深静脉血栓形成的预防与治疗

深静脉血栓形成的预防与治疗深静脉血栓形成—肺栓塞

（需要整体理解概念）静脉血栓栓塞症(Venousthromboembolism,VTE)深静脉血栓形成(Deepvenousthrombosis,DVT):是指纤维蛋白、血小板、红细胞等血液成分在深静脉血管腔内形成凝血块（即血栓）的过程肺血栓栓塞症(Pulmonarythromboembolism,PTE)VTE=DVT+PTEDVT与PTE：同一疾病在不同阶段、不同部位的表现VTE：

深静脉血栓形成

(DVT)和肺栓塞

(PTE)血块在静脉内破裂及脱离，经血液流经心脏再进入肺部的血管中，会导致肺栓塞。假如因而导致肺部大部分面积阻塞，便有致命之虞。肺栓塞迁移栓子血栓Girard

etal.,Chest1999VTE—值得重视的问题VTE是临床多发病，国内“高发而少见”DVT脱落是肺栓塞(PTE)的主要原因PTE导致严重呼吸、循环障碍严重时，病死率可达25%-30%致死性PEDVT所有致死性PE病例在死亡前得到诊断的不足一半

约80%DVT病例无临床表现VTE经常得不到及时诊断1.GoldhaberSZ,etal.AmericanJournalofMedicine1982;73:822-826.2.LethenH,etal.AmericanJournalofCardiology1997;80:1066-1069.3.SandlerDA,etal.J.RoyalSoc.Med.1989;82:203-205.VTE流行病学世界上最常见心血管疾病第三位，仅次于缺血性心脏病和脑卒中1在美国，导致约~300,000例死亡2根据一项欧盟6国有关VTE发生情况的研究显示，每年症状性VTE发生总数估计超过100万3HawkinsD,Pharmacotherapy2004;24:179S.WakefieldTetal.ArtThrombVascBiol.2008:28:387-391.CohenAT,etal.ThrombHaemost.2007;98:756−764.事件数(万人)欧盟VTE：静脉血栓栓塞症VTE是人类健康的严重威胁RogerVL,etal.Circulation.2011;123(4):e18-e209.CohenAT,etal.ThrombHaemost.2007;98:756-764.NaessIA,etal.JThrombHaemost.2007;5(4):692-699.OgerE.ThrombHaemost2000;83:657-60.PrandoniP,etal.AnnInternMed1996;125:1-7.VTE：静脉血栓栓塞症在西方国家，每16秒就有1个人发生VTE每37秒就有1人因VTE死亡，每年死亡人数超过843,000PE是猝死的主要原因之一，约占院内死亡的10%VTE在一般人群的年发病率约为1-2/1000人，经治疗后的首年复发风险约为5-10%。国内流行病学数据：

DVT高危人群发病率与欧美相当孙葵葵,等.中华医学杂志2004;84:637-641.李小鹰,等.中华医学杂志2009;89(2):137-138.余楠生,等.中国骨科2005;1:44-48.VTE发病率逐年上升回顾性研究，纳入2002年1月-2006年12月间美国MarketScan商业和医疗保险数据中的1270万例患者，包括200,007例VTE患者，评估美国VTE的流行状况及趋势DeitelzweigSB,etal.AmJHematol.2011;86(2):217-20.20022003200420052006500450400350300250200VTE发生率(每100000人）VTE的发病率与年龄密切相关男性女性年龄(岁)每10万人发病率WhiteRH.Circulation2003;107(23Suppl1):I-4−I-8VTE的发病率随年龄变化呈指数增长，在年龄>80岁的患者中VTE发病率高达500/10万VTE患者死亡风险增高欧洲每年VTE死亡患者数量巨大1欧洲VTE死亡人数(万)在美国，术后VTE患者死亡率较非VTE患者增加6.6%21.CohenAT,etal,ThrombHaemost2007;98:756−764.2.ZhanC,etal.JAMA2003;290:1868−1874死亡人数之和VTE死亡患者艾滋病乳腺癌前列腺癌交通意外21血流淤滞高凝状态血管壁损伤RudolfVirchow(1821-1902)血栓形成：Virchow’s三要素（1856年提出）静脉血栓形成发病机制DVT形成的易患因素1.年龄2.制动3.静脉血栓史4.恶性肿瘤5.手术6.创伤7.产后8.口服避孕药9.血型10.人种11.中心静脉置管12.髂静脉受压综合征13.系统性红斑狼疮14.其他1.年龄深静脉血栓(DVT)可见于任何年龄者，但统计显示随年龄增大，发病率逐步增高，80岁人群的发病率是30岁人群的30余倍。年龄对深静脉血栓发病的影响是多方面的，年龄增加，DVT的易患因素也随之增加。实验表明，老年人血液中的凝血因子活性较高，小腿肌肉的泵作用减弱使血液在比

