【再生障碍性贫血临床治疗方法的研究进展报告5300字（论文）】

再生障碍性贫血临床治疗方法的研究进展报告目录TOC\o"1-2"\h\u35061再生障碍性贫血的发生机制 1313531.1造血干细胞功能紊乱 1205431.2造血微环境改变 2306061.3免疫学发病机制 2207182再生障碍性贫血的主要治疗方法 3151872.1造血干细胞移植 3110782.2免疫治疗 3220082.3激素治疗 436952.4中医治疗方法 57263小结 5摘要：再生障碍性贫血在我国的发生率明显高于国外，且病情迁延反复，较难治愈，故而病死率也较高。本研究对再生障碍性贫血的发生机制及治疗方法进行分析，对其临床应用现状、优缺点及局限性进行探讨，从而为当前临床针对该类疾病的诊疗提供临床思路。造血干细胞移植、免疫治疗、激素治疗、中医治疗是当前临床主要治疗方法，本研究将对这些方法进行详细阐述。关键词：再生障碍性贫血；免疫抑制；造血干细胞移植再生障碍性贫血主要表现为骨髓造血干细胞及造血微环境损伤，是致使机体血细胞表达降低、造血功能衰竭的主要原因。其发病机理较为复杂，临床当前尚未得到完全阐述，但除了造血肝细胞及造血微环境受损外，免疫机制紊乱在其中担任了重要角色[1]。当前认为亚洲国家的发病率约为3.9~5.0/1000000，明显高于欧美国家的2.0~2.7/1000000，而我国每一百万人中就有约7人存在再生障碍性贫血，且该病没有明显的年龄和性别差异，病情迁延反复，较难完全治愈，故而病死率也较高，给社会医疗卫生系统带来严重影响[2]。随着人们目前对于再生障碍性贫血研究的深入，对其发病机制的认识也越来越清晰，并为其治疗方式的改善提供了新思路[3]。本文在既往研究基础上对再生障碍性贫血患者发生机制及临床治疗方法进行综述，以期为未来临床治疗提供新思路。1再生障碍性贫血的发生机制1.1造血干细胞功能紊乱造血干细胞功能紊乱主要体现在造血干细胞数量下降、质量异常、细胞凋亡三个方面。再生障碍性贫血患者造血干细胞数量明显下降已成为临床共识，张芬琴等[4]的研究发现，再生障碍性贫血患者造血干细胞的长期培养起始细胞数量通常低于正常的10%，干细胞数量减少至正常的1%，表明该类患者体内主要由于造血干细胞数量减少而致病。1.2造血微环境改变造血微环境主要包括基质细胞、细胞因子和细胞外基质，既往研究认为再生障碍性贫血患者会发生骨髓机制萎缩、脂肪化、成纤维集落刺激活性降低，所分泌的调控因子异常。徐凤娟等[5]的研究证实，再生障碍性贫血造血前体细胞对生长因子的敏感性降低甚至无反应，并引起免疫相关血清因子，如白介素1、白介素6等水平的降低，使得造血细胞对造血生长因子的反应性降低1.3免疫学发病机制免疫机制紊乱被认为是再生障碍性贫血的主要发病机制，不少于70%的患者是由于免疫功能异常导致的。造血微环境变化和造血干细胞异常通常发生在免疫途径下[6]。这一机制受到同种骨髓移植在应用强力免疫抑制后失败，但造血功能恢复的再生不良性贫血病例的启发。抗胸球蛋白、抗淋巴细胞球蛋白、环孢素A等多克隆免疫抑制剂用于治疗再生不良性贫血的临床应用，治疗有效率达到50%〜80%，在再生不良性贫血的发生中起着极其重要的作用。陈苗等[7]的研究认为，T淋巴细胞免疫调节异常、造血负调控因子异常是患者发生免疫机制紊乱的主要原因。再生障碍性贫血的临床表现主要为外周血中红细胞、白细胞、血小板数量降低，而由于其下降程度的不同患者症状表现也不同，患者如果临床表现较不明显，诊断有一定困难，故而应当首先对病史和家族史进行询问，皮肤黏膜白斑、色素沉着可表现为先天性再生障碍性贫血，DeZern等[8]在其研究的案例中对家族史情况进行了调查，发现尽管患者无精打采、脸色苍白、下肢有瘀斑，但其他方面并未显示与正常人的明显差异，故而需要进行相应的IBMFD基因筛查以排除，从而对患者再生障碍性贫血症状进行辨别。Javan[9]等的研究认为再生障碍性贫血作为一类自身免疫性疾病不同环境或遗传条件会使得患者免疫功能受到影响，而干细胞或间充质基质细胞受损会引起造血细胞减少，炎性细胞因子增加会使得T淋巴细胞比例改变从而到孩子患者免疫功能受损。