糖皮质激素的作用机理

糖皮质激素糖皮质激素的作用机理第1页介绍糖皮质激素是世界上最广泛使用药品，对各种炎症性疾病及免疫性疾病治疗有效。起效快，但其应用受限于全身各系统副作用。糖皮质激素的作用机理第2页慢性炎症性疾病分子机制慢性炎症性疾病，包含了许多炎症细胞及免疫细胞浸润和活化，这些细胞能释放各种炎症介质，影响和激活炎症位置上实质细胞糖皮质激素的作用机理第3页慢性炎症性疾病分子机制因为不一样细胞、介质参加，使慢性炎症性疾病炎症反应方式显著不一样，但全都是以各种炎症性蛋白表示增加为特征，这些炎性蛋白中有些是在全部炎症性疾病中普遍存在，而另一些就仅限于某一个特定疾病。糖皮质激素的作用机理第4页慢性炎症性疾病分子机制大部分这些炎症性蛋白表示增加是经过前炎性转录因子—如NF-κB（肿瘤坏死因子-κB）和AP-1（激活蛋白-1）活化来调整基因转录水平在全部炎症性疾病中，这些前炎症性转录因子被活化，在扩大和维持这些炎症性进程起着主要作用糖皮质激素的作用机理第5页糖皮质激素作用机制1、基因路径2、非基因路径糖皮质激素的作用机理第6页基因路径与胞浆内GR（糖皮质激素受体）或MR（盐皮质激素受体）结合才能起作用。过程：a糖皮质激素被动弥散进入细胞；b与GRα结合后，使其脱离HSP（热休克蛋白）而成为激活状态；c糖皮质激素-GRα复合物快速进入细胞核，与染色体上糖皮质激素反应原件结合，开启或抑制其下游基因表示，从而发挥生物效应。糖皮质激素的作用机理第7页非基因路径1、特异性非基因路径，糖皮质激素于其受体结合后，经过激活第二信使，抑制磷脂酶A路径发挥效应2、非特异性非基因路径，可能因为糖皮质激素亲脂特征，使之溶入细胞各种脂质膜结构中，经过影响细胞能量代谢和稳定溶酶体膜而发挥一些效应。非基因路径当前还未完全说明。糖皮质激素的作用机理第8页糖皮质激素药品代谢动力学糖皮质激素的作用机理第9页临床上惯用糖皮质激素药品特点名称等效剂量（mg）相反抗炎活性水钠潴留血浆半衰期（h）血浆结合蛋白药效维持时间氢化可松20121.7~2.1CBG、白蛋白8~12泼尼松5412.9~4.1CBG、白蛋白18~36泼尼松龙5412.7~4.1CBG、白蛋白18~36甲泼尼龙4501.6~3.4白蛋白18~36地塞米松0.752704.1~5.4白蛋白36~54注：CBG，类固醇结合球蛋白糖皮质激素的作用机理第10页影响糖皮质激素血药浓度药品糖皮质激素的作用机理第11页增加糖皮质激素血药浓度药品糖皮质激素的作用机理第12页药品非双氢吡啶类钙离子拮抗剂（硫氮唑酮和维拉帕米）克拉霉素与红霉素抗真菌药（咪唑、伊曲康唑、氟康唑、酮康唑、咪康唑）环孢素A雌激素与孕激素影响机制抑制CYP3A4，（细胞色素P450同工酶），可使甲泼尼龙AUC（药品浓度-时间曲线下面积）上升150%，但仅使泼尼松龙去除率略有下降抑制CYP3A4，使甲泼尼龙去除率下降约40%~65%，但对泼尼松龙影响不大抑制CYP3A4，可使甲泼尼龙AUC上升135%~300%，但对泼尼松龙影响不大

使泼尼松龙去除率略有下降能够刺激肝脏合成CBG，使糖皮质激素更多地与之结合，血浆中总浓度可提升1倍，但游离糖皮质激素量多保持不变（普通不需要调整剂量）糖皮质激素的作用机理第13页降低糖皮质激素血药浓度药品糖皮质激素的作用机理第14页氨鲁米特抗酸类药品巴比妥类胆汁酸结合剂（考来烯胺）利福平卡马西平缩短地塞米松血浆半衰期降低口服糖皮质激素吸收使诱导CYP3A4，使泼尼松龙、甲泼尼龙代谢速度提升40%~200%在肠道内结合口服糖皮质激素，降低其吸收诱导CYP3A4，可使泼尼松龙AUC下降60%诱导CYP3A4，可使泼尼松龙及甲泼尼龙半衰期缩短二分之一糖皮质激素的作用机理第15页糖皮质激素副作用1、感染2、皮肤及软组织副作用3、眼副作用4、水钠潴留5、心血管系统副作用6、消化系统副作用7、肌肉副作用8、骨质疏松糖皮质激素的作用机理第16页糖皮质激素副作用9、血糖升高10、中枢神经系统副作用11、白细胞增多12、生殖系统副作用13、肾上腺皮质功效不全14、过敏15、其它糖皮质激素的作用机理第17页感染

长久大量使用皮质类固醇激素能够降低机体抵抗疾病能力，增加了细菌和真菌感染机会，并能使原有结核病灶发生活动和扩散。在应用激素治疗过程中要注意感染和结核发生，以及时防治。糖皮质激素使用量超出相当于每日口服10mg泼尼松剂量或累积量超出700mg，感染（包含细菌、真菌、病毒）发生率就显著上升，而且，条件致病菌感染发生率大大超出不使用糖皮质激素患者。

