灭菌设备验证与数据分析

灭菌设备验证与数据分析第1页，课件共28页，创作于2023年2月内容213验证流程与合格标准T3验证数据讲解统计数据的具体含义2第2页，课件共28页，创作于2023年2月验证流程阶段性的GMP风险评估123...偏差管理变更控制再验证首次验证3用户要求

URS（UserRequirementSpecification）

︱功能标准

FDS（FunctionalDesignSpecification

︱设计确认

DQ

（DesignQualification）

︱工厂测试

FAT（FactoryAcceptanceTest）

︱现场测试

SAT（SiteAcceptanceTest）

︱安装确认

IQ（InstallationQualification）

︱运行确认

OQ（OperationalQualification）

︱性能确认

PQ（PerformanceQualification）第3页，课件共28页，创作于2023年2月验证流程4VMPVP系统影响性评价功能标准部件影响性评价机械&电气设计设备制造/

制造商工厂硬件结构供应商测试系统综合测试系统可接受性

测试标准工厂可接受性测试系统安装验收硬件&软件设计标准危险性&控制性评价软件完善代码研究IQsIQ报告现场可接受性测试OQsOQ报告PQsPQ报告VRs供应商性能运行

评价VRF&SVMR危险性研究验证过程验证过程–类型2系统自动控制系统无验证过程指定验证小组供应商选择PVPVReportsCVPV报告CV报告第4页，课件共28页，创作于2023年2月验证流程--性能确认逻辑递进测定产品实际温度和F0值以热分布（空载、满载）试验结果为基础，进一步确定实际样品（或模拟样品）的冷点.

找出冷点多个温度探头均匀/在腔室内，重复运行代表性灭菌程序，记录个点温度变化曲线，计算各点温差。通过比较各点温度与平均温度的差异确定冷点空载热分布热穿透验证和微生物挑战试验满载热分布找出装载方式下的冷点以空载试验结果为基础更接近实际情况第5页，课件共28页，创作于2023年2月验证流程—布点6监控代表性的面点是获取客观真实的验证数据的基本前提正确、全面、均匀的布点是获取客观的数据统计的前提第6页，课件共28页，创作于2023年2月验证合格判断—干热灭菌评价干热灭菌过程的相对灭菌能力的FH值是将时间与温度条件的改变折算成170℃时的相当时间，同时设定Z值为20℃。BP1993年版规定仅以灭菌为最终目的的干热灭菌系统，必须保证其最小的FH值大于170℃60min。干热除热原一般在连续法中（如隧道灭菌除热原系统）采用的温度常常高于或等于300℃，在间歇法中（如干热灭菌柜）采用的温度常常高于或等于220℃，但必须保证其暴露实际温度和时间相当于250℃超过30min。（《药品生产验证指南2003》P248）一般情况下腔室内各点的温度值均不应低于设备自身控制系统的温度值。美国药典USPXXIII指出，对于运行温度高于250℃的干热灭菌、除热原系统而言其灭菌腔室内空载热分布的可接受的合格范围为±15℃。（《药品生产验证指南2003》P253）7第7页，课件共28页，创作于2023年2月验证合格判断—干热灭菌8项目次数最高值、最低值与平均值温差FH值空载热分布3次≤±15℃满载热分布3次≤±15℃热穿透试验3次最低FH>1365；微生物挑战性试验鲎试剂凝胶法显阴性或按USP法降低3个对数值隧道腔室压差层流热空气风速均应>2.5m/s，自净1min第8页，课件共28页，创作于2023年2月验证合格判断—湿热灭菌热分布试验应用至少10支或10支以上经过校正的标准热电阻在空载状态下连续进行3次或3次以上试验,以证明空载灭菌器腔室内各点(包括最冷点)的温度在每次灭菌程序运行过程中的差值≤

1℃.(P256)热分布均匀性，灭菌工艺规定的阶段时间是对瓶内药业进行升温、保温、降温的整个灭菌过程中，在灭菌柜内部任何一点的温度都应达到工艺规定的温度。特别是恒温阶段，温差应≤0.5℃.(《药品GMP验证教程》P273)当产品达到灭菌温度直至冷却开始的过程中,温度变化应当保持在