2再生障碍性贫血的主要治疗方法2.1造血干细胞移植造血干细胞移植是近年来治疗再生障碍性贫血的首选，主要用于严重再生障碍性贫血患者。移植方法主要包括匹配人类白细胞抗原的兄弟间同种骨髓移植、无关供者的同种骨髓移植、外周血造血干细胞移植和脐带血移植。其中，人类白细胞抗原一致的兄弟间同种骨髓移植是目前主要有兄弟姐妹的年轻患者最理想的治疗方案，治愈率在75%以上；无关供者的异基因骨髓移植相对来说不能很好地帮助患者痊愈，治愈率约在30~40%，当前受体间配型技术的改善，使得造血干细胞的移植更为便利，患者的痛苦得到明显减轻，治愈率也在一定程度上得到改善[10]。吴佳颖[11]的研究表明，骨髓间充质干细胞联合移植，明显增加了骨髓移植的植入水平，促进了再生障碍性贫血患者的康复。然而造血干细胞移植花费时间较长，且寻找合适的供者是当前临床需要解决的重要问题，通常认为非同胞来源的人白细胞抗原可能会带来重度移植物抗宿主病，从而影响到患者的预后，尽管每位患者可能有与之相匹配的的半相合供者，但即使是单一抗原差异也会对移植有显著的影响，使得这种组织相容性成为当前造血干细胞移植难以克服的障碍[12]。Xu等[13]的研究认为造血干细胞移植属于重度在成障碍性贫血的治疗选择，但对于如何寻找到合适的配型却是临床需要关注的重要问题，而单倍体相合供体的可获得性使得造血干细胞移植的重度再生障碍性贫血患者的治疗渠道进一步扩大，移植后宿主抵抗风险也得到明显降低。2.2免疫治疗年龄在50岁以上，且没有合适的同胞人类白细胞抗原全相合供者的再生障碍性贫血患者，其一线治疗可采用免疫抑制剂疗法，抗胸腺球蛋白、环孢素A和甲基泼尼松龙、环磷酰胺等药均为常见的免疫抑制剂。抗胸腺球蛋白单用具有较高的有效率，且起效时间多在用药1~2个月后，而环孢素A在使用后有效率可达到40%，但是血象改善时间基本上在用药3~9个月后，并且有部分患者需要长期进行服用来维持其疗效[14]。赵雪莲等[15]将抗胸腺蛋白和环孢素A联用当做非移植治疗的一线方案，认为其可以通过改善外周血T淋巴细胞亚群水平提升患者免疫系统功能，从而促进机体造血功能的恢复。另外抗胸腺蛋白也不是完全意义上的人蛋白抗体复合物，不良反应轻微，且多数患者不能恢复正常的造血功能，仍有不少于30%的患者会出现复发或长期依赖环孢素进行维持，一旦复发则可能更进一步地使得患者免疫抑制加剧[16]。其它免疫抑制剂如甲基泼尼松龙和泼尼松应用于临床较早，主要机制为通过抑制淋巴细胞尤其是B淋巴细胞来发挥免疫抑制作用，也是临床常用免疫抑制剂，具有一定的普适性。既往有大量报道称其具有抑制T细胞分化与增殖，减少自然杀伤细胞对造血干细胞的抑制作用，从而发挥其对再生障碍性贫血的治疗效果[17-18]。一般来说免疫抑制的治疗门槛较干细胞移植更低，如果不能从根本上对患者骨髓及免疫系统进行修复，可能会导致后期患者的重复发作，非罕见的复发可通过让患者长期服用环孢霉素来改善，但严重如“克隆进化”可使得血液计数恢复的患者病情继续发展。邹健[19]的研究则表明，即使在服用过免疫抑制剂，仍会有接近15%的再生障碍性贫血患者发生克隆演变，使得自身细胞遗传学出现异常，常见的为7号染色体部分或全部丢失。Scheinberg等[20]的研究认为免疫治疗可明显改善骨髓功能和全血细胞减少症，并实现严重再生障碍性贫血病程的改变，作为二线治疗方式，艾曲波帕可治疗40~50%因免疫初始治疗失败的患者，使得其骨髓细胞活性得到明显改善。2.3激素治疗雄激素在再生障碍性贫血患者中有较好的治疗效果，一般可在轻中度患者中进行应用。高剂量合成类雄激素可提高端粒病患者血细胞计数，同时限制端粒酶的消耗。达那唑、十一酸睾酮等均为当前常用的雄激素制剂，其对于免疫性再生障碍性贫血患者治疗的反应机制尚未完全清楚，但国外有研究发现其可以提升CD34+细胞的端粒酶活性，从而解释了部分再生障碍性贫血患者雄激素治疗取得显著效果的原因，当前认为雄激素主要可通过芳构化为雌激素来调节端粒酶表达和活性，促进红细胞的生成，从而改善患者病情[21]。