治疗药物监测及给药方案

治疗药品监测

TherapeuticDrugMonitoring(TDM)治疗药物监测及给药方案第1页2概述（1）概念：

以药代动力学原理为指导，应用先进分析技术，测定血液或其它体液中药品浓度，用于药品治疗指导与评价，以实现临床治疗个体化用药目标：提升药品疗效，減少药品不良反应治疗药物监测及给药方案第2页3概述（3）平均剂量给药与个体化给药平均剂量给予不一样患者

结果可能有

不一样患者对剂量需求不一样

疗效好疗效差毒性反应治疗药物监测及给药方案第3页4概述（4）原因：

个体差异：年纪、性别、遗传原因；药品原因：剂型、给药路径及生物利用度；疾病情况：肝、肾功效改变；合并用药：产生药品相互作用如酶诱导治疗药物监测及给药方案第4页5概述（5）

苯妥英钠预防癫痫发作

普鲁卡因胺抗心律失常

地高辛治疗心衰缺乏判断客观指标

治疗盲目性

结论错误

剂量小——

疗效差

？？？

剂量大

——

中毒

？？？治疗药物监测及给药方案第5页6概述（6）

临床实践证实TDM

：对药品治疗指导与评价作用对提升合理用药水平所起作用经过开展TDM及个体化给药：癫痫发作控制率47%74%

地高辛中毒率44%5%治疗药物监测及给药方案第6页7TDM药理学基础(1)血药浓度是作用部位药品浓度间接反应多数药品，药理作用强弱和连续时间，与药品在受体部位浓度呈正比无法直接测定人受体部位药品浓度，故测定血液中药品浓度血药浓度与受体部位药品浓度形成可逆平衡，此平衡恪守质量作用定律如地高辛，血清和心肌中浓度比1:40-50治疗药物监测及给药方案第7页8TDM药理学基础(2)2.药效与血药浓度相关性超出与剂量相关性剂量血药浓度药理效应

(1)个体间差异(1)个体内差异

(2)药品制剂差异及(2)疾病情况

给药路径(3)合并用药(3)疾病情况(4)合并用药

(5)病人依从性治疗药物监测及给药方案第8页9TDM药理学基础(3)血药浓度与药理作用相关性很好不一样种属动物，相同血药浓度含有相同药理效应，如：

保泰松抗炎有效剂量兔300mg/kg，人10mg/kg,

有效血浓均为100-150µg/ml

环戊巴比妥100mg/kg给予大鼠、小鼠、家兔，维持作用时间相差4-7倍，有效血浓均约60µg/ml治疗药物监测及给药方案第9页10TDM药理学基础(4)血药浓度与药品疗效和毒性相关

如水杨酸血药浓度与疗效和毒性相关

50-100µg/ml镇痛>250µg/ml抗风湿350-400µg/ml抗炎>550µg/ml中毒反应1600-1800µg/ml可致死治疗药物监测及给药方案第10页11TDM药理学基础(5)血药浓度与剂量相关性较差研究报道，42例癫痫病人服用苯妥英钠300mg/日，测血清浓度：10-20µg/ml11例（26.2%）<10µg/ml23例（54.8%）>20µg/ml8例（19%）其中3例>30µg/ml治疗药物监测及给药方案第11页12TDM药理学基础(6)3.有效血药浓度范围（therapeuticrange）

指最低有效浓度（MEC）与最低毒副反应浓度（MTC）之间血药浓度范围

苯妥英钠

10-20µg/ml抗癫痫、抗心律失常；

20-30µg/ml眼球震颤；

30-40µg/ml运动失调；

>40µg/ml精神异常；血浓低于一定水平，不出现药理效应治疗药物监测及给药方案第12页13TDM药理学基础(7)

有效血药浓度范围作为个体化给药目标值

注意：有效血药浓度范围是统计学结论，并非适合用于全体患者如：茶碱有效血浓10-20µg/ml，老年患者有效浓度可仅4µg/ml，当血浓到达10.7µg/ml（普通人MEC），已出现中毒反应治疗药物监测及给药方案第13页14TDM药理学基础(8)

4.影响血药浓度原因(1)

