急性脑中风超早期溶栓抢救半暗带组织的研究进展

急性脑中风超早期溶栓抢救半暗带组织的研究进展

中风是世界上第二个死亡原因。第1阶段(48h内):13~6h超早期,可考虑溶栓(尿激酶、组织型纤溶酶原激活剂t-PA等)治疗。2超过6h,不适合溶栓可酌情给予降纤(克栓酶、降纤酶),抗凝(低分子肝素),抗血小板治疗。第2阶段(3~14d):主要以降低颅内压,用改善微循环及营养代谢的脑保护剂治疗。第3阶段(15~30d):以改善脑循环及营养代谢为主,若无颅高压可停用脱水药,可酌情加用中药,针灸等治疗。脑梗死组织周边存在的缺血半暗带是现代治疗的基础,若能及时恢复血流和改善组织代谢,就可以抢救梗死周围仅有功能改变尚未坏死的半暗带组织。溶解血栓使闭塞动脉再通,血流恢复,神经功能改善是目前唯一批准的脑缺血急性期治疗方法1996年美国心脏学会(AHA)的卒中委员会制定了“急性脑卒中溶栓治疗的指导原则”,使以后的临床研究逐渐走向规范化。将溶栓治疗引入临床作为常规,当时认为是缺血性脑中风治疗的突破性事件。本文就脑缺血急性期溶栓药物研究进展做如下综述。1溶解窒息法1.1静脉内溶栓治疗阿替普酶仍然是静脉溶栓治疗急性缺血性中风的金标准,在发作后越早应用越安全有效。静脉内溶栓治疗最大的优点是简便、快速、非侵袭性,能缩短从发作到治疗的时间。缺点是有出血的危险,血管再通率较低、溶栓后再闭塞等。1.2人力和聚合物动脉内溶栓是微导管介入技术发展的结果,是以血管造影为基础,但其主要缺点是需要大量的人力和物力,患者需立即送往较专业的医疗中心。研究表明,动脉内溶栓介入治疗急性脑梗死是一种安全有效的方法,主张在超早期(6~8h内)使用,尿激酶用量为50万~70万单位,最大量为200万单位,凡超过100万单位即有继发出血的危险。1.3一般溶剂即选择动脉内和静脉内联合溶栓2溶剂2.1尿激酶原激活剂尿激酶(UK)、链激酶(SK)是非选择性溶栓药物,能耗竭全身纤维蛋白原,造成全身抗凝、溶栓状态,作用时间较长,易引起出血。链激酶实质性脑出血性并发症发生率很高(10%),同时具有抗原性,易造成过敏反应,因此目前已不用于急性脑梗死的溶栓治疗。尿激酶是从健康人新鲜尿中提取的碱性蛋白水解酶,半衰期10~16min,肝中灭活。静滴30min后纤溶效应即十分明显,纤溶系统2h后可恢复正常状态。有关尿激酶溶栓治疗的文献有局部动脉内灌注溶栓和静脉溶栓,静脉溶栓剂量为50万~150万单位,动脉溶栓剂量为20万~100万单位。尿激酶是直接纤溶酶原激活剂,无抗原性,能够迅速、有效地溶解新鲜血栓,但对陈旧性血栓效果较差。而且在较大量使用时,少数患者可出现出血。但因其价格低廉,是目前国内最为常用的溶栓药物。2.2第1种是酶激活剂第2代选择性纤溶药物,包括组织型纤溶酶原激活剂(t-PA),基因重组型纤溶酶原激活剂阿替普酶(rt-PA)、乙酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物(AP-SAC)、单链尿激酶血浆酶原激活剂(SCUPA)等。2.2.1阿替普酶(rt-PA)是世界上第1个基因重组溶栓药,于1987年美国Genetech公司开发上市,是当前国外应用最广泛、效果最理想的溶栓剂2.2.2基因重组人尿激酶型原(Pro-urokinase)半衰期7min,已在临床试验中进行测试,尽管临床结果较好但尚未获得FDA的批准。在急性脑溶栓实验II2.3治疗急性心肌病第2代溶栓药半衰期短,需短时间内大量给药,用药步骤复杂,并且颅内出血的危险性较大,价格十分昂贵,因此科研工作者正在研发第3代溶栓药。采用基因工程技术如酰化处理、基因重组变异、连接导向抗体等改造天然溶栓剂的结构。