医药-创新药系列：GLP-1：新适应症机会几何

证券研究报告·医药行业研究·创新药系列comcninghuicsccomcnSACS23070007：本报告由中信建投证券股份有限公司在中华人民共和国(仅为本报告目的，不包括香港、澳门、台湾)提供。在遵守适用的法律法规情况下，本报告亦可能由中信建投(国际)证券有限公司在香港提供。免责条款和声明。GLP-1作为经典的降糖和减重靶点，在新适应症拓展上潜力显现。诺和诺德SELECT研究的成功，证明通过GLP-1类药物进行减肥心衰、非酒精性脂肪性肝炎和阿尔兹海默病等适应症。随着GLP-1类药物在多项前期临床研究中展现积极性结果以及GLP均可使患者获益，可治疗人群庞大，潜在市场空间广阔。随着GLP-1类药物向多个适应症进行拓展，未来赛道热情将有望进一步2心脑血管疾病(CVD)：中国CVD患者超3亿，GLP-1类药物重新定义减重对心脑血管作用。中国CVD患者已有约3.3亿人群且CVD亡的首要原因，如何能让CVD患者得到更好的心脑血管保护是我国民生健康的重中之重。诺和诺德在SELECT研究中证实司美格鲁肽可降低肥胖伴CVD患者MACE风险值达20%。我们认为，这一研究结果证实了GLP-1药物不仅能带来减重效果，还可使肥胖人群得到心血管获益，凸显GLP-1类药物对肥胖伴CVD人群的心脑血管保护效果，进一步拔高GLP-1类非酒精性脂肪性肝炎(NASH)：中国NASH患者超8000万，GLP-1类药物有望成为NASH患者的新治疗手段。目前中国成年人阿尔兹海默病(AD)：治疗手段有限，GLP-1类药物有望成病患新选择。目前阿尔兹海默病的治疗药物有限，新获批的Aβ类抗为应关注国内管线价值高、临床进度靠前、渠道推广能力强的公司。我们推荐关注信达生物、恒瑞医药、华东医药，均维持。34 234567 234567GLPGLP1：减重和降糖之外，还有更多可能心脑血管疾病(心脑血管疾病(CVD)：中国CVD患者超3亿，肥胖是显著风险因素非非酒精性脂肪性肝炎(NASH)：GLP-1药物在NASH适应症上稳步推进阿阿尔兹海默(AD)：全球AD患者超3000万，GLP-1或成AD患者新选择投资建议：看好信达生物、恒瑞医药投资建议：看好信达生物、恒瑞医药、华东医药司美格鲁肽III期临床:皮下注射2.4mg;司美格鲁肽III期临床:皮下注射2.4mg;入组17609患者伴有CVD+Obesity;2023.06已完成替尔泊肽III期临床:皮下注射15mg;入组15000患者伴有CVD+Obesity;预计2027Q3完成RetatrutideIII期临床:皮下注射;入组1800患者伴有CVD+Obesity;预计2026Q1完成替尔泊肽III期临床:皮下注射15mg;入组412患者伴有Obesity+OSA;预计2024Q1完成RetatrutideII期临床:皮下注射;2100入组患者伴有Obesity+OSA;预计2026Q1完成来体重下降，同时还可让CVD患者得到心血管保护。同时，宣布射血分数保留性心衰(HFpEF)达到III期临床终点。新适应症探索涵盖GLP-1药物主要为3款。目前向其他适应症拓展的药物中，主要为3款：Semaglutide(诺和诺德)、Tirzepatide(礼来)、Retatrutide(礼来)，探索适应症包括射血分数保留性心衰、非酒精性脂肪性肝炎和阿尔兹海默病、阻塞CVD~520M全球~330M中国司美格鲁肽III期临床:皮下注射2.4司美格鲁肽III期临床:皮下注射2.4mg;入组610患者伴有Obesity+HFpEF;2023.04已完成司美格鲁肽III期临床皮下注射2.4mg;入组529患者伴有Obesity+HFpEF+T2D;预计2023Q3完成替尔泊肽