免疫应答医学知识专家讲座

一、概念：是机体免疫系统受抗原刺激后，淋巴细胞特异性识别抗原分子，发生活化、增生、分化(或无能、凋亡)，表现出一定生物学效应全过程。免疫应答最基本生物学意义是识别“自己”与“非己”，并去除“非己”抗原性物质，以保护机体免受抗原异物侵袭。第一节概述免疫应答医学知识专家讲座第1页二、免疫应答类型

依据作用方式及特点分为1.固有性免疫先天性免疫、非特异性免疫、天然免疫：是人类在长久种系进化过程中，逐步建立起来一系列防御致病菌等抗原功效。

2.适应性免疫取得性免疫、特异性免疫：是个体出生后，在生活过程中与致病菌及其毒性代谢产物等抗原分子接触后产生一系列免疫防御功效。

免疫应答医学知识专家讲座第2页适应性免疫类型

（一）依据效应机理分为

1.体液免疫——B细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应。

2.细胞免疫——

特异性T细胞活化发挥免疫效应。

(二）依据抗原进入体内时间和次数

1.首次免疫应答抗原首次进入机体所产生应答。

2.再次免疫应答抗原再次进入机体所产生应答。

免疫应答医学知识专家讲座第3页

（三）依据是否产生排斥效应

1.正免疫应答正常情况下对非己抗原排异反应，如抗感染免疫或抗肿瘤免疫等。

2.负免疫应答正常情况下机体对本身成份耐受状态。（四）依据取得免疫方式

1.主动免疫机体受到外来抗原刺激产生免疫应答而取得免疫力。

2.被动免疫机体因接收外来免疫物质而产生免疫力。免疫应答医学知识专家讲座第4页

三、效应（一）保护效应1.自己——不排己2.非己——排异（二）损伤效应1.自己——排己2.非己——不排异或高应答免疫应答医学知识专家讲座第5页

感应阶段APC反抗原摄取、加工、提呈；T细胞特异性识别抗原。2.反应阶段T、B细胞活化、增殖、分化。3.效应阶段效应细胞（致敏T细胞）和效应分子（抗体、细胞因子等）共同发挥效应，产生细胞免疫和体液免疫。四、取得性免疫应答基本过程免疫应答医学知识专家讲座第6页五、发生部位——

外周免疫器官淋巴结、脾脏等外周免疫器官是发生免疫应答主要场所。六、基本特征特异性、多样性、MHC限制性、记忆性、耐受性、自限性。

免疫应答医学知识专家讲座第7页第二节T细胞介导免疫应答抗原提呈与识别（感应阶段）一、APC反抗原提呈（一）对MHCI类分子提呈抗原识别

——

内源性抗原提呈过程指胞浆内抗原，经蛋白酶体降解成小肽片段，在内质网与MHCI类分子结合成复合物，然后转送到细胞膜表面，供CD8+T细胞识别过程。免疫应答医学知识专家讲座第8页（二）对MHCII类分子提呈抗原识别

——

外源性抗原提呈过程

指外源性抗原被摄取后形成吞噬溶酶体，在吞噬溶酶体内被酶降解成小肽片段，与MHCII类分子结合，然后转送到细胞膜表面，供CD4＋T细胞识别过程。免疫应答医学知识专家讲座第9页

（二）识别特点

T细胞识别抗原含有双识别和MHC限制性

1.

CD4+

T细胞识别本身APC递呈MHCII-抗原肽复合物

2.

