基于jak-sa信号通路抑制特应性皮炎的机制研究

基于jak-sa信号通路抑制特应性皮炎的机制研究

预防特应性皮炎（ad）是一种慢性疾病。世界上有20%的儿童和3%的成年人患有慢性疾病。据统计，在低收入国家，发病率仍然在增加。AD目前的发病机制仍不完全清楚。AD患者可出现免疫学异常，主要与Th2型信号通路的变化有关。白细胞介素-4(interleukin-4,IL-4）和IL-13的表达增加使聚丝蛋白（filaggrin,FLG）减少，从而导致皮肤屏障缺陷。其他与AD发生有关的免疫相关因素包括IL-31、IL-33、信号转导及转录激活因子（signaltransducerandactivatoroftranscription,STAT)6、胸腺基质淋巴细胞生成素（thymicstromallymphopoietin,TSLP）及其受体（IL-7R和TSLPR）等目前针对AD的治疗主要为非特异性治疗。外用糖皮质激素治疗AD为一线疗法。其他治疗还包括紫外线疗法、抗微生物治疗等1jak家族及stat家族Jak-STAT信号通路可被细胞因子利用，包括白细胞介素、干扰素及其他分子，将信号从细胞膜转移到细胞核。许多涉及炎性和自身免疫性疾病发病机制的细胞因子都通过Jak-STAT信号通路来转导细胞内信号JAK属于酪氨酸激酶（tyrosinekinase,TYK）家族。JAK家族有4种蛋白，分别为JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK家族间的不同取决于上游的细胞因子，例如IL-4、IL-6和IL-13与JAK1有关；促红细胞生成素和血小板生成素与JAK2有关；IL-2、IL-7和IL-9的γ链仅与JAK3有关等。这使得尽管细胞因子都可激活Jak-STAT信号通路，但根据细胞因子的不同，激活的JAK也不同，从而引起不同的病理生理反应。每个受体都有多个亚基，每个亚基也都与1个JAK相关。由于JAK相关亚基不同的配对，使得大多数Ⅰ/Ⅱ型细胞因子受体可通过多个JAK发出信号哺乳动物STAT家族有7种，分别为STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6。每种STAT都可以被多种细胞因子及其相关的JAK激活2j公司的jat信号通路治疗ad现有的研究认为，AD是一种主要与Th2型免疫反应有关的慢性炎症性皮肤病。在AD患者病变的皮肤中可以观察到高水平的炎性细胞因子，包括IL-4、IL-13、IL-31、IL-22和γ干扰素。AD与FLG基因密切相关，FLG基因可编码表皮结构蛋白聚丝蛋白抑制Jak-STAT信号通路治疗AD是一种有潜力的方法。JAK可分为4个结构域，分别为激酶结构域、伪激酶结构域、Src同源结构域2和FERM结构域。其中激酶结构域的主要作用为底物磷酸化。而JAK抑制剂的作用靶点主要为JAK的激酶结构域部分，通过抑制激酶结构域从而抑制Jak-STAT信号通路。STAT蛋白则由6个结构域组成，分别为氮端结构域、卷曲螺旋结构域、DNA结合结构域、连接结构域和转录活化结构域。STAT蛋白缺少激酶结构域，同时STAT蛋白的保守性较差，以STAT蛋白为靶点的抑制剂研究更为困难3第一代j公司的k抑制剂JAK抑制剂在对JAKs抑制的选择上可分为第一代JAK抑制剂和第二代JAK抑制剂。第一代JAK抑制剂最大的特点是能同时抑制多个JAK蛋白的激酶部分，从而抑制多种细胞因子的作用。在这个基础上，第一代JAK抑制剂可能会提高治疗效果，但同时也可能产生意料之外的不良事件包括感染和恶性肿瘤的风险增加等4第一jac抑制剂及其临床研究4.1托法替尼抑制j教学托法替尼是第一款JAK抑制剂，可以口服和局部使用。作为泛JAK抑制剂，主要抑制JAK1和JAK3，对JAK2和TYK2也有较弱的抑制作用。托法替尼可降低参与AD发病机制的IL-4、IL-5和IL-13细胞因子。因为神经中的JAK信号转导对AD相关的瘙痒起重要的调控作用，故它还可减轻AD的瘙痒症状4.2中重度放射性麻黄巴瑞替尼为口服的JAK1和JAK2抑制剂，可用于治疗类风湿性关节炎、AD和系统性红斑狼疮，2017年在欧盟批准用于对一种或多种肿瘤坏死因子抑制剂疗法反应不足的中重度活动性类风湿关节炎成人患者的治疗。巴瑞替尼能有效地抑制STAT3磷酸化并减少IL-17和IL-22的产生4.3卢索韦尼luxoltib鲁索替尼是JAK1和JAK2抑制剂，可用于治疗骨髓纤维化和羟脲耐药或不耐受性的真性红细胞增多症4.4风煤分子的血清三大tyk2迪高替尼能有效抑制所有的JAK亚型，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。局部使用的迪高替尼已在日本获准用于治疗AD，也是首个治疗AD的局部JAK抑制剂5第二，jag靶场及其临床证明5.1jat1抑制jat1的机制乌帕替尼是一种选择性JAK1抑制剂，通过抑制STAT磷酸化，可有效抑制JAK1依赖性细胞因子IL-6、抑瘤素M、IL-2和γ干扰素。乌帕替尼是ATP竞争性抑制剂5.2关键细胞因子阿布罗替尼是一种选择性JAK1抑制剂，可抑制关键细胞因子包括IL-4、IL-13、IL-31和γ干扰素。在2018年2月被美国食品药品监督管理局认证为突破性药物用于治疗中重度AD患者6抑制剂的人体压降性AD是一种具有复杂发病机制的炎症性皮肤病，主要与Th2型信号通路有关。针对AD治疗的药物发展迅速，其中JAK抑制剂通过抑制Jak-STAT信号通路发挥效果。JAK抑制剂在临床试验中的疗效明显，并且具有良好的人体耐受性。第一代JAK抑制剂尽管对于JAK蛋白的选择性弱，但具较好的疗效和安全性。第二代JAK抑制剂增强了对于JAK蛋白的选择性，以JAK1和JAK3为主，目前大多处于临床试验中。国内对于JAK