道动力感觉调整药

药品西兰司琼

LucakSL.TherapAdvGastroenterol.肠易激综合药物优化第51页吸附剂

药物治疗止泻药

洛哌丁胺复方地芬诺酯肠壁阿片受体阿片类受体激动剂

阻止乙酰胆碱和 前列腺素释放 延长肠内容物停留时间 缓解腹泻HanauerSB.RevGastroenterolDisord.肠易激综合药物优化第52页吸附剂

药物治疗止泻药

阿片类受体激动剂

蒙脱石散剂

一个硅铝酸盐(胃肠黏膜保护剂和吸附剂)，同时降低结肠高敏→治疗轻症IBS-D

ChangFY,etal.JGastroenterolHepatol.肠易激综合药物优化第53页药物治疗抗抑郁焦虑药

三环类抗抑郁剂

(TCAs)

选择性5-HT再摄取抑制剂

药理作用低剂量TCAs阻滞5-HT、去甲肾上腺素再摄取，抗多巴胺、抗胆碱和调整肥大细胞临床应用时间长，不良反应较多低剂量TCAs对IBS病人有效，改善腹痛，提升生活质量Meta分析未能证实TCAs对IBS总体症状及腹痛有效（大多数试验数据均来自较早研究，方法上存在很多限制，缺乏足够统计学依据）

Ford,AC,etal.Gut.肠易激综合药物优化第54页药物治疗抗抑郁焦虑药

三环类抗抑郁剂

(TCAs)

选择性5-HT再摄取抑制剂（赛罗特，百忧解，曲舍林）

药理作用高度选择性阻断5-HT再摄取→突触间隙5-HT升高→抗忧郁作用较TCAs安全，耐受性好直接/间接影响肠道运动，加速肠转运、便秘有效缓解腹痛(没有TCAs显著)改进IBS全身症状减低患者对肠道不适注意力减轻由症状引发焦虑状态

Ford,AC,etal.Gut.肠易激综合药物优化第55页心理行为治疗降低病人重复就诊次数，减轻社会和经济压力（病人对疾病恐惧心理，树立治病信心）降低病人心理情感应激(频率和强度)缓