CD8+

T细胞识别本身APC递呈MHCI-抗原肽复合物

T细胞在识别MHC-抗原肽结合区抗原肽时，还必须识别与结合MHC分子免疫球蛋白样区。意义——产生T细胞活化信号1免疫应答医学知识专家讲座第10页免疫应答医学知识专家讲座第11页免疫应答医学知识专家讲座第12页T细胞活化、增殖和分化（反应阶段）

T细胞活化需要两个信号和细胞因子作用（1）活化信号1（抗原特异性信号） 是T细胞表面TCR-CD3复合物特异性识别抗原肽—MHC复合物产生信号，CD4、CD8分别识别MHC-II、MHC-I分子共同完成。免疫应答医学知识专家讲座第13页（2）活化信号2(协同刺激信号)

由众多协同刺激分子与对应受/配体结合介导，主要是B7/CD28分子对间作用。免疫应答医学知识专家讲座第14页

(3)各种细胞因子参加T细胞增殖与分化

如：IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18，尤其是IL-2是促进活化后T细胞增殖最主要细胞因子。免疫应答医学知识专家讲座第15页APCTh信号1信号2IL-2活化、增殖B7CD28IL-2

活化、增殖ThCTLAPCCD28CD28B7B7T细胞活化免疫应答医学知识专家讲座第16页活化CD4+T细胞——双信号CD8+T细胞——双信号+CD4+T辅助增殖IL-2/IL-2R——克隆性增殖分化CD4+T细胞——Th1和Th2CD8+T细胞——CTLT细胞活化、增殖、分化免疫应答医学知识专家讲座第17页

CD4＋T细胞分化为Th1细胞和Th2细胞

Th1Th2免疫应答医学知识专家讲座第18页

CD8＋T细胞在Th1细胞辅助下分化成CTL免疫应答医学知识专家讲座第19页

活化T细胞表示CTLA-4，其配体也是B7分子，CTLA-4与B7分子结合后向T细胞发出抑制信号。免疫应答医学知识专家讲座第20页

T细胞突触或免疫突触指T细胞与APC识别结合过程中，两种细胞各种跨膜分子聚集在一定部位，靠拢成簇，所形成细胞结合部位。免疫突触中心是：

MHC-抗原肽周围环布着大量其它细胞黏附分子，如B7/CD28、CD2/LFA-3、LFA-1/ICAM-1等。TCR-CD3和CD4/CD4免疫应答医学知识专家讲座第21页免疫应答医学知识专家讲座第22页T细胞（绿色）与B细胞（红色）免疫突触免疫突触免疫应答医学知识专家讲座第23页

T细胞活化信号传导及基因表示

TCR胞外部分与抗原肽特异性结合，胞内部分太短；CD3是主要信号转导分子。转录因子活化T细胞内基因活化免疫应答医学知识专家讲座第24页TCR复合物及其辅助受体活化信号胞内转录路径免疫应答医学知识专家讲座第25页

T细胞介导特异性免疫效应（效应阶段）

介导特异性免疫效应T细胞Th细胞CTL细胞免疫应答医学知识专家讲座第26页

一、Th细胞介导特异性免疫效应（一）Th1细胞生物学活性

Th1细胞在抗胞内微生物感染中起主要作用。Th1细胞对胞内微生物可经过释放各种细胞因子IL-2、IFN-γ和TNF活化巨噬细胞等发挥作用。免疫应答医学知识专家讲座第27页Th1细胞释放细胞因子可引发局部以单核/巨噬细胞和淋巴细胞浸润为主炎症反应而发挥效应。在整个应答过程中由抗原诱发Th1细胞活化、增殖、分化等作用含有明确特异性，但在效应阶段中所释放细胞因子作用则表现为扩大非特异性效应。免疫应答医学知识专家讲座第28页

1.Th1对巨噬细胞作用（1）诱生并募集巨噬细胞到感染部位（2）活化巨噬细胞①分泌IFN

等巨噬细胞活化因子;

②表面表示CD40L与巨噬细胞表面CD40结合向巨噬细胞提供活化信号。免疫应答医学知识专家讲座第29页IFN

IFN

RCD40LCD40Th1细胞活化①CD40分子和TNF受体表示增加，TNF-

分泌

协同IFN-

增加巨噬细胞抗胞内微生物作用②

B7分子和MHCII分子表示增加Mφ免疫应答医学知识专家讲座第30页

IFN-γ活化单核/巨噬细胞，使单核/巨噬细胞B7分子和MHCII分子表示增加，促进更多T细胞增殖；释放更多IFN-γ、TNF等，而含有放大效应，产生炎症作用和杀伤靶细胞。活化MΦ还可释放IL-1、IL-8、TNF-α等，促使炎症加剧。免疫应答医学知识专家讲座第31页Th1病毒感染细胞细胞因子（IL-2、TNF、IFN-

