药品不良反应信号的提取、验证及分析研究

药品不良反应信号的提取、验证及分析研究

克林霉是克林霉7个羟基氯仿替代氯的衍生物。适用于各种感染疾病，如革兰氏阳性和厌氧菌引起的带性疾病。我国的克林霉素注射剂包括盐酸克林霉素注射剂和克林霉素磷酸酯注射剂,2009年3月,国家食品药品监督管理局的《药品不良反应信息通报》(第20期)发布了“警惕克林霉素注射剂的严重不良反应”,对克林霉素注射剂的严重不良反应尤其是肾毒性等予以警示。但对其风险强度的评价、影响因素的确认,尚未见进一步的统计分析。针对自愿报告数据的特点,国际上有报告比例失衡法(measuresofdisproportionality)1数据和方法1.1克林素制剂治疗肾损害组合本文利用2009年1月1日~2012年6月30日,在全国药品不良反应监测系统中收集的有关克林霉素注射剂的不良反应/事件监测数据,以血尿、急性肾衰竭和肾功能异常为肾损害的表现,共提取362例次克林霉素注射剂-肾损害组合。对山东省2011年1月1日~2012年6月30日不良反应监测数据,利用比例失衡法,对克林霉素注射剂肾损害、盐酸克林霉素注射剂肾损害、克林霉素磷酸酯注射剂肾损害的信号强度进行确认,并利用分层分析的方法,对比盐酸盐和磷酸酯的差别。1.2数据分析方法本文运用到的分析软件为MicrosoftExcel和SPSS16.0统计分析软件包,数值变量因不符正态分布,采用中位数(第1四分位数,第3四分位数)描述,比例失衡测量采用报告比值比(reportingoddsratio,ROR)指标,构成比的比较采用卡方检验,分层分析采用分层卡方检验。2结果2.1药品-不良反应/事件型药品风险信号提取依据主要体现在两个方面,即药品不良反应监测数据库和文献报道。一般药品不良反应的信号具有以下几个特点:不良反应监测数据库中有相关的药品-不良反应/事件报告;不良反应表现较为严重;说明书中未载明的不良反应或虽以载明但发生的性质、频率、程度和说明书中描述不同。而文献报道一般为不良反应/事件的个例报道或相关研究涉及到药品-不良反应信息等。两种依据互为补充,共同提取风险信号,具体流程图见图1。克林霉素注射剂致肾毒性风险信号提取过程:通过分析克林霉素注射剂不良反应监测数据,发现克林霉素注射剂的不良反应中,肾功能损害和血尿的不良反应相对突出,说明书中未完全标识,且不同盐酯中血尿、肾功能损害情况存在差异;检索相关文献之后发现,克林霉素导致肾功能损害的相关文献报道有33篇,检索到克林霉素导致血尿的报道38篇,进一步增加了信号的强度。至此可提出克林霉素注射剂-肾损害的风险信号假设,以及盐酯间ADR可能存在差异的设想。2.2信号的初步验证由于上述信号发现过程仅依照不良反应监测数据库中克林霉素注射剂肾损害的绝对数量,在严重程度、发生频率上不能判定,缺乏有效的说服力,且未对不同盐酯进行分析,故需要初步的验证。信号的验证要尽量分析挖掘现有数据中的信息,尽量利用一切可以验证信号的专业力量。验证过程有两种方法,其一为比例失衡测量法和相关的统计学方法,比例失衡测量法选取报告比值比,此指标操作简单,可以在MicrosoftExcel软件中实现,并为荷兰药物警戒中心所利用2.2.1采用离散度分析法进行比较和统计学方法2.2.1.肾损害与克林激素制剂的关联2012年上半年,山东省药品不良反应监测数据库中共有药品-不良反应组合87249例次,其中克林霉素注射剂引起肾损害76例次,其他药品引起肾损害86例次,计算ROR值,结果见表1。