缺血再灌注以病例为引导

第七章

缺血-再灌注(guànzhù)损伤

（Ischemia–Reperfusioninjury）中南大学病理(bìnglǐ)生理学系张华莉第一页，共六十页。编辑课件CONTENTS

概述

发病机制代谢和功能变化防治原则第二页，共六十页。编辑课件案例(ànlì)（1）患者，女，58岁，因心前区、肩膀、后背持续性疼痛伴大汗8小时就诊。近2年劳累后胸闷、气短，经休息后可缓解。体温36°C，血压为90/60mmHg，脉搏68次/分，呼吸(hūxī)

20次/分。血液生化显示CK492u/L,CK-MB57u/L,cTnI37.3ug/L.急查心电图显示：V1-V4导联的ST段呈弓背向上型抬高，与T波融合呈单向曲线。问题：1、为什么给病人急查心电图？2、病人的血液生化(shēnɡhuà)和心电图结果说明什么？3、病人入院后我们该给病人怎样的处理？第三页，共六十页。编辑课件第四页，共六十页。编辑课件

PTCA（PercutaneousTransluminalCoronaryAngioplasty

）Stent左前降支支架1枚右冠状动脉(guānzhuàng-dòngmài)支架1枚左回旋支支架1枚第五页，共六十页。编辑课件案例(ànlì)（2）患者(huànzhě)手术顺利，术后被送入重症监护病房。第二天上午，患者突然出现心慌、气促、头晕，心电监护显示室性心动过速。心脏彩超显示：室间隔波动幅度减弱，射血分数为59%。问题：1、病人在术后出现心慌、气促、头晕的原因(yuányīn)？2、病人出现室性心动过速的可能原因是什么？3、心脏彩超的结果说明什么？第六页，共六十页。编辑课件

缺血-再灌注(guànzhù)损伤概念：缺血的组织、器官经恢复血液灌注后不但不能使其功能和结构恢复，反而加重其功能障碍和结构损伤的现象称为缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusioninjury)第七页，共六十页。编辑课件缺血、缺氧(quēyǎnɡ)时间需氧程度(chéngdù)侧支循环(xúnhuán)再灌注条件影响因素第八页，共六十页。编辑课件活性氧的损伤(sǔnshāng)作用钙超载白细胞损伤作用发病(fābìng)机制第九页，共六十页。编辑课件

一、活性氧的损伤(sǔnshāng)作用1、什么(shénme)是活性氧？2、缺血再灌注时活性氧增多的机制是什么？3、活性氧对细胞会造成怎样的损伤？第十页，共六十页。编辑课件1、自由基(freeradical):指外层(wàicénɡ)电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。化学性质(huàxuéxìngzhì)活泼氧化性强半衰期短

一、活性氧的损伤作用（一）活性氧的概念(gàiniàn)和种类种类：①氧自由基

②脂性自由基

③氮中心自由基第十一页，共六十页。编辑课件98%

1-2%4e-+4H+细胞色素(sèsù)氧化酶系统

superoxidedismutase(SOD)

①氧自由基(oxygenfreeradical)：以氧为中心(zhōngxīn)的自由基称为氧自由基。如：超氧阴离子(O2

·)、羟自由基(·OH)98%第十二页，共六十页。编辑课件②脂性自由基指氧自由基与多不饱和脂肪酸作用(zuòyòng)后生成的中间代谢产物，包括烷自由基（L·）、烷氧自由基（LO·）、烷过氧自由基（LOO·）等。第十三页，共六十页。编辑课件

③氮中心(zhōngxīn)自由基:包括一氧化氮（NO）、过氧亚硝基阴离子（ONOO-）L-精氨酸NOSNADPHNADP+L-胍氨酸+NOO2NO+O2·ONOO-ONOO-NO2·+OH·+H+H2O第十四页，共六十页。编辑课件氧自由基

单线(dānxiàn)态氧(1O2)

过氧化氢(ɡuòyǎnɡhuàqīnɡ)(H2O2)2、活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)