目鱼肌静脉丛和静脉瓣袋内淤滞较重，因

此DVT的发病率较年轻人高。2.制动临床上常能见到长期卧床的病人容易患DVT，尸体解剖发现卧床0～7d的病人DVT的发病率为15%，而卧床2～12周者，DVT的发病率达79%～94%。卒中病人中，下肢麻痹者，DVT发病率为53%，无下肢麻痹者，DVT发病率只有7%。在长途坐车或坐飞机旅行的人群中，DVT的发病率也较高。小腿肌肉的泵作用对下肢静脉的回流起着重要的作用，制动后静脉血回流明显减慢，从而增加了DVT发病的风险。3.静脉血栓史有23%～26%的急性DVT病人既往有过静脉血栓病史，且这些新形成的血栓往往来自原来病变的静脉。研究发现，复发的DVT病人血液常呈高凝状态。4.恶性肿瘤统计发现，19%～30%的DVT病人合并有恶性肿瘤。恶性肿瘤患者，因癌细胞释放促凝血物质，提高血液凝血因子活性，同时，肿瘤病人血液中纤维蛋白原的浓度和血小板计数往往高于正常，而抗凝物质如抗凝血酶Ⅲ、蛋白质C和蛋白S低于正常。此外，肿瘤患者进行化疗时，也可因化疗药物对血管内皮细胞的损伤、诱导高凝状态、抑制纤溶活性、导致肿瘤细胞坏死等因素发生静脉血栓形成。临床上常见的肺癌、泌尿生殖系统和胃肠道恶性肿瘤易发生DVT。有时，DVT可以作为恶性肿瘤的信使，当无明显诱因下发生DVT时，应警惕可能患有恶性肿瘤。5.手术手术后DVT高发病率显示手术是DVT重要的易患因素，病人的年龄、手术种类、创伤大小、手术时间及术后卧床时问等都影响DVT的发生。其中手术类型尤为重要，普外科手术术后DVT的发病率在19%左右，神经外科手术在24%左右，而股骨骨折、髋关节成形术、膝关节成形术则分别高达48%、52%和62%。手术中用核素扫描已能发现约有半数病人在下肢有125I标记的纤维蛋白原沉积，其余的在术后3～5d均能发现纤维蛋白原沉积，但这并不表明DVT术后马上发生。有统计显示，腹部手术后有25%的病人在出院后6周内发生DVT。手术引发DVT的原因包括围手术期的制动，大量止血药物的使用，术中术后体内凝血、抗凝及溶栓系统的异常，以及静脉血管的损伤等。6.创伤创伤死亡的尸体解剖发现62～65%的死者有DVT发生。由于创伤可能导致下肢骨折、脊髓损伤、静脉血管损伤及需要手术治疗等，使创伤病人容易发生DVT。另外，机体创伤后血液处于高凝状态，也促使血栓形成。7.产后产后深静脉血栓发生率较高，而国内奸娠期DVT病人较为少见。产后DVT的发生与血液呈高凝状态密切相关。产后子宫内胎盘剥离能在短期内迅速止血，不致发产后大出血，除子宫本身收缩外，与血液高凝状态直接相关。妊娠时胎盘产生大量雌激素，足月时达最高峰，体内雌三醇的量可增加到非孕时的1000倍，雌激素促进肝脏产生各种凝血因子，同时妊娠末期体内纤维蛋白原大量增加，加重高凝状态，有可能导致DVT发生。8.口服避孕药早在20世纪60年代有报道口服避孕药易引发DVT。现己发现，患DVT的育龄妇女中有1/4与服用避孕药有关，调查还发现，育龄妇女停用避孕药后DVT引发的肺栓塞明显降低。