液体制剂医学知识讲座

粒度：0.5～10

m分散介质：水、植物油热力学、动力学不稳定非均匀分散体系液体混悬剂和干混悬剂按混悬剂要求将药品制成粉末状或颗粒状制剂，临用前加水振摇即快速分散成混悬剂1.混悬剂特征液体制剂医学知识讲座第1页①难溶性药品需制成液体制剂供临床应用②药品剂量超出了溶解度而不能以溶液剂形式应用时③两种溶液混合因溶解度降低而析出固体药品或产生难溶性化合物时④使药品产生缓释作用2.适于制成混悬剂药品应具备条件注意毒剧药或剂量小药品不宜制成混悬剂使用液体制剂医学知识讲座第2页①化学性质稳定②微粒大小适宜③混悬物沉降速度慢，不结块，易再分散④粘度适当2.质量要求液体制剂医学知识讲座第3页1．混悬粒子沉降速度

Stokes定律：

V=2r2(

1-

2)g/9

沉降速度微粒密度介质密度微粒半径分散介质黏度重力加速度液体制剂医学知识讲座第4页增加混悬剂动力稳定性主要方法①尽可能减小微粒半径；②增加分散介质黏度，减小固体微粒与分散介质间密度差。粉碎、研磨等

加入高分子助悬剂

液体制剂医学知识讲座第5页混悬剂微粒因解离或吸附离子而荷电，含有双电层结构与ζ电位（主）双电层中离子因水化形成水化膜，阻止了微粒间相互聚结（疏水性药品弱）向混悬剂中加入少许电解质，可改变双电层结构和厚度，使混悬剂聚结并产生絮凝2．混悬微粒荷电与水化液体制剂医学知识讲座第6页3．絮凝与反絮凝絮凝----在混悬剂中加入适量电解质，使ζ电位降低到一定程度后，混悬剂中微粒形成疏松絮状聚集体过程.

向絮凝状态混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态过程，称反絮凝.混悬微粒絮凝特点：沉降速度快沉降体积大振摇后能快速恢复均匀混悬状态20～25mV惯用絮凝剂

枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、氰化物絮凝剂与反絮凝剂均为不一样价数电解质液体制剂医学知识讲座第7页IlustrationofDLVOtheory:Theinteractionoftwochargedparticlesasafunctionofinterparticledistance.(Derjaguin,Landau,Verwey,Overbeek)液体制剂医学知识讲座第8页4．结晶增大与转型小微粒↓大微粒↑放置过程中微粒沉降速度↑抑制剂阻止晶体改变.OstwaldFreundlichequation液体制剂医学知识讲座第9页5．分散相浓度和温度同一分散介质中，浓度↑，稳定性↓。温度可影响药品溶解度、溶解速度、沉降速度、絮凝速度、混悬剂网状结构等。液体制剂医学知识讲座第10页三、混悬剂稳定剂助悬剂润湿剂絮凝剂和反絮凝剂

液体制剂医学知识讲座第11页1．助悬剂①增加分散介质黏度②增加微粒亲水性，形成保护膜，妨碍合并、絮凝，并预防结晶转型③触变胶含有触变性

①低分子助悬剂如甘油、糖浆剂等②高分子助悬剂阿拉伯胶、西黄蓍胶，聚维酮、羧甲基纤维素钠，触变胶，硅皂土等作用品种液体制剂医学知识讲座第12页2．润湿剂

↓界面张力，↑疏水性药品亲水性，促使疏水微粒被水湿润惯用HLB值在7～11之间表面活性剂，如聚山梨酯类Tween、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油类等

作用品种液体制剂医学知识讲座第13页3．絮凝剂与反絮凝剂絮凝剂使混悬剂处于絮凝状态，以增加混悬剂稳定性；反絮凝剂可增加混悬剂流动性，使之易于倾倒，方便使用惯用枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐及一些氯化物等作用品种液体制剂医学知识讲座第14页四、混悬剂制备关键：使混悬微粒含有适当分散度且粒度均匀，以减小微粒沉降速度。方法：分散法凝聚法液体制剂医学知识讲座第15页（1）分散法

