非小细胞肺癌分子靶向治疗的研究进展

非小细胞肺癌分子靶向治疗的研究进展

肺癌是一种高度发病率和死亡率的恶性实体肿瘤，其中nsclc占80.90%。1tk区域内变EGFR是NSCLC中较常见的驱动基因，其突变主要发生在TK区域前4个外显子上。研究发现，不吸烟的腺癌患者EGFR突变率较高，提示EGFR基因突变与腺癌组织、吸烟等因素存在密切关系1.1小分子喹唑啉类化合物代表药物有厄洛替尼(特罗凯)、埃克替尼(凯美纳)、吉非替尼(易瑞沙)。吉非替尼和厄洛替尼均为小分子喹唑啉类化合物，与EGFR激酶区结合，阻碍三磷酸腺苷与EG-FR激酶结合，阻断下游信号通路，进而导致细胞凋亡。一项Ⅱ期随机研究1.22、不可逆性tki代表药物阿法替尼(Afatinib)、达克替尼等。Afatinib是一种强效、非可逆性的双重抑制剂1.3第三代———高效选择性不可逆TKI第一代TKI普遍获得性耐药，第二代TKI对获得性耐药的局限治疗，促进第三代TKI药物的研发。第三代TKI代表药物奥西替尼(Osimertinib)是一种高选择性且不可逆TKI，可同时针对EGFR及T790M突变。应用EGFR-TKI治疗，50%获得性耐药的NSCLC患者可检测到T790M突变。对于一代药物治疗后发生T790M突变的患者，可采用Osimertinib进行治疗。Osimertinib治疗EGFR突变患者的ORR可达77.0%，治疗18个月后大部分患者的病情未明显进展，中位PFS达19.3个月2逐渐成为临床治疗选择抑制血管生成已成为抗肿瘤治疗的靶点，且抗肿瘤血管生成药物已逐渐成为临床治疗首选。VEGF可通过影响血管内皮细胞而介导肿瘤新生血管生成，导致出现大量结构和功能异常的肿瘤血管，影响肿瘤细胞的转移、凋亡等生物学行为，进而影响肿瘤的发生发展。2.1重组人克隆抗体代表药物贝伐珠单抗(Bevacizumab)。Bevacizumab是IgG1型重组单克隆抗体，可用于肿瘤无法切除、病情处于晚期、转移性非鳞状肺癌。有研究发现，抑制VEGF与重组人血管内皮生长因子受体1、血管内皮生长因子受体2结合，可阻断肿瘤血管的细胞信号转导，进而减少肿瘤血管生成，并抑制肿瘤生长。Zhou等2.2细胞外受者vegf抑制剂的联合雷莫芦单抗(Ramucirumab)是一种重组IgG1型单克隆抗体，可与细胞外的VEGF受体2(VEGFR2)结合，阻断VEGF与受体的结合。一项随机多中心对照Ⅲ期研究显示，Bevacizumab联合多西他赛治疗NSCLC可延长患者的生存期2.3vegf抑制剂代表药为重组人血管内皮抑制素，其通过抑制血管内皮细胞迁移、促进肿瘤细胞凋亡，调节VEGF的表达及蛋白水解酶活性，发挥抗血管生成作用，具有广谱抗肿瘤作用。有报道2.4vegfr抑制剂此类药物均为多靶点作用药物，治疗效果较好。代表药物尼达尼布、莫特塞尼、阿西替尼、利尼非尼布等。尼达尼布能够作用于VEGFR、血小板源性生长因子受体和纤维母细胞生长因子受体多个靶点，已被欧洲批用于肺腺癌的二线治疗药物。研究发现，尼达尼布联合多西他赛可以延长延长晚期NSCLC患者的PFS及OS。舒尼替尼是一种新型小分子多靶点TKI，通过抑制多个受体酪氨酸激酶磷酸化表现出抗肿瘤和抗血管形成活性。NSCLC的一项Ⅱ期临床研究3alk剂3.2瑞替尼和布吉替尼治疗nsclc的临床研究代表药物色瑞替尼、艾乐替尼、布吉替尼。第二代ALK抑制剂能抑制第一代药物获得性耐药突变，用于一代药物治疗呈阳性或治疗失败、不能耐受转移性NSCLC患者。一项临床Ⅰ期研究明确了色瑞替尼最大耐受剂量为750mg/d。400mg/d色瑞替尼治疗NSCLC患者，ORR为58%。144患者中80例患者在此之前接受过治疗，此类患者ORR为56%。Soria等一项Ⅲ期“头对头”临床研究显示，艾乐替尼治疗NSCLC的效果优于克唑替尼，可将患者中位PFS和ORR分别提高至20.0个月、92%，而克唑替尼的PFS仅为10.2个月、ORR为79%。艾乐替尼治疗对一代抗肿瘤药耐药的患者缓解率较好，并且可使因中枢神经系统转移导致肿瘤治疗失败的患者获益布吉替尼是VEGF抑制剂，也是ALK基因抑制剂，通过对ALK受体产生作用，抑制肿瘤细胞生长。布吉替尼可选择性抑制多种激酶。有研究显示，布吉替尼抑制ALK的效力是克唑替尼的12倍，当布吉替尼达到治疗浓度时，可明显抑制NSCLC进展。