-药品原因

固体剂型药品吸收过程

崩解溶解吸收

溶解速度是限速步骤粒径大小、晶型不一样、赋形剂、制备工艺片剂颗粒溶液体循环治疗药物监测及给药方案第14页15TDM药理学基础(8)4.影响血药浓度原因(2)生理原因：年纪、性别、妊娠病理原因：肝、肾、胃肠道疾病

机体原因：遗传原因：遗传多态性(快、慢代谢型)环境原因：药品相互作用其它原因：吸烟、饮酒、应激状态…治疗药物监测及给药方案第15页16TDM临床应用（1）TDM在剂量个体化中作用

讨论临床病人处方剂量与药效强度之间关系，需依次考虑以下问题：

患者依从性药品生物利用度药品代谢个体差异药品相互作用（代谢）药效差异（敏感性/耐药性）作用部位药品浓度TDM在哪些步骤发挥作用治疗药物监测及给药方案第16页17

TDM临床应用（2）TDM临床适用范围(1)1.治疗血药浓度范围狭窄药品强心苷类，锂盐2.药代动力学个体差异较大药品普萘洛尔，三环类抗抑郁药3.含有非线性药代动力学特征药品苯妥英钠，茶碱4.怀疑患者药品中毒，尤其是药品中毒反应与疾病状态类似，而临床又不能明确区分地高辛，普鲁卡因胺，苯妥英钠治疗药物监测及给药方案第17页18

TDM临床应用（3）

TDM临床适用范围(2)5.肝肾功效不全或衰竭患者使用主要经肝代谢消除（利多卡因，茶碱）或肾排泄（氨基糖苷类）药品长久用药产生各种原因药效改变(不依从性，产生耐药性，肝药酶诱导或抑制引发药效改变等)合并用药产生相互作用（药品代谢过程）而影响疗效时常规剂量下出现毒性反应，诊疗和处理过量中毒，以及为医疗事故提供法律依据治疗药物监测及给药方案第18页19

TDM临床应用（4）以下情况无须监测血浓有效血药浓度范围很大，不需要剂量个体化有客观、简便效应指标——一个良好临床指标总是优于血药浓度监测以下情况测定血浓不能说明问题血药浓度不能预测药理作用强度作用于局部药品 治疗药物监测及给药方案第19页20

TDM临床应用（5）临床需要进行TDM各类药品抗菌药品：庆大霉素、妥布霉素等氨基糖苷类；氯霉素、万古霉素等精神神经系统药：苯妥英钠、卡马西平、扑米酮、丙戊酸和乙琥胺、丙米嗪、锂盐等心血管系统药：地高辛、洋地黄毒甙、普鲁卡因胺、奎尼丁、胺碘酮和利多卡因等抗肿瘤药：甲氨喋呤等其它：环孢素、茶碱、水杨酸等治疗药物监测及给药方案第20页21

TDM临床应用（6）决定TDM普通性标准病人是否使用了适合病情最正确药品药效是否不易于判断血药浓度与药效间是否关联药品对该类病症有效范围是否狭窄药动学参数是否因一些原因干扰而不可预知疗程长短能否使病人受益于TDM血药浓度测定结果可否有利于临床决议并提供更多信息治疗药物监测及给药方案第21页22TDM实施方法(1)TDM流程申请填写申请表取样血浆、血清、尿液、唾液、脑脊液等测定测定方法灵敏度、精密度、专属性等数据处理模型拟合、参数计算、方案设计结果解释综合判断治疗药物监测及给药方案第22页23TDM实施方法(2)取样时间单剂量给药：选择药品在平稳状态时取血。如口服地高辛1-2h到达Cmax，6-8h平稳，首次给药后6h取样多剂量给药：血药浓度达稳态后采样，多采“偏谷浓度”。如地高辛t1/2约36h，应在给药1周后采样假如怀疑病人中毒或抢救，可随时采血治疗药物监测及给药方案第23页24TDM实施方法(3)—测定什麽1.原形药品浓度

血清或血浆中浓度测定；全血中浓度测定，如环孢素、吲达帕胺2.游离药品监测

血浆蛋白结合率高药品，蛋白结合率降低时监测有意义；测定方法：平衡透析法、超速离心法、凝胶过滤法、超滤离心法治疗药物监测及给药方案第24页25TDM实施方法(4)—测定什麽3.活性代谢物