III期临床:皮下注射15mg;入组700患者伴有Obesity+HFpEF;预计2024Q2完成司美格鲁肽III期临床:口服14mg;入组1840患者伴有AD;预计2026Q3完成司美格鲁肽III期临床:口服14mg;入组1840患者伴有AD;预计2026Q3完成司美格鲁肽III期临床:皮下注射2.4mg;入组1200患者伴有NASH;预计2029Q3完成替尔泊肽II期临床:皮下注射15mg;入组196患者伴有NASH;预计2024Q1完成BI456906II期临床:皮下注射;入组295患者伴有NASH;预计2023Q4完成司美格鲁肽III期临床:皮下注射2.4mg;入组3508患者伴有T2D&CKD;预计2024Q3完成替尔泊肽II期临床:皮下注射15mg;入组140患者伴有Obesity&CKD±T2D;预计2025Q3完成~23M全球~4M中国AD~40M全球~10M中国NASH~80M中国T2D&CKD~135M全球OSA~1B全球~180M中国11心脑血管疾病(心脑血管疾病(CVD)：中国CVD患者超3亿，肥胖是显著风险因素中国CVD(心血管疾病)人群已超3亿人，且处于持续上升阶段CVDCVD(心血管疾病)为城乡居民死亡首要原因，需重点关注城乡居民死亡构成比中，CVD占首位。根据《中国心血管健康与疾病报告》中披露，2019年农村、城市CVD分别占全部死因的46.74%与44.26%，约等于我国每5例死亡人群中就有2例死于CVD，因此对于CVD患者的健康状况需要重点关注。城镇居民死亡分布44.26%44.26%7农村居民死亡分布46.74%46.74%肿瘤，心血管健康不容忽视CVDDCVDCVD64.66/十万，脑血中国农村/城市CVD与肿瘤死亡人数/十万0农村CVD死亡人数/十万城市CVD死亡人数/十万中国肿瘤死亡人数/十万l加心血管事件发生风险，且带来高额医疗费用支出023年中国超重与肥胖人群超8亿，产生的医疗费用超4000亿约12%的CVD死亡归因于高体重指数(BMI)，年死亡人数已超50万。根据《中国心血管健康与疾病报告》,2019年中国预测2030年肥胖及超重人群超8亿，体重控制是中国人健康的重中之重。根据《中国心血管健康与疾病报告》,2030年中，加和后达到8.67亿。中国超重肥胖产生的直接费用已超80亿美元，2030年时或将超4000亿元。根据《中国心血管健康与疾病报告》,中国因超重与肥胖产生的直接费用在84-239亿美元，间接费用为626亿美元；在未考虑医疗费用长期增长的情况下，2030年因肥胖与超重产生的医疗费用预计为4180亿元人民币。我们认为，中国目前超重与肥胖人群已超5亿，考虑到2030年获将群数量是需要持续重视的社会健康问题。减重+降低心血管事件风险，GLP-1类药物或将重新定义“减肥”围，成为首个降低CVD患者心血管风险的GLP-1药物降低患者MACE(主要不良心血管事件)风险达20%，司美格鲁肽重新定义“减重”。今年8月8日，诺和诺德公布其核P为肥胖患者提供更多保护，司美格鲁肽III期心衰临床试验已完成。根据Clinicaltrails上披露，诺和诺德司美格鲁肽针对肥胖与射血分数保留的心衰(HFpEF)患者的3期临床研究已于2023年4月完成，使用司美格鲁肽的受试者KCCQ-KS评分在。