克林霉素注射剂致肾损害的ROR为65.0,95%可信区间下限大于1,提示肾损害与克林霉素注射剂之间可能存在关联(注:已剔除2012年盐酸克林霉素群体事件数据)。同法分别计算盐酸克林霉素、克林霉素磷酸酯与肾损害的ROR值,分别为114.0、14.7,95%可信区间下限均大于1,说明肾损害与不同盐酯克林霉素注射剂之间可能存在关联,见表2、表3。2.2.1.分层分析应用从监测数据看,不同盐酯克林霉素注射剂致肾损害存在差异,且单从ROR值来看,盐酸盐致肾损害ROR值有大于磷酸酯的趋势,但由于该方法未能考虑到可能存在的混杂因素,所以两者的差异是否为药物本身导致,还是监测数据混杂因素导致不得而知,故需要利用分层分析的方法,对可能存在的混杂因素进行调整验证。2.2.1.单次用药次数对全国克林霉素注射剂肾损害监测数据,根据自愿报告和文献报道,将患者年龄、性别、用药剂量、给药次数作为可能的影响因素进行单因素分析。经整理后,盐酸盐肾损害病例为133份,磷酸酯肾损害88份。比较两种制剂在其他因素上的差别。盐酸盐制剂肾损害患者年龄要大于磷酸酯制剂,差异有统计学意义;单次用药量为盐酸盐高于磷酸酯,P<0.05。其中性别、给药次数均没有差异,见表4。2.2.1.年龄因素从上述分析来看,年龄可能为两种制剂在致肾损害方面差异的混杂因素,所以采取分层分析比较两种盐酯在致肾损害方面的差别是否还存在,即调整年龄所起到的混杂因素作用。根据说明书对不同人群效果的说明将年龄分为3层:0~12岁、12~65岁、65岁以上,详细数据见表5。结果显示,在12~65岁组和65岁以上组上,盐酸盐致肾损害比例要高于磷酸酯,差异有统计学意义,而在0~12岁组两种制剂没有差别。经过调整年龄混杂因素后,盐酸盐致肾损害的危险是磷酸酯的6.6倍,P<0.001。2.2.1.盐酸盐致肾损害比例测定结果将单次用药剂量按照说明书相关说明分为3组:0~0.6g、0.6~1.2g、1.2g以上,针对单次用药剂量进行分层分析,详细数据见表6。结果显示,在0.6~1.2g组和1.2g以上组上,盐酸盐致肾损害比例要高于磷酸酯,差异有统计学意义,而在0~0.6g组两种盐酯没有差别。经过调整单次用药剂量后,盐酸盐致肾损害的危险是磷酸酯的5.5倍,P<0.001。可见,调整混杂因素后,盐酸克林霉素注射剂致肾损害的风险是克林霉素磷酸酯的5.5~6.6倍,初步验证了两者之间的差异是存在的。2.2.2专家验证实际应用术利用监测数据进行验证有其本身的局限性,一方面数据的来源可信度存在疑问,另一方面由于受限于从事监测工作的人员的专业知识,临床实际用药和药物本身的性质等情况难以判定,故需要采取专家论证的形式评估药品-不良反应的可信度。专家验证需要解决的问题有:药物在临床使用情况、不良反应发生情况、药品-不良反应可信度大小等。克林霉素注射剂专家讨论会的结果:专家认为临床上存在克林霉素导致肾损害的情况发生,但不同盐酯是否存在差别,尚需研究进行论证。专家会召开进一步增加了信号的强度。2.2.3初步审查与副作用信号的一致性综合比例失衡测量法、统计分析方法、专家验证等措施,能初步验证药品-不良反应信号的可信度,其流程见图2。3分析与讨论3.1种盐酯的致肾损害ror值比较克林霉素因其在体内分布广泛,对敏感性阳性菌及厌氧菌的抗菌作用明显,在临床上得到广泛运用。研究结果显示,从2009年到2012年上半年,全国共有362例次克林霉素注射剂肾损害不良反应发生,且不论从总体来看,还是不同盐酯,其致肾损害ROR值(14.7~114.0)均提示两者存在关联性。