活性代谢物浓度高、活性强时应同时测定代谢物浓度

扑米酮转化为苯巴比妥与苯乙基二酰胺；普鲁卡因胺及N-乙酰普鲁卡因胺；乙胺碘呋酮及N-去胺碘呋酮；普萘洛尔及4-羟基普萘洛尔

治疗药物监测及给药方案第25页26TDM实施方法(5)—测定什麽4.对映体监测

优对映体（eutomer），劣对映体（distomer）

对映体间药效学差异：药理作用主要有一个对映体产生，如萘普生主要药效为S-萘普生(比R-强35倍)；两对映体作用相反，如扎考比利R-为5-HT3受体拮抗剂，S-为激动剂；对映体有严重副作用，如氯胺酮，副作用由R-对映体产生；一个药理作用含有高度选择性，其它则少有或无，如普萘洛尔

-受体阻断活性S-型是R-型100倍治疗药物监测及给药方案第26页27TDM实施方法（6）--血药浓度测定方法免疫学方法

色谱法

光谱法

微生物测定法荧光偏振免疫法（FPIA）酶联免疫吸附法（ELISA）放射免疫法（RIA）荧光免疫法（FIA）色谱法（HPLC、GC）色谱-质谱联用（LC/MS、GC/MS）紫外分光光度法荧光分光光度法原子吸收分光光度法治疗药物监测及给药方案第27页28TDM实施方法（7）--血药浓度测定方法免疫学方法高自动化，操作简便，分析快速、准确；仪器和试剂价格较贵，惯用色谱法可同时测定原形药品和代谢物，灵敏度高；

色谱-质谱联用技术先进，灵敏度高，可进行结构分析样品处理较复杂，样品量需要较多，测定费时光谱法灵敏度低，专一性差，少用微生物测定法抗生素药品治疗药物监测及给药方案第28页29TDM实施方法（8）数据处理

采取相关软件处理血药浓度数据，计算参数

结果解释

搜集资料：患者基本情况、用药情况（剂量、剂型、路径）、采血时间、病史、用药史、诊疗、合并用药等

分析结果：药品特征，药代动力学，患者病情、合并用药等治疗药物监测及给药方案第29页30给药方案设计与调整给药方案设计治疗药物监测及给药方案第30页31一、概述（1）临床给药方案设计意义设计新药临床给药方案临床给药方案个体化给药方案个体化必要性生理状态(小儿、老人、妊娠、遗传缺点等)胃肠、心血管、肝肾疾病药品治疗指数低合并用药药品相互作用生物利用度改变治疗药物监测及给药方案第31页32一、概述（2）给药方案个体化依据疗效与毒副反应血药浓度水平及药代动力学参数

可经过重复一点法、稳态一点法或群体药代动力学研究等方法确定药动学参数临床给药方案设计内容给药路径、剂型、使用方法、用量、给药间隔等治疗药物监测及给药方案第32页33二、给药方案设计

临床诊疗及用药确定之后，给药方案设计主要包含给药路径、药品剂型、给药剂量及给药间隔1.选择给药路径及药品剂型考虑：药品理化性质（如溶解度、刺激性）药品动力学特征（体内吸收、分布、消除）患者疾病情况（病情轻重、合并症）仅从药代动力学角度比较：治疗药物监测及给药方案第33页34

2.确定给药剂量及给药间隔

（1）单剂量给药-确定给药剂量D按照治疗浓度要求，应用药动学参数，可计算给药剂量D以静注一室模型为例：依据公式C=C0e-kt=D/Vd•e-kt

得D=CVdekt

=CVde0.693/t1/2•t

=CVd2t/t1/2

式中C0为初始药品浓度，D为药品剂量，Vd表观分布容积，K消除速率常数，t1/2

消除半衰期治疗药物监测及给药方案第34页35举例：

某镇痛药t1/2=2h，Vd=100L，血浓低于0.1

g/ml时痛觉恢复，为保持手术者术后6h不痛，求给药剂量D?解：将t1/2=2h，Vd=100L，C=0.1g/ml代入上式

D=CVd2t/t1/2=0.1100

26/2=80mg

或采取下述公式

logC=logC0–K/2.303•t先求C0

logC0=logC+K/2.303•t再求DD=C0

Vd治疗药物监测及给药方案第35页36解：将K=0.693/2=0.3465h-1,t=6h,C=0.1g/ml=100g/l代入上述方程，得0.34656

logC0=log100+—————=2.9032.303

得C0=799.28g/l代入公式

D=C0

Vd=799.28100=79.9mg80mg

为保持手术者术后6h不痛，应给维持剂量为80mg.