和诺德司美格鲁肽CVD适应症布局产品剂量与给药方式适应症入组患者特征入组人数结束时间司美格鲁肽2.4mgQW肥胖+HFpEFBMI≥30kg/m2&Age≥18HFpEF&NYHAClassII-IV529-18超重/肥胖+CVDBMI≥27kg/m2&Age≥45患有心血管疾病176092023-06-21超重/肥+HFpEF+T2DBMI≥30kg/m2&Age≥18HFpEF&NYHAClassII-IVT2D610减重+降低心血管事件风险，GLP-1类药物或将重新定义“减肥”礼来双靶与三靶礼来双靶与三靶药物临床持续推进，未来几年有望持续催化Tirzepatide(GLP-1/GIP)：作为一款GLP-1类双靶点药物，Tirzepatide上半年销售额超15亿美元，全年有望超40亿FRetatrutide(GLP-1/GIP/GCG)：作为一款GLP-1类三靶点药物，Retatrutide(12mg)在给药48周后可降低患者体产品剂量与给药方式适应症入组患者特征入组人数预计完成时间Tirzepatide15mgSC超重/肥胖+HFpEFBMI≥30kg/m2&Age≥40HFpEF&NYHAClassII-IV7002024-06-30T2D+CVDT2D&BMI≥25kg/m2&Age≥40患有心血管疾病13299超重/肥胖+CVDBMI≥27kg/m2&Age≥40患有心血管疾病15000Retatrutide12mgSC肥胖+CVDBMI≥35kg/m2&Age≥18患有心血管疾病002026-01-2022非酒精性脂肪性肝炎(非酒精性脂肪性肝炎(NASH)：GLP-1类药物在NASH适应症上稳步推进NAFLDNAFLD(非酒精性脂肪性肝病)已成中国第一大慢性肝病，可导致NASH(非酒精性脂肪性肝炎)与HCC(肝细胞癌)。肥胖已成为NAFLD高风险因素，60%-90%的肥胖人群患有NAFLD。根据《非酒精性脂肪性肝病防治指南》，肥胖是ic相关。疾病定义NAFLD肝脏病理学和影像学改变与酒精性肝病相似，但无过量饮酒等导致肝脂肪变的其他原因非酒精性肝脂肪变又称单纯性脂肪肝，是NAFLD的早期表现，大泡性或大泡为主的脂肪变累及5%以上肝细胞，可以伴有轻度非特异性炎症NASHNAFLD的严重类型，5%以上的肝细胞脂肪变合并小叶内炎症和肝细胞气球样变性。NAFLD相关肝硬化有肥胖症、代谢综合征、2型糖尿病和(或)NAFLD病史的隐源性肝硬化肝细胞癌肝脏部位癌症肝活检为肝活检为NASH诊断金标准，通过NAS评分来判断患者有无NASHNAFLD进展至中后期可发展为NASH，中国NASH患者超8000万。根据《非酒精性脂肪性肝病防治指南》及Science披露，中国成年人中NAFLD患者占比超25%，其中样本调查中NASH检出率超40%，测算下来我国成年NASH患者已超肝穿病理组织活检依旧为NASH诊断金标准。在目前的临床中，肝穿病理组织活检依旧为NASH诊断的金标准。基于活检NAS是判断患者有无NASH的主要诊断标准。通过NAS评分来判断患者有无NASH。NAS评分涵盖三项，分别为肝细胞脂肪病变(0-3分)、肝细胞气球样变(0-2分)和肝小叶内验证(0-3分)，三项指标加和后大于等于4分则可判断为NASH。肝脂肪变NAS评分肝小叶内炎症肝细胞气球样变肝纤维化评分评分特征评分特征评分特征评分特征0＜5%0无0无0无纤维化15%-33%1＜2坏死灶1少量1汇管区或中央静脉纤维化234-66%22-4坏死灶2许多或显著2汇管区和中央静脉纤维化3＞66%3＞4坏死灶3桥接区纤维化4假小叶形成(肝硬化)DADAresolutionFibrosisimprovement：1)肝小叶内炎症、肝细胞气球样变和肝细胞脂肪变无进展；2)肝纤维化评分减少1分及FDA基于多项终点指标来评估加速获批药物是否可以完全批准，然而目前尚未有一款药物得到完全批准。