1.工艺流程药品粉碎分散分散介质混悬剂2.操作关键点：亲水性药品：加液研磨疏水性药品：先将药品与润湿剂共研，再加液研磨质重、硬度大药品：水飞法制备器械：乳钵、乳匀机、胶体磨液体制剂医学知识讲座第16页例复方硫洗剂制备［处方］沉降硫30g

硫酸锌30g

樟脑醑250ml

羧甲基纤维素钠5g

甘油100ml

纯化水加至1000ml［分析］1）硫磺为强疏水性药品，加甘油作润湿剂，使硫磺能在水中均匀分散；2）羧甲基纤维素钠作助悬剂，增加混悬液动力学稳定性；3）樟脑醑为10％樟脑乙醇液，加入时应急剧搅拌，以免樟脑因溶剂改变而析出大颗粒。液体制剂医学知识讲座第17页沉降硫甘油200ml羧甲基纤维素钠胶浆200ml

硫酸锌溶液樟脑醑【制法】

［制法］取沉降硫置乳钵中，加甘油研磨成细腻糊状；硫酸锌溶于200ml水中；另将羧甲基纤维素钠用200ml水制成胶浆，在搅拌下缓缓加入乳钵中研匀，移入量器中，搅拌下加入硫酸锌溶液，搅匀，在搅拌下以细流加入樟脑醑，加纯化水至全量，搅匀，即得。

液体制剂医学知识讲座第18页（2）凝聚法1．物理凝聚法将分子或离子分散状态分散药品溶液加入于另一分散介质中凝聚成混悬液方法2．化学凝聚法用化学反应法使两种药品生成难溶性药品微粒，再混悬于分散介质中制备混悬剂方法。液体制剂医学知识讲座第19页五、混悬剂质量评价1．微粒大小测定显微镜法、库尔特计数法、浊度法、光散射法等2．沉降体积比测定评价混悬剂稳定性及稳定剂效果3．絮凝度测定评价絮凝剂效果、预测混悬剂稳定性4．重新分散试验考查混悬剂再分散性能5．ξ电位测定6.流变学测定—以粘度计测流动曲线液体制剂医学知识讲座第20页沉降体积比F测定絮凝度β测定F值大混悬剂稳定β值大絮凝效果好混悬剂稳定液体制剂医学知识讲座第21页第七节乳剂(Emulsions)乳剂---指两种互不相溶液体混合，其中一个液体以液滴状态(分散相）分散在另一个液体中（连续相）形成非均匀分散液体制剂。分散一个液体另一个液体乳剂非均相Anemulsion

isamixtureoftwoormoreimmiscible(unblendable)liquids,andoneliquid(thedispersedphase)isdispersedintheother(thecontinuousphase).

液体制剂医学知识讲座第22页

依据内、外相不一样水包油型（O/W）油包水型（W/O）复合型乳剂（W/OW,O/W/O）分类Anintravenousanestheticagent.液体制剂医学知识讲座第23页乳剂类型判别o/w型乳剂w/o型乳剂外观普通为乳白色靠近油颜色稀释性可用水稀释可用油稀释水溶性染料外相染色油溶性染料外相染色O/W型与W/O乳剂判别液体制剂医学知识讲座第24页依据乳滴大小，乳剂可分为普通乳（emulsions）1-100

m亚微乳（submicronemulsions）0.1-1

m微乳（microemulsions）0.01-0.1

m分类液体制剂医学知识讲座第25页①药品制成乳剂分散度大，生物利用度提升；②油性药品制成乳剂能确保剂量准确；③水包油型乳剂可掩盖药品不良臭味，并可加入矫味剂，易于服用；④外用乳剂可改进药品对皮肤、黏膜渗透性，降低刺激性；⑤静脉注射乳剂注射后分布较快，药效高，有靶向性。乳剂特点液体制剂医学知识讲座第26页二、乳化剂含有较强乳化能力；一定生理适应能力，无毒，无刺激性；能够口服、外用或注射给药；受各种原因影响小，稳定性好。乳化剂基本要求液体制剂医学知识讲座第27页(一)乳化剂种类天然乳化剂表面活性剂类固体粉末类辅助乳化剂液体制剂医学知识讲座第28页非离子型表面活性剂聚山梨酯(Tween)脂肪酸山梨坦(Span)类毒性、刺激性均较小，性质稳定，应用广泛。HLB值8～16者为O/W型乳化剂。HLB值3～8者为W/O型乳化剂1.表面活性剂类离子型表面活性剂