避孕药易引发DVT的原因可能与凝血因子Ⅴ变异有关，使凝血因子Ⅴ降低了C蛋白的抗凝作用。避孕药中雌激素的剂量越大，越容易引起DVT。雌激素还用于治疗男性前列腺肥大和女性更年期综合征，以及哺乳妇女的退乳。这些人中DVT的发病率也较高。雌激素有升高血液粘滞度、提高血液纤维蛋白原、血浆凝血囚子Ⅶ和Ⅹ的浓度、增加血小板的粘附性和聚集作用，因此容易形成血栓。9.血型已发现血型与DVT存在一定的关系，A型血的人最容易患DVT，相对而言O型血患DVT的风险最小，其原因尚不完全清楚，现发现不同血型的人血管内皮细胞表面的某些结构不同，O型血内皮细胞表面的vWF明显减少。10.人种DVT在欧洲的发病率较亚洲高得多，虽然种族差异可能导致机体凝血、抗凝系统的不同，但生活习惯及饮食结构的不同，同样也可能影响DVT的发生，调查发现美洲黑人DVT的发病率较同一种族的非洲黑人要高。11.中心静脉插管临床上中心静脉插管越来越多，使得DVT的发生率也相应增高。尤其在上肢DVT的病人中有65%与中心静脉插管有关。静脉插管不仅损伤血管壁，同时在静脉插管的表面也容易形成血栓。导管的种类对DV'T的发生有很大的影响，聚四氟乙烯（PTFE）导管或表面涂有肝素的导管发生DVT的机会较其他导管小。导管的口径、静脉穿刺次数、放置时间及所灌注的药物均会影响DVT的发生。12.髂静脉受压综合征髂静脉受压综合征是左侧深静脉血栓形成非常重要的致病原因。左侧髂总静脉后面是腰骶椎，前面为右侧髂总动脉，当髂静脉受到上述解剖结构的前后压迫，静脉壁反复受到压迫刺激，导致左髂总静脉慢性损伤、粘连，管腔变窄。13.系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮（SLE）病人常合并动静脉血栓形成、反复流产、血小板减少症及神经系统疾病等。这可能与活动期休内狼疮性抗凝血酶抗体及抗心肌磷脂抗体较高有关。其他一些自身免疫病者也有类似情况。研究发现，系统性红斑狼疮病人中抗凝血酶抗体含量高的发生静脉源性肺栓塞的机会是对照组的6倍，而抗心肌磷脂抗体较高的是对照组的2倍。14.其他肥胖、下肢静脉曲张及心功能不全等是否是DVT的易患因素日前尚有争议。多因素统计分析认为肥胖、下肢静脉曲张及心功能不全不是独立的易患因素，这些病人易患DVT可能与相伴的其他易患因素有关。DVT临床表现DVT最常累及下肢深静脉，尤其是小腿深静脉和腘静脉，其次为髂或股静脉大部分病人隐匿发病，可无明显症状有时候肺栓塞导致的胸痛、呼吸困难、咯血甚至晕厥为本病首发症状DVT临床表现典型表现为：DVT临床表现DVT临床表现严重表现：DVT临床表现DVT临床表现慢性期、后期表现：警惕VTE的早期表现下肢不对称性肿胀不明原因呼吸困难、低氧，患者能平卧不明原因胸痛、咯血不明原因低血压/休克或心脏骤停不明原因心悸、心动过速不明原因晕厥上述表现与原基础心、肺等疾病不相称上述表现发生在术后长时间制动后下地活动后发生DVT的诊断