从国内报道来看,金朝辉等另外,分析结果提示不同盐酯致肾损害的ROR值相差较大,且采用调整年龄和单次用药剂量后,盐酸盐致肾损害风险依然高于磷酸酯,危险度达到5.5~6.6倍,差异均有统计学意义,查阅国内相关文献,目前尚没见不同盐酯比较的文献报道。而国外因为没有盐酸盐注射制剂,相关比较研究信息也未见报道。考虑盐酸盐是否因其生产工艺和处方等原因,建议需要进行不同盐酯比较的调查研究确定其影响因素。据此,建议开展克林霉素注射剂肾毒性机制研究和不同盐酯克林霉素注射剂肾毒性临床比较研究等研究,明确其发生机理。3.2自愿报告市场前景分析评价的初步探索药品不良反应的分析评价需要多专业、多部门的参与,需要一套完整的评价流程才能确认一个药品不良反应。目前国内药品不良反应监测数据庞大,已经满足了开展药品不良反应信号挖掘和分析评价的基础。报告比例失衡法师国际公认和常用的信号挖掘的方法,我国新的ADR上报系统也将这些方法集成在内,在分析评价中充分利用这些技术,探索更专业可靠的方法,构建药品不良反应药品不良反应评价模式,对提高自愿报告数据的利用率具有重要的意义。本文借分析评价克林霉素注射剂肾毒性的过程,结合需要开展的克林霉素注射剂肾毒性研究和不同盐酯克林霉素注射剂肾毒性临床比较研究等,初步探索出药品不良反应评价模式,即包括药品不良反应的提取、验证和分析研究的3个步骤,见图3。现就评价模式的相关问题和建议作一讨论。3.2.1不良反应信号来源药品不良反应信号的来源主要分为监测数据、文献报道、监管部门的措施等等。药品不良反应监测数据是开展药品不良反应监测工作的基础,如何利用好数据,挖掘出有意义的信号,是体现这项工作意义的关键。例如2003年,国家药品不良反应监测中心在第四期《药品不良反应信息通报》中对鱼腥草引起的严重不良反应进行了通报信号来源是广泛的,应综合多方面渠道获得的信息,例如美国FDA和欧盟药事管理局发布的药品安全性信息,国家食品药品监督管理局发布的信息通报,均可作为不良反应信号的来源。另外,医疗机构不良反应监测人员往往能第一时间接触到信号,所以如何提高医疗机构监测人员发现信号的能力和调动其工作的积极性,对于不良反应信号的发现具有很大意义。自愿报告系统由于存在漏报和报告真实性的问题,不能将统计方法不分条件的运用到分析评价上。国内学者对于自愿报告系数据的统计分析方法运用进行了探索,例如估算低报系数U和收集药物应用数据,估测分母从而估算发生率等本文从信号的提取、验证、到提出需要采取的研究,是一个较为完整的分析评价流程,对于克林霉素注射剂的进一步研究目前还没有开展,信号的确认还有待进一步探索。3.3克林激素制剂肾毒性研究本文就克林霉素注射剂的肾毒性问题进行了前两个阶段及信号的提取和验证工作,依照分析模式的流程,尚需要实验研究数据予以支持,针对克林霉素注射剂致肾损害,考虑可以进行的研究有:克林霉素注射剂肾损害的Meta分析、克林霉素注射剂临床安全性研究、克林霉素注射剂生产工艺分析、不同盐酯克林霉素毒理研究、动物实验等,其中运用到的方法有流行病学调查、基础实验研究、临床试验等,只有采取上述这些研究才能彻底弄清楚克林霉素注射剂肾毒性的机制,并能真正解释不同盐酯区别的原因。本文对自愿报告数据分析评价方法、模式和相关问题进行了探索,尚不成熟,例如,比例失衡法测量法在计算机层面上得到广泛运用后,则应放在信号提取流程中,故需要进一步的实践和完善,仅为现阶段的药品不良反应监测工作同行提供一些参考。另外,比例失衡测量法等一批信号挖掘方法近几年得到了较多运用,国内也在探索在计算机层面上实现海量数据的计算,从而减轻人工计算的压力。但是目前还没有较为成熟的软件系统投入使用,例如国家药品不良反应监测系统包含了国内外较