含有较强亲水性亲油性，乳化能力强，轻易在乳滴周围形成单分子乳化膜，性质较稳定。LDL,硬脂酸盐，十六烷基硫酸化蓖麻油。液体制剂医学知识讲座第29页2天然乳化剂

多为高分子化合物，含有较强亲水性，能形成O/W型乳剂。乳剂形成时被吸附于乳滴表面，形成多分子乳化膜。多数黏性较大，能增加乳剂稳定性。

宜新鲜配制或加入适宜防腐剂性质惯用天然乳化剂①阿拉伯胶适适用于乳化植物油、挥发油。乳化能力较弱，常与西黄蓍胶、琼脂等适用②西黄蓍胶乳化能力较差，普通与阿拉伯胶合并使用③明胶两性蛋白质，作O/W型乳化剂，常与阿拉伯胶适用④杏树胶乳化能力和黏度均超出阿拉伯胶⑤磷脂乳化能力强，精制品可供静脉注射用液体制剂医学知识讲座第30页3.固体微粒类不溶性固体微粉，聚集于液-液界面上形成固体微粒乳化膜而起阻止乳滴合并作用。θ<90°时形成O/W型。乳化剂有氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、硅皂土、白陶土等

θ>90°时形成W/O型。乳化剂为氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁等。固体粉末与水相接触角θ决定乳剂类型液体制剂医学知识讲座第31页4.辅助乳化剂

乳化能力很弱或无，但能提升乳剂黏度，并能使乳化膜强度增大，预防液滴合并。增加水相黏度：甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠、西黄蓍胶、阿拉伯胶、黄原胶等增加油相黏度：鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等液体制剂医学知识讲座第32页(二）乳化剂选取标准依据乳剂类型选择---HBL依据乳剂给药路径选择---毒性、刺激性依据乳化剂性能选择---乳化剂性质混合乳化剂选择---改变HBL

液体制剂医学知识讲座第33页三、乳剂形成理论1.降低表面张力2.形成牢靠乳化膜3.乳化剂对乳剂类型影响4.相比对乳剂影响液体制剂医学知识讲座第34页1．降低表面张力乳化包含分散、稳定两个过程指液体分散相形成液滴均匀分散于分散介质中实质：借助乳化机械所作功，使液体被切分成小液滴。此时，表面积和界面自由能均显著↑。乳滴愈细需要能量愈多。而乳化剂使表面活性能降低。液体制剂医学知识讲座第35页单分子乳化膜：表面活性剂类（强）多分子乳化膜：天然乳化剂类固体微粒乳化膜：固体粉末类2．形成牢靠乳化膜液体制剂医学知识讲座第36页亲水亲油性大小3.乳化剂对乳剂类型影响①乳化剂性质乳化剂HLB值乳化剂溶解度②乳化剂用量——影响液滴大小

惯用量：5-100g/L；

液体制剂医学知识讲座第37页4．含有适宜相比分散相浓度普通在10％～50％之间，相容积比在25％～50％时乳剂稳定性好油、水两相容积比称为相比液体制剂医学知识讲座第38页四、乳剂稳定性分层絮凝转相合并破裂酸败液体制剂医学知识讲座第39页（一）分层

放置——出现分散相粒子上浮或下沉现象。也叫乳析

分层主要原因：密度差（由重力产生）

轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态

（界面膜、乳滴大小没有变）－可逆过程

轻易引发絮凝和破坏。分层特点液体制剂医学知识讲座第40页（二）絮凝乳滴聚集形成疏松聚集体，经振摇即能恢复成均匀乳剂现象。——乳剂合并前奏。絮凝主要原因：电解质和离子型乳化剂（乳滴间相互作用力）轻微振摇能恢复乳剂原来状态；液滴大小保持不变，但表示着合并危险性。加速分层速度，暗示着稳定性降低。絮凝特点液体制剂医学知识讲座第41页（三）转相O/W型乳剂