上例：治疗药物监测及给药方案第36页37方案设计：1.依据Css.max、Css.min，确定D、、DL维持剂量D：已知最低有效浓度（即Css.min），可确定有效剂量

D1Css.min=——

————

e-k

→

D=Css.min•Vd(ek

–1)

Vd1–e-k

已知最大治疗浓度（即Cssmax），可确定安全剂量

D1Css.max=——

————→

D=Css.max•

Vd(1–e-k

)

Vd1–e-k

（2）多剂量给药-确定D,DL,

治疗药物监测及给药方案第37页38维持剂量D：Css.min和Css.max均已明确，可计算安全有效剂量DCss.max

–Css.min=——→D=[Css.max–Css.min]Vd

Vd给药间隔：

ln[Css.max/Css.min]=———————————k注意：

计算得D、应为最大值D/=r

（给药速率），D与应相匹配。若D减小，亦应缩短，保持r不变，才能维持血浓在

Css.max

Css.min范围。治疗药物监测及给药方案第38页39负荷剂量DL：期望首次给药即到达稳态浓度，如一些危急重症、抗生素或半衰期较长药品，需给予DL1

DL=D————=DR

1–e-k

1

若=t1/2，则DL=D—————=2D

1–e-0.693

治疗药物监测及给药方案第39页40举例：某药t1/2=8h，Vd=20L，临床要求Css.max<50g/ml，Css.min>25g/ml，若采取静脉给药，求最正确D、、DL解：ln[Css.max/Css.min]ln[50/25]=——————————=——————=8hk0.693/8

D=[Css.max

–Css.min]Vd=(50–25)•20=500mg

=t1/2，DL=2500=1000mg治疗药物监测及给药方案第40页412.依据平均稳态浓度

Css确定D和

FDCss=———VdKFDCssVdK=————D=—————CssVdKF

优点：计算简便缺点：不反应血药浓度波动治疗药物监测及给药方案第41页42举例：患者体重50kg，口服地高辛治疗心衰，欲维持平均稳态血药浓度

Css=1.44

g/L，已知t1/2=40h,Vd=6L/kg,F=0.80,若天天给药一次，求给药剂量D。解：将已知各参数分别代入上述公式，得CssVdK1.446500.693/4024D=————=—————————-—-—≈224.5

g

F0.80

≈0.25mg治疗药物监测及给药方案第42页433.按t1/2确定给药间隔

超长t1/2药品（t1/2>24h）：如安定、地高辛

=24h（天天1次）长t1/2药品（t1/28-24h）：普萘洛尔、吡嗪酰胺

=12h（天天2次）中长t1/2药品（t1/24-8h）：茶碱、甲磺丁脲

=8h（天天3次）=6h（天天4次）短t1/2药品（t1/21-4h）：庆大霉素、度冷丁超短t1/2药品（t1/2<1h）：青霉素、胰岛素

注射给药或缓/控释剂型治疗药物监测及给药方案第43页44按t1/2确定给药间隔

药品t1/2短，为维持稳定有效血药浓度，常采取静脉滴注给药：如利多卡因，t1/2=1.5h，一次iv100mg，仅维持有效浓度6min，故临床采取静注+静滴治疗t1/2较短抗生素，毒性低：如青霉素，临床常采取大剂量间歇给药，有利于杀灭繁殖期细菌(抗生素后效应)t1/2较短抗生素，毒性大：如氨基糖苷类，具肾毒、耳毒性，临床采取谷浓度疗法及治疗药品监测，有利于降低毒性反应治疗药物监测及给药方案第44页45给药方案调整治疗药物监测及给药方案第45页46个体化给药方案（1）设计或调整给药方案，必须明确：目标血药浓度范围文件值，或依据病人对药品疗效或毒付反应确定药代动力学参数确实定群体药代参数，或个体化参数治疗药物监测及给药方案第46页47个体化给药方案（2）稳态一点法屡次给药达稳态血药浓度时，测定一次血样以调整给药剂量