0.5℃以内。对实验数据作统计分析,最冷点和腔室平均温度间差值应不超过

2.5℃，如果超过说明设备性能太差或存在某种故障。有好的热分布状态，冷点的F0值和产品F0平均值之间的差值不超过2.5（P352-354）

最大负载状态下，热穿透试验的结果达到最冷点灭菌物品的暴露时间为121℃≥15min，即F0≥15。（P255-266）9第9页，课件共28页，创作于2023年2月验证合格判断—湿热灭菌10项目次数最高值、最低值与平均值温差F0值空载热分布3次≤±1℃满载热分布3次≤±1.5℃（普通制剂）≤±2.5℃（大容量制剂）热穿透试验3次最低F0>8；最低F0值与平均F0值的差值≤2.5min微生物挑战性试验微生物残存率<10-6第10页，课件共28页，创作于2023年2月再验证周期1、仪表校正应每个季度进行一次，或根据具体企业内部有关校验周期的规定校正；2、微生物标定物试验应每个季度进行一次；3、真空度实验应每年进行一次；4、热分布试验应每年进行一次；任何重大变更（如改变装载状态、改变灭菌时间、更换灭菌物品）或重大的维修项目完成后，均要进行验证，以证明各种不同的变更对已验证的灭菌系统的灭菌效果没有不良影响。11第11页，课件共28页，创作于2023年2月验证合格判断—冻干设备12制冷性能空载隔板降温速度导热介质从10℃降至-40℃不超过70min平均降温速度>1.5℃/min导热介质从10℃降至-50℃不超过90min真空冷凝器降温能力低于-70℃的水平满载隔板降温速度导热介质从10℃降至-35℃不超过100min导热介质从10℃降至-45℃不超过120min真空冷凝器降温能力低于-55℃的水平制品处方中如含有较多有机溶剂时，应达到低于-65℃的水平真空冷凝器最大捕集水分的能力控温能力空载开启电加热器100%功率，导热介质升温速度应>25℃/h，升温幅度超过50℃满载开启电加热器100%功率，导热介质升温速度应>20℃/h导热介质控温精度：导热介质升温过程中，精度应在±

1.0℃的范围内波动第12页，课件共28页，创作于2023年2月统计数据的具体含义T:实际温度T0:标准灭菌温度13F=△t∑10(T-T0)/ZD值—微生物耐热参数：系指一定温度下将微生物杀灭90%或使之下降一个对数单位所需的时间（分钟）Z值—灭菌温度系数：系指使某一种微生物的D值变化一个对数单位，灭菌温度应升高或下降的度数F值—标准灭菌时间：系指被灭菌品在灭菌过程中获得参照标准条件下的相同灭菌效果的曝热时间第13页，课件共28页，创作于2023年2月干热FH值计算说明14FH表示相当于温度T0=170℃下的标准干灭菌时间；干热灭菌时取Z=20℃，去热原时取Z=54℃若恒定在260度30分钟则实际的计算公式

10(260-170)/54×30=101.66667×30=1392若恒定在320度5分钟则实际的计算公式

10(320-170)/54×5=102.77778×5=2997第14页，课件共28页，创作于2023年2月湿热F0值计算说明15

F0表示相当于温度T0=121℃下的标准干灭菌时间；Z=10℃若恒定在118度30分钟则实际的计算公式是

10(118-121)/10×30=10-0.3×30=15.0356若恒定在121度30分钟则实际的计算公式是

10(121-121)/10×30=100×30=30若恒定在124度30分钟则实际的计算公式是

10(124-121)/10×30=100.3×30=59.8579第15页，课件共28页，创作于2023年2月湿热F0值计算说明16第16页，课件共28页，创作于2023年2月最大值、最小值标准方差平均值最大-最小值平均-最小值最大-平均值统计计算17统计数据的具体含义第17页，课件共28页，创作于2023年2月T3温度验证系统数据讲解18校准结果校准后偏差第18页，课件共28页，创作于2023年2月T3温度验证系统数据讲解19第19页，课件共28页，创作于2023年2月T3温度验证系统数据讲解20第20页，课件共28页，创作于2023年2月T3数据讲解21第21页，课件共28页，创作于2023年2月22问题探讨第22页，课件共28页，创作于2023年2月23问题探讨第23页，课件共28页，创作于2023年2月24问题探讨第24页，课件共28页，创作于2023年2月问题探讨251、湿热灭菌柜腔室内温度上下分层－－排气不彻底；－－疏水阀堵塞。2、隧道式烘箱温度控制显示与验证仪温度差异很大－－测温探头质量问题；－－测温探头位置（高度）。3、隧道式烘箱腔室温度分布差异很大－－部分加热管损坏；－－进风、回风的调节问题。第25页，课件共28页，创作于2023年2月26在进行灭菌工艺验证时，一般会放置一个校验的探头在灭菌柜控制探头旁边，这两者之间的温度差异有什么要求？是否应按校样标准，只允许±0.5℃的偏差？

一般来说:a：灭菌器自带的独立的记录探头与监控探头就应完成足够的验证数据，然后对存在的偏差作修正；

b：验证所用的测温探头的精度应优于灭菌器自带的记录探头和监控探头；

c：验证本身的作用之一是对灭菌器自带的监控探头和记录探头进行修正，以便正常使用时达到较为准确的温度值。

目前没有找到“只允许±0.5℃的偏差”的说法。问题探讨第26页，课件共28页，创作于2023年2月27满载热分布和空载热分布对于灭菌效果上体现出的意义有何不同？

两项试验都是测量灭菌腔室的温度分布情况，还不反映产品内的温度和热效益的情况，还不能直接反映产品的灭菌效果。但腔室情