免疫抑制剂在肾病中的应用专家讲座

二、免疫抑制剂分类①糖皮质激素类泼尼松，甲基强松龙②细胞毒类环磷酰胺硫唑嘌呤苯丁酸氮芥③钙调磷酸酶抑制剂环孢素A（CsA）他克莫司(FK506)免疫抑制剂在肾病中的应用专家讲座第1页二、免疫抑制剂分类④抑制代谢药品麦考酚酸酯（霉酚酸酯）来氟米特⑤生物抑制剂抗胸腺免疫球蛋白（ATG）抗CD25抗体OKT3⑥淋巴免疫调整剂FTY720免疫抑制剂在肾病中的应用专家讲座第2页二、免疫抑制剂（按代分类）第1代：以激素类和细胞毒类糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤主要为溶解免疫活性细胞，阻断细胞分化，为非特异性、广泛免疫抑制。免疫抑制剂在肾病中的应用专家讲座第3页二、免疫抑制剂（按代分类）第2代：以环孢素A、他克莫司为代表主要阻断免疫活性细胞IL-2产生步骤，含有相对特异性。免疫抑制剂在肾病中的应用专家讲座第4页二、免疫抑制剂（按代分类）第3代：以霉酚酸酯、来氟米特、雷帕霉素作用于抗原和分子间相互作用，与第2代制剂有协同作用。免疫抑制剂在肾病中的应用专家讲座第5页二、免疫抑制剂（按代分类）第4代：抗CD25单克隆抗体，单克隆抗体(OKT3)，FTY-720主要针对改变细胞内环境，如抑制Th1,增强Th2。

免疫抑制剂在肾病中的应用专家讲座第6页三、免疫抑制剂应用糖皮质激素类细胞毒类药品(CTX)环孢素A(CsA)他克莫司(FK506)霉酚酸酯(MMF)免疫抑制剂在肾病中的应用专家讲座第7页糖皮质激素类甲基强松龙静脉冲击治疗：利用极短时间内超出通常口服剂量约20倍大剂量糖皮质激素，充分发挥其抗炎及免疫抑制效应，强烈地抑制炎症反应细胞核因子活性，抑制各种炎症介质释放，使炎症反应得以控制，其作用快速、强大。另外，大剂量激素还能直接造成淋巴细胞凋亡，降低抗体形成，从而减低免疫复合物生成，加速其去除，减轻肾脏负荷。静脉给予大剂量MP时其半衰期仅为60～90min，能最大程度地发挥疗效，而不良反应又相对较少。免疫抑制剂在肾病中的应用专家讲座第8页MP静脉冲击治疗副作用恶心、呕吐；高血压；感染；消化性溃疡；高凝状态；心功效不全。免疫抑制剂在肾病中的应用专家讲座第9页MP静脉冲击治疗注意事项40mg/支30.81元；500mg/支153.71元。冲击量15~30mg/kg，天天1次。冲击时间：以3小时左右为宜。冲击剂量：最大不超出1000mg。需要心电监护、血压监护。冲击当日不需要口服激素；冲击后第二天就要维持。有qd×3天；qod×3天；qm×3月；qom×3次；等免疫抑制剂在肾病中的应用专家讲座第10页环磷酰胺环磷酰胺是临床惯用细胞毒药品之一，为烷化抗细胞代谢药品，主要作用于免疫系统定向干细胞，故起效迟缓，作用持久，它对B、T淋巴细胞免疫应答都有直接抑制作用，既能抑制体液免疫反应，又能抑制细胞免疫反应，尤其对抑制特异性抗体产生效应显著；可诱导肾小球系膜细胞凋亡，从而减轻肾小球炎症，并有改进肾间质病变，预防肾组织纤维化作用。因为传统口服疗法不良反应大，近年来国内外已普遍采取CTX静脉冲击治疗。免疫抑制剂在肾病中的应用专家讲座第11页CTX静脉冲击治疗副作用消化道反应；肝肾功效损害；出血性膀胱炎；骨髓抑制、粒细胞降低症；脱发；不育风险；发生恶性肿瘤风险。免疫抑制剂在肾病中的应用专家讲座第12页CTX冲击治疗注意事项200mg/支6.0元/支。冲击量500~750mg/m2，每个月1次；CTX10mg/kg.d，连用2日，为一疗程；每2周一疗程；连用6－8疗程；冲击时间：以2~3小时左右为宜。冲击剂量：每次最大不超出40mg/kg；每次总剂量不超出1000mg；总剂量小于180mg/kg。注意水化：1000～1500ml/㎡，使尿量大于3ml/Kg.h。免疫抑制剂在肾病中的应用专家讲座第13页环孢素A自1985年环孢素A治疗肾病综合征，与激素联合应用。从多孢木霉菌代谢产物中提取，含11个氨基酸环化多肽。抑制细胞周期中G0或G1期。环孢素与细胞浆受体蛋白结合成复合物，与钙调磷酸酶结合，抑制Ca2+刺激丝氨酸/苏氨酸、磷酸酶活性。属于钙调神经磷酸酶抑制剂。环孢素阻断细胞因子转录。抑制IL-2及干扰素产生，阻止T细胞活化。治疗肾小球疾病。免疫抑制剂在肾病中的应用专家讲座第14页CSA治疗副作用齿龈增生；多毛；中枢系统和胃肠道反应；高血压；高钾血症、低镁血症；肝功损害、血肌酐增高；肾小管间质损害。