D’=DC’/CD原剂量C’目标浓度D’校正剂量C测得浓度基本条件：血药浓度与剂量呈线性关系在血药浓度达稳态后采血，通常测定偏谷浓度治疗药物监测及给药方案第47页48个体化给药方案（3）稳态一点法例：某哮喘病人口服茶碱，每8小时一次，每次100mg，两天后测得偏谷浓度为4.2g/ml，试调整至适当剂量。解：茶碱t1/2为8h，两天后已达稳态浓度。茶碱MEC普通为8g/ml，所以设C’=8g/ml，原剂量D=1003，测得浓度C=4.2g/ml，则：D’=10038/4.2=571mg

若按每日3次给药，则每次剂量为5713=190mg

为便于临床给药，可每8h服药一次，每次200mg治疗药物监测及给药方案第48页49个体化给药方案（4）重复一点法给两次相同试验剂量，采集两次血样，求算两个基本参数：消除速率常数K和表观分布容积VdK消除速率常数K=0.693/t1/2Vd

表观分布容积Vd=D/C

Cls=K.Vd

治疗药物监测及给药方案第49页50个体化给药方案（5）重复一点法详细方法：给病人两次相同试验剂量，测定两次血样（在消除相同一时间采血），按下述公式求算K和Vdln（C1/C2-C1）De-kK=Vd=C1

C1和C2分别为第1次和第2次所测血药浓度，D为试验剂量，为给药间隔时间治疗药物监测及给药方案第50页51个体化给药方案（6）重复一点法例：给病人静注某药品试验剂量100mg，6h后采血，然后马上给予剂量100mg，6h后采血。测得C1和C2分别为1.65g/ml

和2.5g/ml，求K和Vd解：C1=1.65g/ml，C2=2.5g/ml，=6h

ln（1.65/2.5-1.65）

K==0.111/h6

100e-0.1116

Vd==31.14L1.65

即求得该病人K和V分别为0.111/h和31.14L治疗药物监测及给药方案第51页522.疾病状态给药方案调整肝功效损害肾功效损害治疗药物监测及给药方案第52页53肝功效损害时给药方案调整肝去除率：指单位时间内有多少毫升血浆中所含药品被肝去除

CIH=Q•E

Q：血流量；E：肝提取率，指药品经过肝脏时被肝去除分数其值介于0~1之间依据药品肝去除率大小，药品分类：1.血流限定性药品（肝提取率>0.7）：CIH取决于肝血流量大小，药品首过效应显著2.能力限定性药品（肝提取率<0.3）：CIH取决于肝内在去除率，药品首过效应小治疗药物监测及给药方案第53页54肝损害肝疾病时，肝提取率高药品，口服生物利用度增大（因肝提取率下降），药品作用增强

F=1-EE

则F

注意：临床肝功效试验不能反应肝对药品提取率改变，故不能作为调整给药方案依据调整用药基本标准：慎用主要经肝代谢且不良反应较多药品，禁用有肝损害药品，并参考药品肝提取率作剂量调整

权衡用药利弊，依据用药经验，结合血浓监测治疗药物监测及给药方案第54页55肾功效损害时给药方案调整

1.Wagner法

K=Knr+Kr一级消除速率常数K等于非肾(Knr)和肾(Kr)消除速率常数之和又Kr=Clcr

百分比常数

Clcr

肌酐去除率则K=Knr+Clcr

肾功效损害后，Knr不变，则K’=Knr+Clcr’

式中，Knr、值、K值查表，从而依据Clcr’

计算K值，再调整剂量治疗药物监测及给药方案第55页56Clcr评定肾功效，可经过血清肌酐（Ccr）浓度换算，常使用经验公式：

男性Clcr=antilog（2.0080-1.19logCcr）

女性Clcr=antilog（1.8883-1.20logCcr）

可用标准体表面积校正，同时考虑年纪、体重原因

（140-y)W

男性Clcr=——————y年纪，W体重(kg)

72Ccr

（140-y)W

女性Clcr=——————0.85