在NASH药物获ASH图表：美国FDA在NASH(非肝硬化)适应症的审评标准加速获批完全批准1)NASHresolution2)Fibrosisimprovement1)Livertransplant2)Progressiontocirrhosisonhistopathology3)All-causemortality4)Reductioninhepaticdecompensationevents5)ChangeinMELDscorefromlessthanorequalto12tomorethan(Thisendpoint326approximateslistingforlivertransplant.)327司美格鲁肽可有效缓解脂肪性肝炎。在一项II期研究中，相较于安慰剂组，司美格鲁肽组(0.4mg)可显著消除患者脂肪vsP01)；司美格鲁肽组也可改善患者肝纤维化，但与对照组无统计学差异(43%vs33%，P)。GLP-1类药物在NASH适应症上持续推进中。司美格鲁肽与替尔泊肽在NASH上的III期与II期临床均在持续推进中，初始果有望于2028年及2024年揭晓。图表：司美格鲁肽在NASH适应症上的II期研究结果产品患者入组入组人数分期给药方式结果司美格鲁肽NASHFibrosisStageI-III320司美格鲁肽0.4mgQDvs安慰剂NASHresolution：59%vs17%，P<0.001Fibrosisimprovement：43%vs33%，P=0.048图表：GLP-1类产品在NASH适应症上的临床进度产品分期入组患者特征入组人数预计结束时间司美格鲁肽NASHFibrosisStageII-III2002029-07-20替尔泊肽NASHFibrosisStageII-III2024-01-0133阿尔兹海默病(阿尔兹海默病(AD)：全球AD患者超3000万，GLP-1或成AD患者新选择，全球千万患者急需新治疗方案ADAD道目前处于蓝海市场，动物模型证明GLP-1可改善认知能力ADAD抗剂和Aβ抗体类药物表产品有多奈哌齐、美金刚和Lecanemab。Lecanemab已获得FDA完全批准，然而ARIA(淀粉样蛋白相关影响异常)类副作用依旧是隐患。Aβ类药物(以Lecanemab与Donanemab为代表)目前已证实可有效减缓AD患者认知下降，然而会发生ARIA类副作用。ARIA主要有以下两种副作用：ARIA-E：脑组织血管性水肿、渗出ARIA-H：大脑实质、软脑膜微出血或含铁血红素沉积(表明有出血)图表：Aβ类药物疗效与副作用整理RIALillyDonanemabIII给药组vs对照组iADRS：-10.9vs-13.11，差值=2.92，p＜0.01CDR-SB：差值=-0.7，p＜0.001给药组vs对照组ARIA-E：24%vs2.1%ARIA-H：31.4%vs13.6%Biogen/AmgenLecanemabIII给药组vs对照组CDR-SB：1.21vs1.66，差值=0.45，p＜0.0001给药组vs对照组ARIA-E：12.5%vs1.7%ARIA-H：17%vs8.7%AducanumabIII给药组vs对照组CDR-SB：1.59vs1.56，差值=0.03，p＞0.05给药组vs对照组ARIA(综合)：29%vs5%临床前研究中已展现GLP-1类药物可改善认知能力。在一项发表在《MolecularMetabolism》上的文章中提到，GLP-1可通过促进有氧糖降解等方式来改善神经元活力，并且在5×FAD小鼠中观察到使用利拉鲁肽后，小鼠的认知能力有所提两项全球多中心临床已开启，口服司美格鲁肽向AD适应症拓展。诺和诺和已开启两项全球多中心AD临床，均预计纳入VOTADGLPCVOTGLPCVD改善小鼠记忆与认知能力图表：口服司美格鲁肽在AD适应症的临床进度产品临床编号入组人数初始结束时间口服司美格鲁肽NCT0477739640NCT0477740940Clinicaltrials442型糖尿病伴慢性肾病(T2D&CKD)：GLP-1类药物有望成为新治疗方案诺和诺德均开展III期临床研究，最早结果有望24年披露肾病是糖尿病主要并发症，GLP-1类药物有望成为这部分患者的新临床选择。