免疫抑制剂在肾病中的应用专家讲座第15页CSA治疗注意事项25mg/粒6.102元/粒，50粒/盒。主要抑制T细胞增生，对CD3升高，效果好。起效快，7天可见效。进口新山地明；国产新赛斯平；3－6mg/kg.dq12h；初维持100～150ng/ml。需空腹服用，脂溶性，同服脂性物质降低药效。同食物隔开1.5小时。150mg/m2·d治疗8周；可降低激素用量，六个月后可减量，普通不超出2年。免疫抑制剂在肾病中的应用专家讲座第16页CSA治疗注意事项CSA半衰期为17小时，五个半衰期后可测血药浓度；以后每个月需监测血药浓度，同时监测电解质、肝肾功效、血常规。如浓度低，可加用酮康唑片（广州），或恬尔心（上海），硝苯地平也行。无撤退现象。但应该逐步减量停药。常以每个月减量25%，至最小剂量2mg/(kg.d)维持治疗，可长久服用。免疫抑制剂在肾病中的应用专家讲座第17页普乐可复别名：他克莫司；FK-506。FK506是1979年从日本筑波地域土壤中一个链霉素株发酵产物中分离出来大环内酯类抗生素（红霉素族）。大量动物试验与临床应用研究发觉，它含有与环孢霉素A（CSA）相同而更广泛免疫抑制作用，效力比CSA高10～100倍，而毒副作用比CSA更少。FK506作用机制是经过干扰钙依赖性信号传导路径，引发钙离子内流，从而细胞内钙离子浓度增高，开启钙依赖性细胞内转录体系，使得激活T细胞核因子不能去磷酸化，使转录IL-2、IL-2R、IFN-γ等基因受到阻遏，从而抑制T细胞增生，还能够抑制免疫反应早期淋巴细胞聚集，并阻止已聚集淋巴细胞对其它炎症细胞吸引。这种双重抑制作用使FK506不但可用于预防免疫反应发生，还可用于治疗已发生免疫反应及本身免疫性疾病。免疫抑制剂在肾病中的应用专家讲座第18页FK-506治疗副作用主要轻微肾毒性；胃肠道反应；代谢障碍；感染增加以及淋巴增生性疾病和肿瘤等；有头痛、失眠、震颤、肌痛、乏力等；有轻微高血压、高血糖等；但无肝脏及骨髓毒性。免疫抑制剂在肾病中的应用专家讲座第19页FK-506治疗注意事项1mg/片，27.515元/片，30粒/盒。作用类环孢素A，但比前者强1000倍。1mg/片，0.1mg～0.2mg/Kg.d，q12h。治疗期间维持血药浓度5～10ng/mL。要求在进食前1h或进食后2-3h服药，治疗出现血药浓度>15ng/mL或血肌酐在原基础值增加25%。调整FK506剂量。起效后维持3个月，以后减量至0.05mg/kg.d维持治疗6个月。免疫抑制剂在肾病中的应用专家讲座第20页霉酚酸酯(MMF)MMF是霉酚酸2-乙基酯类衍生物,脱脂后形成含有免疫抑制性代谢产物MPA。MPA可逆性抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶,而鸟苷和脱氧鸟苷核酸可分别激活焦磷酸核糖合成及核糖核苷酸还原酶合成,所以MMF经过耗竭GMP(GTP和GDP)而有选择性地阻断T和B淋巴细胞鸟嘌呤核苷酸经典合成,从而抑制T和B淋巴增殖。(1)选择性抑制淋巴细胞鸟嘌呤经典合成路径,对非淋巴细胞和(或)器官无毒性作用;(2)直接挣制B细胞增殖而抑制抗体形成作用是环孢素所没有;(3)高效力地降低粘附分子活性,抑制血管平滑肌细胞增殖,可预防及治疗血管性排斥反应和降低慢性排斥反应发生。霉酚酸酯由青霉族菌中提取并纯化而取得一个微生物，是霉酚酸2－乙基酯类衍生物，高效、选择性、非竞争性、可逆性次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IM2PDH)抑制剂。MMF经过阻断T和B淋巴细胞中鸟嘌呤核苷酸经典合成路径，含有高度选择性，而其它脏器如肝、肾、骨髓等则可经过补救路径合成鸟嘌呤核苷酸而不受MMF影响，所以无肝、肾及骨髓毒性。免疫抑制剂在肾病中的应用专家讲座第21页MMF治疗副作用恶心、呕吐、消化不良；腹泻、腹痛；粒细胞降低；贫血。免疫抑制剂在肾病中的应用专家讲座第22页MMF治疗注意事项250mg/粒，17.036元/粒，40粒/盒。进口骁悉；国产赛可平。可作用T细胞和B细胞。20～40mg/kg.d，儿童不超出0.75q12h。起效慢，2月起效。6～9月才减量。尿蛋白转阴改为10-20mg/(kg.d)，以后停用或小剂量维持。国外一项多中心研究提出疗程最少6个月。多数认为一年以上为好。儿童长久MMF与FK506联适用药推荐剂量为250mg/m2。免疫抑制剂在肾病中的应用专家讲座第23页雷公藤多甙片口服用