）Th1细胞效应作用机制活化巨噬细胞Th1巨噬细胞↑B7分子和MHCII分子表示↑免疫应答医学知识专家讲座第32页

Th1细胞在再次与抗原接触后24～48小时发生反应，72小时达高峰。因为Th1细胞所介导免疫应答发生较慢，且Th1细胞释放细胞因子可引发局部以单核/巨噬细胞和淋巴细胞浸润为主炎症反应，所以Th1细胞也称为迟发型超敏反应T细胞（Delayed-typehypersensitivityTcells，TDTH细胞，简称TD细胞）。免疫应答医学知识专家讲座第33页APCTh1信号1信号2IL-2活化、增殖B7CD28IL-2

活化、增殖Th1CTLAPCCD28CD28B7B7

2.Th1细胞对淋巴细胞作用（1）Th1细胞产生IL-2等细胞因子，可促进Th1细胞、Th2细胞、CTL细胞和NK细胞等增殖。

免疫应答医学知识专家讲座第34页

（二）Th2细胞生物学活性

经过二种方式提供第二信号辅助B细胞完成体液免疫应答。（1）Th2细胞-B细胞间直接接触：CD40L-CD40（2）Th2细胞分泌细胞因子：IL-4、5、6等辅助B细胞激活免疫应答医学知识专家讲座第35页活性封闭没有Th细胞帮助第1信号BIL-4、5、6第2信号Th2B第1信号CD40CD40LCD40B细胞活化模型免疫应答医学知识专家讲座第36页

二、CTL介导特异性免疫效应（一）杀伤靶细胞

CD8＋CTL

特异识别MHCI-抗原肽复合物(靶细胞表面)

（1）释放活性溶解颗粒

毒性蛋白质（穿孔素）

形成膜孔道

细胞死亡（2）颗粒酶

进入靶细胞(经过穿孔素在靶细胞表面所形成孔道)

降解DNA

靶细胞凋亡（3）FasL(CTL)与Fas(靶细胞)结合

降解DNA

诱导细胞凋亡

免疫应答医学知识专家讲座第37页免疫应答医学知识专家讲座第38页免疫应答医学知识专家讲座第39页免疫应答医学知识专家讲座第40页CTL细胞对靶细胞杀伤过程：特异性结合阶段、致死性打击阶段、靶细胞裂解CTL细胞杀伤作用特点：抗原特异性、MHC限制性、连续杀伤免疫应答医学知识专家讲座第41页免疫应答医学知识专家讲座第42页

（二）分泌细胞因子效应

1.IFN-

（1）直接抑制病毒复制；（2）诱导MHCI类分子表示；（3）活化巨噬细胞等。

2.TNF-

和TNF-

（1）协同IFN-

活化巨噬细胞（2）与其受体TNFR-1结合诱导杀伤靶细胞免疫应答医学知识专家讲座第43页免疫应答医学知识专家讲座第44页三、细胞免疫特点发生迟缓（1-3天）多局限于抗原所在部位组织学改变为单个核细胞细胞浸润为主炎症，以T淋巴细胞为主，M

、NK细胞起协同作用。免疫应答医学知识专家讲座第45页四、细胞免疫生物学效应抗胞内感染作用（细菌、病毒、真菌、寄生虫）抗肿瘤免疫参加移植排斥反应迟发型超敏反应一些药品过敏一些本身免疫病免疫应答医学知识专家讲座第46页B细胞对TD—Ag免疫应答