据《中国2型糖尿病防治指南》报告，肾病SGLTi药物来降低血糖与心血管风险。随GLPCVOTGLP发肾病患新选择。礼来与诺和诺德均已开展III期临床研究，最早结果有望于24年中旬揭晓。礼来与诺和诺德均开展在2型糖尿病伴慢性肾病 (CKD)患者中的III期临床研究，其中诺和诺德司美格鲁肽有望于2024年中旬完成试验，礼来替尔泊肽有望于2025年下验。图表：司美格鲁肽与替尔泊肽在CKD上的进度药物临床分期入组人群入组人数初始结束时间司美格鲁肽T2D+CKD35088-19替尔泊肽Obesity+CKD±T2D阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)：肥胖是主要原因，重度OSA患者病死率约是普通人的4倍OSA发病率2%-4%，影响人体多项健康。OSA是一种以睡眠打鼾伴呼吸暂停的临床疾病，相关研究表明该疾病可导致高OSA与肥胖高度相关，GLP-1药物或有望使肥胖伴OSA患者得到生活改善。根据《成人阻塞性睡眠呼吸暂停多学科诊疗图表：GLP-1药物在肥胖伴OSA适应症上的进度产品适应症人群入组人数预计结束时间Tirzepatide肥胖+OSA4122024-03-29Retatrutide肥胖+OSA002026-05-2155投资建议：看好信达生物、恒瑞医药、华东医投资建议：看好信达生物、恒瑞医药、华东医药两项心衰适应症结果即将读出，有望进一步佐证GLP-1类药物的心脏获益。礼来与诺和诺德将陆续公布各自GLP-1药物在肥胖GLP两项NASHII期临床数据有望披露。BI与礼来各自的GLP-1产品在NASH适应症上的两项II项临床研究结果有望于2023年底至图表：GLP-1类药物未来一年研发及监管活动催化剂适应症公司产品靶点剂型分期催化事件预计时间备注Obesity信达生物IBI-362SC递交上市申请2023H2-2024H16mg规格信达生物IBI-362SC启动III期2023Q49mg规格恒瑞医药HRS-9531SC数据读出2024Q2——T2D信达生物IBI-362SC递交上市申请2024H26mg规格恒瑞医药HRS-9531SC数据读出2024Q3——HRS-7535Oral数据读出2024Q4——CVD礼来TIrzepatideSC数据读出2024Q4T2D&CVDHFpEF礼来诺和诺德Tirzepatide司美格鲁肽SCSC数据读出递交上市申请2024Q2-Q32024H1Obesity+HFpEFObesity+HFpEF±H2DNASH礼来BI/ZealandTirzepatideBI456906SCSC数据读出数据读出2024Q12023Q4————T2D&CKD诺和诺德司美格鲁肽SC数据读出2024Q3T2D&CKDOSA礼来TirzepatideSC数据读出2024Q1——mg减重数据优于Tirzepatide，9mg组数据媲美Retatrutide。以24周为截点，6mg组IBI-362组患者体重降幅达12.6%(安慰剂组校正后)，优于Tirzepatide的12%；9mg组IBI-362减重幅度超15%，达到15.4%，略低于Retatrutide的15.8%。与此同时，相较于Tirzepatide与Retatrutide，IBI-362在临床中未出现患者因副作用退出试验的糖尿病与减重适应症均进入临床3期，减重适应症最早有望24年底获批。目前6mg组IBI-362在国内已经开展了糖尿病与健康需求推动产品成长，IBI-362有望成为爆款产品。