W/O型乳剂W/OO/W乳化剂性质：

O/W型乳剂中加入氯化钙

W/O型；相容积比改变：

W/O型乳剂——ф50%-60%时易转相；

O/W型乳剂——ф90%时易转相。转相原因：液体制剂医学知识讲座第42页（四）合并和破坏乳剂破裂（breakingorcreaking）——乳滴合并深入发展使乳剂分为油水两相现象。合并和破裂是不可逆过程（乳化膜被破坏）

不可逆过程！

合并(coalescence)——

乳滴周围乳化膜破坏，液滴合并成大液滴。液体制剂医学知识讲座第43页（五）酸败抗氧剂防腐剂光、热、空气等微生物等变质乳剂有效办法液体制剂医学知识讲座第44页五、乳剂制备1．胶溶法(干胶法、湿胶法）工艺流程：乳化剂油混合水初乳水乳剂乳化剂水混合油初乳水乳剂湿胶法（水中乳化剂法）干胶法（油中乳化剂法）（一）乳剂制备方法液体制剂医学知识讲座第45页2．新生皂法植物油碱搅拌或振摇乳剂硬脂酸、油酸等氢氧化钠、氢氧化钙、三乙醇胺等新生皂（钠皂、有机胺皂为O/W乳化剂，钙皂则为W/O型乳化剂）此法多用于乳膏剂制备液体制剂医学知识讲座第46页3．两相交替加入法乳化剂水搅拌或振摇乳剂油搅拌或振摇液体制剂医学知识讲座第47页4．机械法乳匀机乳剂油相水相乳化剂本法系借助机械提供强大能量制成乳剂，可不考虑混合次序。液体制剂医学知识讲座第48页5．纳米乳(10-100nm)乳匀机微乳剂油相水相乳化剂薄荷油、丁香油Tween80、Tween60助乳化剂fattyacid,Glycerin液体制剂医学知识讲座第49页基本型O/WW/O复合型W/O/WO/W/O内相外相内相外相水包油油包水水包油包水油包水包油6．复乳液体制剂医学知识讲座第50页1乳钵2胶体磨3超声波乳化器4高压乳匀机5纳米机6微射流仪（二）乳剂制备设备液体制剂医学知识讲座第51页纳米机工作示意图試料投入！試料吸入！高圧送液！！Max.１５０MPa剪切力！冲击力！(超音波・高频波etc）ノズル内流速200m/s液体制剂医学知识讲座第52页乳剂中药品加入方法水溶性药品先制成水溶液，可在初乳制成后加入。油溶性药品先溶于油，乳化时尚需适当补充乳化剂用量。在油、水两相中均不溶药品可用亲和性大液相研磨再将其制成乳剂。大量生产时，药品能溶于油先溶于油，可溶于水先溶于水，然后将乳化剂以及油水两相混合进行乳化。液体制剂医学知识讲座第53页例鱼肝油乳制备[处方]鱼肝油368ml

吐温80

12.5g

西黄蓍胶 9g

甘油19g

苯甲酸1.5g

糖精0.3g

杏仁油香精2.8g

香蕉油香精0.9g

纯化水共制1000ml主药乳化剂辅助乳化剂稳定剂防腐剂甜味剂芳香矫味剂芳香矫味剂液体制剂医学知识讲座第54页[制法]

将甘油、糖精、水混合，投入粗乳机搅拌5min，用少许鱼肝油润匀苯甲酸、西黄蓍胶投入粗乳机，搅拌5min，投入吐温80，搅拌20min，迟缓均匀地投入鱼肝油，搅拌80min，将杏仁油香精、香蕉油香精投入搅拌10min后粗乳液即成。将粗乳液迟缓均匀地投入胶体磨中研磨，重复研磨2～3次，用二层纱布过滤，并静置脱泡，即得。

[分析]处方中鱼肝油为主药，吐温80为12.5g乳化剂，西黄蓍胶为辅助乳化剂，甘油为稳定剂，苯甲酸为防腐剂，糖精为甜味剂，杏