B细胞介导免疫应答绝大多数是由TD抗原引发

一、B细胞活化需要信号

TD—Ag刺激B细胞活化——

需两种信号

1.第一信号（抗原刺激信号）——

抗原与

BCR复合物结合等；

2.第二信号（Th细胞信号）——

有二种方式（1）Th2细胞-B细胞间直接接触：CD40L-CD40

（2）Th2细胞分泌细胞因子：IL-4、5、6等（3）Th1细胞分泌细胞因子：IL-2、IFN-

等

第三节B细胞介导免疫应答免疫应答医学知识专家讲座第47页

二、B细胞经由BCR（mIg）识别抗原不成熟B细胞：mIgM

成熟B细胞：mIgM+mIgDBCR识别抗原特点：

BCR识别抗原无须APC细胞进行加工处理，也无MHC限制性。BCR可直接识别各种天然抗原物质（天然蛋白、多肽、核酸、多糖、和小分子化合物）。免疫应答医学知识专家讲座第48页

三、第一活化信号经由Igα/Igβ传入胞内

mIg胞浆区短，与Igα/Igβ组成BCR复合物，经过Igα/Igβ传导BCR同抗原结合产生活化信号。

mIg-Igα/Igβ产生刺激B细胞活化第一信号

免疫应答医学知识专家讲座第49页四、B细胞活化辅助受体作用

CD19、CD21、CD81共同组成B细胞活化辅助受体复合物。CD21（CR2）

：补体C3d受体。CD19：与CD21交联，向胞内传递信号。CD81：与CD19交联。意义：加强BCR传递信号，使B细胞反抗原敏感性增强100~1000倍。免疫应答医学知识专家讲座第50页免疫应答医学知识专家讲座第51页BCR复合物识别抗原后意义1）产生刺激B细胞活化第一信号2）mIg-Ag复合物内化，经加工处理（APC），以MHCII—抗原肽提呈在B细胞表面，被Th细胞识别，并诱导Th活化。

免疫应答医学知识专家讲座第52页免疫应答医学知识专家讲座第53页B细胞与Th细胞相互作用

Th活化信号B细胞活化信号第一信号TCR－Ag－MHCBCR－Ag第二信号CD28－B7等CD40－CD40L免疫应答医学知识专家讲座第54页五、Th细胞在B细胞免疫应答中作用

Th辅助B细胞，提供B细胞活化第二信号1.细胞膜表面黏附分子，尤其是CD40L—

CD40。2.Th分泌细胞因子，作用于B细胞。免疫应答医学知识专家讲座第55页

细胞因子作用

活化Th细胞分泌各种细胞因子，调整B细胞增殖、活化和分化。主要细胞因子包含

1.Th1细胞产生细胞因子IL-2和IFN-γ2.Th2细胞产生细胞因子IL-4、5、6等免疫应答医学知识专家讲座第56页活性封闭没有Th细胞帮助第1信号BIFN-γ,IL-2、4、5、6第2信号ThB第1信号CD40CD40LCD40B细胞活化模型免疫应答医学知识专家讲座第57页免疫应答医学知识专家讲座第58页

B细胞活化、增殖和分化

当B细胞取得二个活化信号后即成为活化B细胞，发生增殖和分化，mIg水平逐步降低，而分泌型Ig逐步增加。（1）其中一部分分化为浆细胞，合成和分泌各类Ig。浆细胞寿命长较短，其生存期仅数日，随即即死亡。（2）另一部分可分化为小淋巴细胞，停顿增殖和分化，并可存活数月至多年。当再次与同一抗原接触时，很快发生活化和分化，产生抗体潜伏期短，抗体水平高，维持时间长，这种B细胞称为记忆B（Bm）细胞，与机体再次免疫应答相关。免疫应答医学知识专家讲座第59页ThB7MHC-IITCR

CD4

ICAMLFA-1APCTh1Th2BCD40LCD40IL-4、IL-5、IL-6BBBTh细胞活化、增殖B细胞活化、增殖浆细胞BCR抗原Bm

CD28IL-2和IFN-γTD-Ag诱导体液免疫应答过程免疫应答医学知识专家讲座第60页六、Ig亲和力成熟在抗体生成过程中，抗体分子平均亲和力伴随时间延长而增加，这种现象称为抗体亲和力成熟。体细胞高频突变：在抗原诱导下发生，产生Ig亲和力成熟。大量抗原→激活表示不一样亲和力BCRB细胞克隆少许抗原→激活高亲和力BCRB细胞克隆免疫应答医学知识专家讲座第61页