2023年中国超重与肥胖成年人群已接近5亿人，随着超重与肥胖已经成为危害中国居民健康的严重公共卫生问题，我们认为“健康需求”将持续推动IBI-362销售额增长。我们基于人口数量、肥胖与超重人群占比、GLP-1药物渗透率、IBI-362市占率、患者年用药月数、GLP-1药物月用药价格和性别为基础变量，预估IBI-362将在2030年实现93亿元销售额(超重与肥胖适应症)，成为超重磅产品。盈利预测与投资评级：综合来看，信达生物已拥有10个商业化产品及优秀的商业化团队，并预计未来两年拓展至超过12同时考虑到，信达拥有专业的初具规模的国际化团队布局，公司实力也得到多家MNC认可并达成战略合作。预计信达生运营风险。医药：管线丰厚，减重领域布局全面多管线布局减重领域，梯队明确，续航能力强。公司在糖尿病/减重领域有多个布局，分布I期到III期，靶点覆盖范围包括GLP (GLP-1RA)进度最快，肥胖适应症处于III期；(2)HRS9531(GLP-1/GIP)肥胖适应症处于II期，2型糖尿病适应症处于I期；(3)SHR-1816(GCGR-GLP1)糖尿病适应症处于I期；(4)HRS7535(GLP-1口服)糖尿病适应症处于II期； (5)HR17031(胰岛素/GLP-1)糖尿病适应症处于II期。国际大会崭露头角，安全有效未来可期。2023年6月23日-26日，美国糖尿病协会第83届年会科学会议(ADA2023)召开，本次会议上多家国内外企业公布了其GLP-1类药物的最新减重相关临床数据。恒瑞医药两款在研创新药——新型口服小分子GLP-1RA(HRS-7535)和GLP-1/GIP双受体激动剂(HRS9531)最新研究成果精彩亮相。这两项研究均为随机、双盲、安慰剂对照、单次递增剂量(SAD)和多次递增剂量(MAD)的I期研究，在健康受试者中观察两种药物的安全性、耐受性、药代动力学(PK)和药效学(PD)，整体表现令人鼓舞。(1)新型口服小分子GLP-1RA(HRS-7535)：SAD和MAD均血糖和体重。盈利预测与投资评级：预计公司2023、2024、2025年营业收入分别为239.32、277.07、327.34亿元，对应增速为12.49%、为53.09倍、43.88倍、36.51倍。未来公司研发管线储备多款重磅产品，集采逐步出清；创新药放量+高端仿制药出海将助风险分析：药品研发失败风险、审评进度不及预期风险；医保控费及行业竞争加剧风险；原料成本上升风险；地缘政治变化海成功率变化风险等。Pubmed26出集采影响，积极推进创新升级减重适应症如期获批，有望成为医药工业板块重磅品种。公司利拉鲁肽注射液(减重适应症)上市申请于2022年7月获受理，合预期，且为国内首个获批减重适应症的GLP-1靶点药物。除减重适应症外，公司利拉鲁肽注射液(糖借助渠道积累有望打造为重磅品种。公司此前在在糖尿病药物领域有近二十年深厚沉淀，积累了良好的品牌效应和雄厚的市场基础。在减重治疗领域现有产品奥利司他胶囊，为处方药(卡优平)和OTC(健姿)双跨产品，近年来通过国内市场销售GLP1领域管线布局全面，利拉鲁肽作为国内首个获批减重GLP情况下有望借助公司在公司在糖尿病及减重治疗领域深盈利预测与投资评级：我们预测2023-2025年，公司营收分别为420.5、465.9和514.0亿元，分别同比增长11.5%、风险分析：药品研发失败风险、审评进度不及预期风险；医保控费及行业竞争加剧风险；工业微生物产品进展不及预期风险;成本上升风险；不良医疗事件可能对行业造成冲击超出预期风险。66 研发推进不及预期风险：新药研发过程中，存在临床入组进度不确定、疗效结果及安全性结果数据不确定等风险。险审批不及预期风险：审批过程中存在资料补充、审批流程变化等因素导致的