雄激素可利于端粒酶的活化，当患者被给予雄激素治疗后，那些机体存在人类端粒酶逆转录酶上的杂合子基因突变的病人可能会出现血细胞不同程度的增高，并使端粒长度不断扩增，而这种现象发生的原因极有可能是上述的雄激素通过芳香酶而向雌激素转化，并通过与其受体反应元件结合实现对端粒酶的改变，在这一过程中血红细胞不断增加，从而帮助患者恢复造血细胞质量[22]。尽管雄激素制剂是许多体质性再生障碍性贫血综合征患者的传统治疗药物，但在重度患者中的治疗效果比不上免疫抑制剂，故而临床仅适用于轻中度再生障碍性贫血患者。Pierri等[23]对当前再生障碍性贫血治疗方式进行总结，认为阿仑单抗、雄激素、环孢菌素等均可较好用于再生障碍性贫血治疗但是综合性的治疗策略更有利于患者恢复，故而即使重度再生障碍性贫血也可将雄激素治疗作为联用方案之一。2.4中医治疗方法中医认为该病的发生机制可从外邪和内毒方面进行解释，外邪入侵患者发病多与现代建筑密切相关，长期接触各种物理性或化学性物质，从而引起外邪入侵，导致该病。而内毒则包括脾肾两虚、热毒血瘀、肝火伏热有关，需根据不同证型进行辩证施治。“肾主骨，生髓、藏精”，精血同源，两者相互转化，和现代医学相联系，肾精即脊髓里的造血细胞﹐而脾胃则是经过食物消化吸收后转化而来的血液﹐如此分析而言应以补肾益精为基础治疗方案。而在具体辩证中又可以分之为肾阴虚、肾阳虚、肾阴阳两虚，须具体情况具体分析。不同类型肾虚需采用不同方剂进行滋补，滋肾阴方剂有六味地黄丸、左归丸等，补肾阳方剂有右归丸[24]。郭媛媛[25]的研究则认为鸡血藤对于患者造血细胞有重要影响，可明显改善患者造血微环境，从而实现对疾病的治疗。然而中医治疗见效较缓常常循序渐进，故而不能及时有效地改善患者的相关症状，故而可作为一种辅助治疗方式来实现对患者的治疗。3小结再生障碍性贫血的发生机制主要包括造血干细胞功能紊乱、造血微环境改变、免疫学发病机制，根据其发病机制的不同可对相应治疗方式进行探究。本研究对再生障碍性贫血治疗效果进行分析，认为再生障碍性贫血根治性治疗首选造血干细胞移植；其他方法包括免疫治疗、激素治疗、中医中药疗法等。对于慢性再生障碍性贫血，可以刺激骨髓造血和应用环孢素；对于极重型的再生障碍性贫血选用免疫治疗联合环孢素一起来治疗。再生障碍性贫血史当前发病机制尚未完全被了解，T细胞稳态失调与造血干细胞损伤有关，造血干细胞损伤最终形成了该疾病的病理特征。有缺陷的端粒酶功能和修复也可能在某些情况下起作用，如TERT和TERC等相关端粒酶复合物基因的重复突变所证明的。此外，BCOR/BCORL、PlGA、DNMT3A和ASXL1as的反复突变以及细胞遗传学异常，即7号单体、8号单体和6p臂的单亲二体似乎与AA的发病机制密切相关。而新的基因组测序和相关技术的不断发展使得当前再生障碍性贫血的发生机制越来越清晰。单细胞RNA测序是一项相对较新的技术，可以直接分析单个细胞，与大量的异质细胞相比，因此将进一步提供基因表达的特征。这种方法可以让我们对AA的病理生理学有新的认识[26]。参考文献：[1]杨沛华,赖小航,杨若愚.六味地黄丸对慢性再生障碍性贫血的临床疗效观察[J].光明中医,2016,31(12):1753-1754.[2]袁伟,万军.再生障碍性贫血的药物治疗与进展[J].中国医药指南,2013,11(04):81-82.[3]储榆林.再生障碍性贫血的药物治疗与进展[J].中国全科医学,2001(05):347-350.[4]张芬琴,王怡,吴文,等.含环孢菌素A多种药物综合治疗再生障碍性贫血30例疗效观察[J].内科急危重症杂志,1998(02):12-13.[5]徐凤娟,陈安心,赵明哲.血浆置换联合药物治疗慢性纯红细胞再生障碍性贫血[J].临床医学,2008(03):56-57.[6]李飞.中药治疗药物性再生障碍性贫血1例[J].世界最新医学信息文摘,2015,15(33):79.[7]陈苗,冯俊,张炎,等.重型再生障碍性贫血强化免疫抑制治疗中三唑类抗真菌药物与环孢素的相互作用[J].临床血液学杂志,2020,33(1):25-28.[8]DeZernAE,ChurpekJE.Approachtothediagnosisofaplasticanemia[J].BloodAdv.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