辅助诊断方法临床风险评估诊断流程临床风险评估量表(Wells评分法)注：双腿都有症状，以症状严重的一侧为准2012中国深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第2版）临床风险评估风险评估方法：通过对患者进行综合的临床量表分析，计算累计积分风险分组：可将疑诊患者分为低、中、高可能性组

0分：DVT的可能性低

1~2分：DVT的可能性中

≥3分：DVT的可能性高DVT的诊断流程2012中国深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第2版）诊断DVT的常见辅助检查

DVT不能仅根据临床表现做出诊断，还需要辅助检查证实：D–二聚体：敏感性高，有效的排除工具彩超：敏感性、准确性均较高，是DVT诊断的首选方法螺旋CT静脉成像：准确性高，可同时检查腹腔、盆腔磁共振静脉成像：主干静脉显示准确，小腿静脉血栓显影欠佳静脉造影术：是诊断DVT的金标准，特异性和敏感性高2012中国深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第2版）静脉造影检查VTE的预防>治疗！VTE是医院内非预期死亡的重要原因之一（10%）；VTE是围手术期死亡的重要原因之一；经过预防可显著降低由于VTE所导致的死亡事件。基本预防无创机械性预防（物理预防）有创机械性预防药物预防VTE的预防措施

手术操作尽量轻柔、精细,避免静脉内膜损伤规范使用止血带术中和术后适度补液,多饮水,避免脱水避免在下肢同一部位、同一静脉反复穿刺输液,尤其是左侧纠正血液高凝状态：改善生活方式,如戒烟、酒、控制血糖、血脂等抬高患肢，禁止腘窝及小腿下单独垫枕,防止深静脉回流障碍尽量避免术后无指征应用止血药鼓励勤翻身、早期锻炼、下床活动、做深呼吸及咳嗽动作基本预防基本预防措施生活习惯的改变早期下床活动早期功能锻练基本预防措施有效抬高患肢物理预防方法物理方法主要包括三种逐级加压弹力袜(GCS)间歇充气加压装置(IPC)足底静脉泵(VFPs)GCSIPCVFPs注意事项：推荐与药物预防联合应用;单独使用:合并凝血异常疾病、有高危出血风险者;患肢无法或有禁忌者,可在对侧肢体实施;应用前宜筛查禁忌。梯度压力弹力袜间歇充气加压装置足底静脉泵充血性心力衰竭肺水肿下肢严重水肿DVT急性期、血栓(性)静脉炎下肢局部情况异常(如压疮、皮炎、坏疽、近期接受皮肤移植手术)下肢血管严重动脉硬化其他缺血性血管病、下肢严重畸形等下列情况不宜行无创机械性预防

有创机械性预防下腔静脉阻隔、结扎术介入：腔静脉滤器置入术药物预防直接凝血酶抑制剂达比加群比伐卢定间接Xa因子抑制剂磺达肝葵钠直接Xa因子抑制剂利伐沙班阿哌沙班爱多沙班肝素低分子肝素磺达肝素依诺肝素那屈肝素亭扎肝素华法林传统抗凝药物新型抗凝药物阿司匹林氯吡格雷双嘧达莫抗血小板药物对有出血风险的患者应权衡预防下肢深静脉血栓形成与增加出血风险的利弊。

药物预防在术中绝对禁止脊髓损伤、颅脑外伤、大手术等24小时内为抗凝药物禁用期产科慎用，ACCP有提及，争议很大肾功能不全者慎用低分子量肝素（LMWH）神经阻滞麻醉或使用镇痛药时，慎用必须进行临床监测（INR），合理用药阿司匹林预防DVT无效药物预防几点注意56药物预防针对之前的危险因素，美国胸科医师协会提出DVT危险等级：①极高危组：≥40岁病人行大手术，同时伴有已知的DVT病史、癌症或血液高凝状态，膝关节或髋关节置换术后，髋关节骨折术后，较大的创伤，脊髓束的损伤。②高危组：≥60岁的病人行中型手术，伴或不伴有临床危险因素；≥40岁的病人行大型手术，伴或不伴有临床危险因素；③中危组：40岁～60岁的病人行非复杂性手术，没有临床危险因素；＜40岁的病人行大手术，没有临床危险因素；④低危组：＜40岁的病人行非复杂性手术，没有临床危险因素。1.极高危组病人采用置入临时性下腔静脉滤过器预防致命性肺动脉栓塞的发生越来越多的被医师和病人选择。一但肺动脉栓塞发生的危险性解除或者降低后，可转为高危组病人的预防。2.高危组病人可以选择：机械性预防药物预防弹力袜间歇气体压迫装置

普通肝素低分子肝素3.中危组病人在术后活动的基础上可以视自身情况增加机械性预防，如果不适合机械性预防，可在没有抗凝禁忌症前提下选择药物抗凝。4.低危组的病人术后有效的活动即可降低发病率

VTE的预防存在的阻碍多项研究证实明显存在危险因素的病人，仅有1/3的患者采取了预防措施许多发生了肺栓塞（PE）的病人，从未采取任何预防措施规范化VTE预防策略的依据住院病人中，静脉血栓栓塞（VTE）有较高的发病率，而致命性的肺栓塞（PE）往往是首发或唯一的临床表现2.VTE的预防已经被证实高度有效，并且能够减少诊断和治疗VTE的费用

VTE的预防未能有效开展的原因认为VTE的发病率低担心围手术期出血（抗凝治疗）外科医生依据其自身经验，认为预防性没有必要认为抗凝治疗没有显著益处DVT治疗的手段抗凝：DVT的基本治疗静脉溶栓手术取栓下腔静脉滤器物理加压治疗

2012年美国胸科医师学院(ACCP)AntithromboticandThrombolyticTherapy:AmericanCollegeofChestPhysiciansEvidence-BasedClinicalPracticeGuidelines(9thEdition)——Chest2012;133:454-545