布吉替尼是目前对ALK耐药突变G1202R具有实质活性的ALK3.3第三方代表药物劳拉替尼。在ALK突变阳性NSCLC患者的治疗中劳拉替尼表现出强大的临床活性。有研究4纳武单抗ctla-4免疫靶向治疗是通过增强固有免疫功能提高患者免疫力，从而抑制并杀伤肿瘤细胞。程序性死亡配体1(PD-L1)/程序性死亡因子1(PD-1)是重要的免疫调节分子。PD-L1/PD-1属于免疫抑制性因子，该通路激活时，TP53丢失，T细胞免疫效应降低，抑制微环境形成，逃避机体免疫监视，促使肿瘤生长派姆单抗能通过T细胞阻断PD-1受体的免疫抑制信号，抗肿瘤活性强。在NSCLC患者的治疗中具有良好疗效及耐受性。一项随机、开放标签、对照Ⅲ期试验(KEYNOTE-042)一项随机临床试验(Ⅲ期)研究共纳入272例NSCLC晚期、转移性患者，随机分为两组，一组接受多西他赛治疗，另一组接受纳武单抗治疗。结果显示纳武单抗组的中位OS、PFS分别为9.2、6.0个月，而多西他赛组的中位OS、PFS分别为3.5、2.8个月，多西他赛组病死率高于纳武单抗组伊匹单抗主要针对细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)，能阻断CTLA-4及其相同配体相互作用。CTLA-4与B7分子结合后可抑制T细胞活化。应用伊匹单抗可延长晚期NSCLC患者中位OS。目前，替西木单抗与伊匹单抗类似的单克隆抗体治疗晚期NSCLC正处于Ⅱ期临床试验阶段，期望会取得较好的疗效。5耐药后cd-met基因扩增原癌基因1酪氨酸激酶(ROS1)基因重排发生率约占所有NSCLC患者的1%，其中CD74-ROS1最为常见。因为ROS1和ALK的激酶活性区域大部分相似，因此ALK抑制剂被用于ROS1阳性患者的治疗。美国FDA在2016年已将克唑替尼批准用于治疗ROS1阳性的晚期NSCLC患者。2017年NC-CN指南推荐将ROS1基因检测用于初治的晚期NSCLC患者克唑替尼阳性者的一线治疗首选。另有研究显示间质表皮转化因子(C-Met)属于酪氨酸激酶家族成员，是一种编码肝细胞生长因子受体蛋白的原癌基因。C-Met基因扩增、促进细胞增殖及诱导有丝分裂，从而促进肿瘤形成。在肺腺癌患者中C-Met基因表达占41%～72%，其中25%～67%存在异常表达。上调C-Met的表达会增强肿瘤细胞的转移和侵袭。临床超过21%的肺腺癌患者出现C-Met基因扩增，13%以上的EGFR-TKI获得性耐药患者可检测到C-Met基因扩增。激活后的C-Met能够促进磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信号通路的表达，该通路即使在EGFR-TKI治疗期间仍然能够发挥传导信号作用。当C-Met过度表达和(或)EGFR突变同时发生时，Met和EGFR信号通路易激活靶向治疗药物具有安全、显效和使用方便等特点，备受NSCLC患者青睐，同时，靶向治疗药物的耐药性及不良反应问题给临床治疗带来了新的挑战。随着对基因检测技术、基础医学和肿瘤免疫机制的研究的不断深入，新的靶向药物在不断的研发。免疫治疗药物、细胞毒性化疗药物及放疗的单药治疗或者联合应用等都将成为NSCLC研究的热点。不同治疗方法各具优缺点，多靶点联合治疗灵活应用于临床成为未来NSCLC治疗的发展方向。综合考虑患者病情、各项指标变化以及机体的耐受性，采用针对性的治疗方案，达到疗效最大化，不良反应最小化，从而提高临床治疗效果，延长患者生存时间，改善其生活质量。ALK是在肺腺癌患者中筛选驱动基因时被发现，其与EML4基因融合形成EML4-ALK，引起酪氨酸激酶异常表达，逐渐成为治疗NSCLC的全新靶点。研究显示，在NSCLC患者中存在EML4-ALK融合基因的发生率为4%～5%，在不同分期的NSCLC患者中ALK基因融合不一致，早期患者阳性率为2.4%～8.6%，晚期阳性率为8.7%～9.0%3.1eml4-alk融合基因检测代表药物克唑替尼(Crizotinib),Cr-izotinib为口服ALK抑制剂，能够选择性竞争腺嘌呤核苷三磷酸，阻断激酶蛋白，抑制肿瘤细胞增殖，诱导其凋亡。经Crizotinib治疗后，NSCLC患者获得了良好的PFS和ORR。在应用