它们的共同特征是:快速溶栓,开通率高,在血浆中的半衰期长,适合单次或多次快速静脉注射,可在医院外给药,不需因体重而调整剂量等。主要包括瑞替普酶(rete-plase,t-PA的缺失突变体)、替奈普酶(tenecteplase,t-PA的变构物)、去氨普酶(desmoteplase,来源于吸血蝠唾液酶)、安克洛酶(ancrod)、溶解纤维蛋白的金属蛋白酶(alfimeplase)等。2.3.1瑞替普酶(reteplase,t-PA缺失突变体)1996年在美国获批,通过重组DNA技术从无活性的大肠杆菌包涵体内获得,是运用遗传工程修饰的一种非糖基化组织纤溶酶原激活剂,t-PA的中间缺失突变体(去掉了EGF区、K1区和F区),去除了与肝内灭活相关的部分结构,血浆清除率低,具有半衰期长(约14~18min)、溶栓作用强(溶栓能力提高约5倍)、可静脉注射、不需因体重而调整剂量、出血副作用小等优点,受到心脑血管专家的重视。在初步安全试验中不同剂量的瑞替普酶与阿昔单抗(血小板聚集抑制剂,糖蛋白IIb/IIIa)于患者发病后3~6h进行联合治疗,结果显示20例患者中有1名症状性脑出血,13例血管成功再通,13例早期神经功能改善,6例1个月后改善2.3.2替奈普酶(TNK-tPA,tenecteplas)由于对t-PA基因和结构进行了处理,这类溶栓药对纤维蛋白的特异性比阿替普酶强14倍,具有更长半衰期(约15~19min)和更强穿透血栓基质的能力,组织清除率降低,因此替奈普酶可以单次静脉推注给药。溶栓效力与阿替普酶相似,无促凝血作用,引起全身纤维蛋白原水平纤溶酶原下降少,脑出血发生率低,出现需输血的其他严重并发症比阿替普酶少2.3.3去氨普酶(desmoteplase)最初是从吸血蝙蝠的唾液中提取的,对血栓具有高度选择性,几乎没有神经毒性,具有更长半衰期。去氨普酶是目前正在测试的唯一对急性缺血性中风后期进行治疗的溶栓药。目前正通过急性缺血性中风的临床试验项目(desmoteplaseinacuteischemicstroke,DIAS)研究去氨普酶的安全性和有效性,其中3个(DIAS量效,DIAS-1,DIAS-2)已经完成。在DIAS项目研究中,患者中风发作3h静脉给予不同剂量去氨普酶评价其安全性和有效性。DIAS-1由于症状性颅内出血发生率高(30%)而过早终止,DIAS-2根据体重降低了剂量,显示比安慰剂能更好改善神经功能2.3.4安克洛酶(Ancrod)是一种丝氨酸蛋白酶,提取自马来响尾蛇的毒液,降低血液纤维蛋白原水平,间接抗凝、降低血黏度和改善循环。安克洛酶中风治疗试验2.3.5导向溶栓剂是将对血块有特异性的单抗(抗纤维蛋白抗体或抗血小板表面蛋白抗体)与第1、2代溶栓药物t-PA、尿激酶等溶栓剂连接而成,具有血栓特异的结合位点和溶解血栓的效应位点,从而使溶栓药物导向性浓集于血栓部位而发挥超强溶栓作用。Holvoet等2.3.7新型溶栓制剂传统的血栓溶解疗法往往伴随着严重出血的风险。2009年一项研究将磁性纳米颗粒连接尿激酶(MNPs)2.3.8其他纳豆激酶(nattokinase,NK)3t-pa分子嵌合体急性缺血性脑中风的治疗越来越受到重视,超早期溶栓是目前已被证实的有效方法,在其治疗时间窗内尽早用药是影响疗效的关键。尿激酶、t-PA等被证明是静脉溶栓和新辅助疗法的主要药物,但是不能否认关于t-PA的应用尤其是在国内有一定的局限性,主要是价格昂贵而且治疗时间窗过于狭窄,患者在发病3~6h入院者甚少,用此法获益的人仍然有限。目前正在寻找比t-PA更有效、更安全的溶栓药物2.3.6嵌合体溶栓剂将分别属于2种溶栓剂的不同结构域有选择地进行分子嵌合构建而成,结合2种溶栓剂的优点而提高溶栓效能,并减少或消除不