2008年欧洲心脏协会（ESC）Guidelinesonthediagnosisandmanagementofacutepulmonaryembolism——EuropeanHeartJournal2008;29:2276–23152010英国皇家医学会NICEguidanceonreducingtheriskofvenousthromboembolisminpatientsadmittedtohospital

——JRSocMed,June

1,

2010;103(6):210-212.国际上有影响力的指南指南推荐：抗凝是DVT的基本治疗KearonC,etal.Chest.2012;141;e419S-e494S抗凝是DVT的基本治疗2012ACCP第九版指南2012中国深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第2版）2012中国深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第2版）抗凝是VTE治疗的基石1.血管内皮细胞本身具有强大的抗血栓形成的能力，当血栓事件一旦发生，会促发凝血瀑布；2.及早充分的抗凝可以使机体在短时间内恢复凝血、抗凝、纤溶之间的平衡，防止血栓的蔓延；3.体外实验证实，抗凝药物具有溶解微血栓的作用，可以促进侧支循环的建立。4.急性DVT患者应在明确诊断后立即进行抗凝治疗5.对于临床高度怀疑DVT的患者或是诊断性检查无法立即进行的情况，应在检测前尽早开始治疗抗凝治疗的目的早期及时的抗凝治疗

－防止肺栓塞的发生－防止血栓扩展到大静脉后续持续的抗凝治疗

－防止复发－预防慢性并发症ACCP9-急性DVT非口服药物治疗的选择对于急性DVT患者，推荐初始应用非口服抗凝治疗（1B）。

LMWH磺达肝癸钠静脉注射UFH或皮下注射UFH药物选择的比较对于急性DVT患者，建议:LMWH优于静脉注射UFH（2C）

LMWH也优于皮下注射UFH（2B)

注：对于有严重肾功能不全病人：优先选用UFH增加出血风险ACCP9指南也明确指出

VTE预防未首推其他药物的原因2.效能减低3.缺乏长期安全性数据小剂量普通肝素、阿司匹林利伐沙班、VKA阿哌沙班、达比加群和利伐沙班Chest2012;141:e278S-e325S口服抗凝药物的应用时间对于急性DVT，推荐早期开始VKA治疗（与非口服治疗同一天开始）优于推迟开始VKA治疗，且非口服抗凝治疗连续给予至少5天直至INR维持至少24小时在2.0-3.0之间（1B）急性DVT治疗

--为何需要肝素类+VKA联合用药？肝素类药物：起效快，对急性患者提供及时治疗，但需要注射，长期使用不方便；华法林：口服方便，但起效慢；需待华法林起效后停用肝素类注射用抗凝剂。DVT标准抗凝治疗方案治疗时长应对患者进行获益-风险评估决定VKA或其它药物#长期

肠外抗凝*初期（0-7天）（7天-3个月）（3个月以上）延长期抗凝治疗分期*肝素，低分子肝素（LMWH），磺达肝素；#包括LMWH，达比加群，利伐沙班Chest2012;141;e419S-e494SVKA：维生素K拮抗剂抗凝治疗维持时间对于存在可逆（或一过性）危险因素的DVT患者，抗凝治疗时间为3个月对于不明原因导致的DVT患者，在规范化抗凝治疗3个月后，应根据患者的风险/获益比值来决定是否需要延长抗凝治疗时间，但对于那些发生下肢近端（髂股静脉）DVT、低出血风险、较易接受凝血功能监测的患者，应该考虑长期抗凝治疗抗凝治疗维持时间对于反复发作的DVT患者，应该考虑长期抗凝治疗对于孤立性下肢远端DVT患者，只需3个月规范的抗凝治疗对于合并癌症的患者，建议使用LMWH皮下注射3-6个月后，再改用VKA或继续LMWH长期抗凝治疗，或直到肿瘤治愈为止

ACCP9：抗凝管理对于VKA治疗的患者，推荐INR的治疗范围维持在2.0到3.0之间（目标值2.5），而不是更低（INR<2)或更高（INR3.0-5.0)。(1B)对于能够停止VKA的患者，建议直接停药，而不是逐渐减量。（2C)KearonC,etal.Chest2012;141;e419S-e494SACCP9：抗凝管理对于口服VKA治疗的患者，INR在4.5到10之间，没有出血征象，不建议常规应用维生素K。(2B)对于口服VKA的患者，INR>10，没有出血征象，建议口服维生素K。（2C)对于VKA相关大出血的患者，建议应用4因子凝血酶原复合物浓缩剂