Ig类别转换：指B细胞在受抗原刺激后，首先合成IgM，然后转为合成IgG、IgA、IgE类别抗体。Ig类别转换：在免疫应答过程中，Ig分子V区不变，H链C区发生改变，即抗体抗原识别特异性不变，抗体类型发生改变，这种现象称为Ig类别转换。

七、Ig类别转换

免疫应答医学知识专家讲座第62页

B细胞在V区重排结束后，其子代细胞均含有及表示一样IgV基因，但IgH链C基因表示是能够改变。首先分泌抗体是IgM。免疫应答医学知识专家讲座第63页免疫应答医学知识专家讲座第64页

Ig同种型转换发生是在抗原诱导下发生，并接收T细胞分泌细胞因子调整。免疫应答医学知识专家讲座第65页

抗体产生普通规律

（一）首次应答（primaryresponse）

1.概念抗原首次进入机体所产生应答

2.特点

（1）潜伏期(诱导期)长(约7～10天)；

（2）抗体种类是最初出现IgM，随即出现IgG，在一定时间內IgG能保持较高水平；

（3）抗体亲和力低；

（4）维持时间短；

（5）总抗体水平低。免疫应答医学知识专家讲座第66页

（二）再次应答(secondaryresponse)1.概念：抗原再次进入机体所产生应答。

2.特点

（1）潜伏期短（约2～5天）；

（2）抗体种类以高亲和力IgG为主，而

IgM含量与维持时间与首次应答相同；

（3）抗体亲和力比首次应答显著增强；

（4）维持时间长；（5）总抗体水平高。免疫应答医学知识专家讲座第67页免疫应答医学知识专家讲座第68页7免疫应答医学知识专家讲座第69页（三）意义

1.证实适应性免疫应答含有记忆性

2.是疫苗接种理论基础,疫苗预防接

种，常需二次以上。免疫应答医学知识专家讲座第70页

TI-1抗原是一些B细胞有丝分裂原，如LPS等。

TI-2抗原为高度重复决定簇，如肺炎球菌荚膜多糖。B细胞对TI-Ag免疫应答TI-Ag分为TI-1和TI-2抗原免疫应答医学知识专家讲座第71页B细胞对TI-Ag免疫应答特点不需Th细胞辅助，可直接激活B细胞。对TI-Ag产生免疫应答细胞为B1细胞，只表现首次应答特征，而不表现再次应答一系列改变。抗体类型普通为IgM，普通无类别转换。

免疫应答医学知识专家讲座第72页一、B细胞对TI-1抗原发生应答

TI-1抗原不但能与BCR结合，还能与B细胞上丝裂原(mitogen)受体（M受体）结合，二者有协同作用，引发B细胞增殖分化，所以TI-1抗原又被称为B细胞丝裂原，如细菌脂多糖。

（a）TI-1antigenTh细胞B2细胞B1细胞免疫应答医学知识专家讲座第73页

1.对B细胞多克隆非特异性激活：当LPS高浓度时，经过与B细胞表面M受体结合，激活多克隆B细胞，产生低亲和力IgM类抗体。LPS作为TI-1抗原代表，引发抗体应答能够有以下两种不一样机制。免疫应答医学知识专家讲座第74页

当LPS低浓度时，其多糖类表位与特定BCR结合，其丝裂原基团与M受体结合，可激活含有特异性BCRB细胞，丝裂原参加第2信号发送，但产生抗体仍为低亲和力IgM。

2.对特异性B细胞克隆激活：免疫应答医学知识专家讲座第75页TI-2抗原

适当表位密度对B细胞活化是主要。密度过低受体交联不足，不能有效激活B细胞；密度过高使受体过分交联，可致B细胞无应答或无