因为糖皮质激素能抑制感染中毒症状，经常掩盖感染，使之不易被早期发觉而延误诊治。糖皮质激素的作用机理第18页

皮肤及软组织副作用

痤疮、紫纹、皮肤变薄、伤口愈合延缓、脱发、多毛、鳞癌、日光性紫癜，Cushion外貌（满月脸、水牛背）糖皮质激素的作用机理第19页眼副作用白内障、青光眼（有家族史者较多见）、突眼（罕见）、中心性浆液性脉络膜视网膜病变（罕见）。白内障、青光眼患者禁用糖皮质激素，使用中若出现这些副作用应停药。糖皮质激素的作用机理第20页水钠潴留

使肾脏重吸收水钠增加，尿量降低，造成机体水钠潴留。大剂量激素冲击时，尤为显著。适当使用利尿剂可使其减轻。糖皮质激素的作用机理第21页

心血管系统副作用a.高脂血症，增加动脉粥样硬化发生。每日口服7.5mg泼尼松剂量，可使心衰、心梗以及各种原因总体死亡相对危险度分别到达3.72、3.26及7.41。b.高血压，水钠潴留是这类高血压主要原因，加用利尿剂可起到良好效果。c.猝死,甲泼尼龙冲击治疗（0.5-1克/次，静滴）过程中出现，原因不明，使用时注意不要快速静滴（应超出1小时）。糖皮质激素的作用机理第22页消化系统副作用

增加消化性溃疡、上消化道出血发生，予非甾体类消炎药适用发生率显著增加。糖皮质激素的作用机理第23页肌肉副作用易出现在老年人及负氮平衡患者中，经典表现为四肢肌肉近端肌肉进行性乏力、萎缩，下肢长比上肢表现重，患者不能上下楼梯，甚至不能站立。普通没有肌痛。检验（肌酶、肌电图）多为正常。多出现在泼尼松≥10mg/d,>40mg/d更易出现，在使用达数周及数月内出现。地塞米松较泼尼松、泼尼松龙更易发生肌病。停药或减量后3~4周，患者症状会有好转。糖皮质激素的作用机理第24页骨质疏松机制：1、抑制成骨细胞增生，促进其凋亡，从而抑制新骨形成；2、抑制成骨细胞胶原Ⅰ基因表示，促进胶原酶3表示以分解胶原Ⅰ和Ⅱ，造成骨基质降低：3、促进破骨细胞分化并靠近骨表面；4、降低肠道钙吸收，促进肾脏钙排泄。糖皮质激素的作用机理第25页骨质疏松预防及治疗：阿法骨化醇或1，25二羟维生素D3：可有效预防糖皮质激素使用者骨质疏松发生。元素钙及维生素D：仅能减缓、但不能完全阻止骨钙丢失。二膦酸盐制剂：抑制破骨细胞及延长成骨细胞寿命，降低骨钙丢失，增加骨密度、降低骨折发生。（能经过胎盘且药品半衰期长，能致胎儿畸形，禁用于准备生育妇女）糖皮质激素的作用机理第26页骨质疏松预防及治疗：降钙素：含有与二膦酸盐制剂相同效果，且对骨折患者有降低疼痛作用。性激素：老年患者，性激素显著下降者。有利于反抗糖皮质激素造成骨质疏松。定时监测24小时尿钙排出量，若>400mg/24h，限盐及口服氢氯噻嗪以降低尿钙排出。糖皮质激素的作用机理第27页血糖升高

糖皮质激素可促进肠道吸收葡萄糖、肝脏合成葡萄糖，增加外周组织胰岛素抵抗、抑制其摄取葡萄糖而造成血糖升高。原来糖代谢正常者因使用糖皮质激素出现血糖升高，停药后血糖能恢复正常。糖皮质激素的作用机理第28页中枢神经系统副作用

失眠、欣快感、焦躁，极少数患者可出现抑郁。精神症状严重者应停用糖皮质激素。糖皮质激素的作用机理第29页白细胞增多原因：靠近血管内皮中性粒细胞更多进入血循环中，普通影响不大，但有时会因掩盖感染引发白细胞高，耽搁后者诊疗。当白细胞>15×109/L时，应认真排查潜在感染可能。糖皮质激素的作用机理第30页生殖系统副作用大剂量糖皮质激素可造成月经失调，男、女性生育能力下降。妊娠早期使用，有可能使胎儿发生腭裂危险性增加。妊娠后期使用，短程使用可促进胎儿肺成熟、降低早产儿死亡率，但也可能会影响胎儿脑发育，可能增加产后婴幼儿胰岛素抵抗及下丘脑-垂体-肾上腺皮质内分泌轴异常。糖皮质激素的作用机理第31页肾上腺皮质功效不全机制：糖皮质激素能抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质内分泌轴，造成肾上腺皮质分泌内源性激素降低，长久大量使用糖皮质激素患者，若突然停药，能够出现肾上腺皮质功效不全表现，甚至危象。轻易出现肾上腺皮质功效不全者：a.口服相当于20mg/d以上剂量泼尼松3周以上b.晚上服药c.已出现Cushion面容糖皮质激素的作用机理第32页过敏速发型过敏反应（罕见