指化学性质(huàxuéxìngzhì)活泼的含氧代谢物。脂氢过氧化物及其裂解产物第十五页，共六十页。编辑课件抗氧化酶SOD过氧化氢(ɡuòyǎnɡhuàqīnɡ)酶（CAT）过氧化物酶2H2O22H2O+O2CAT清除(qīngchú)H2O2O2.+O2.+2H+H2O2+O2SOD(二)、活性氧的清除(qīngchú)Mn-SODCuZn-SOD第十六页，共六十页。编辑课件非酶性抗氧化物维生素E维生素A维生素CGSH还原(huányuán)O2·、1O2、脂质自由基清除(qīngchú)1O2，抑制脂质过氧化协助维持(wéichí)维生素E的活性状态H2O2+2GSH2H2O+GSSGGSHpx第十七页，共六十页。编辑课件1、线粒体内单电子还原生成氧自由基增加2、血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成增加3、白细胞呼吸爆发产生(chǎnshēng)大量活性氧4、儿茶酚胺的自身氧化（三）缺血-再灌注(guànzhù)时活性氧增多的机制

第十八页，共六十页。编辑课件1、线粒体内单电子还原生成(shēnɡchénɡ)氧自由基增加第十九页，共六十页。编辑课件

2．血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成(xíngchéng)增加

黄嘌呤氧化酶10%xanthineoxidase,XOCa+2依赖性蛋白酶

黄嘌呤脱氢酶90%xanthinedehydrogenase,XD第二十页，共六十页。编辑课件第二十一页，共六十页。编辑课件3、白细胞呼吸爆发(bàofā)产生大量活性氧白细胞吞噬时伴耗氧量显著增加的现象(xiànxiàng)，称呼吸爆发(RespiratoryBurst)。O2H2O2HOClNADPHoxidaseNADPHMPOMPO(myeloperoxidase)NADP+neutrophil

OH

NOO2

OONO-

OH第二十二页，共六十页。编辑课件缺氧(quēyǎnɡ)-再灌注交感-肾上腺髓质系统(xìtǒng)兴奋儿茶酚胺分泌(fēnmì)增多代偿调节作用自氧化产生氧自由基4、儿茶酚胺的自身氧化第二十三页，共六十页。编辑课件（四）活性氧的损伤(sǔnshāng)作用第二十四页，共六十页。编辑课件-S-S-CH3-S-脂质-脂质交联OOHHO脂肪酸氧化(yǎnghuà)OHHO从氧化(yǎnghuà)的脂肪酸释出的丙二醛（MDA）①膜结构破坏(pòhuài)

1．膜脂质过氧化（lipidperoxidation）

第二十五页，共六十页。编辑课件细胞器膜结构破坏(pòhuài)

溶酶体破裂(pòliè)释放溶酶体酶，破坏细胞

线粒体肿胀、功能障碍，产能减少肌浆网Ca2+-ATP酶活性降低使摄取的

Ca2+

减少，导致细胞内钙超负荷

第二十六页，共六十页。编辑课件促进自由基及其他生物(shēngwù)活性物质生成第二十七页，共六十页。编辑课件间接(jiànjiē)抑制膜蛋白的功能减少ATP生成第二十八页，共六十页。编辑课件蛋白质断裂(duànliè)蛋白质-蛋白质交联-S-S-CH3-S-O二硫交联脂质-蛋白(dànbái)质交联氨基酸氧化(yǎnghuà)OHHOOHHO2、蛋白质失活

第二十九页，共六十页。编辑课件3.DNA损伤(sǔnshāng)80%由

OH所致(suǒzhì)第三十页，共六十页。编辑课件活性氧的损伤(sǔnshāng)作用钙超载白细胞损伤作用第三十一页，共六十页。编辑课件二、钙超载1、什么(shénme)钙超载？2、缺血再灌注时钙超载的机制是什么？3、钙超载对细胞会造成怎样的损伤？第三十二页，共六十页。编辑课件Na+-Ca2+交换(jiāohuàn)体线粒体肌浆网Ca2+

Ca2+

Ca2+泵Ca2+Ca2+二、钙超载(一)细胞(xìbāo)内Ca2+的稳态调节[Ca2+]e：10-2M[Ca2+]i：10-7MVoltageoperatedcalciumchannelsVOCReceptoroperatedcalciumchannelsROC第三十三页，共六十页。编辑课件（二）缺血再灌注(guànzhù)时钙超载的产生机制

各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤(sǔnshāng)和功能代谢障碍的现象，称为钙超载（calciumoverload）第三十四页，共六十页。编辑课件1、生物膜通透性增加①缺血造成细胞膜正常结构的破坏②大量自由基的产生引发细胞膜的脂质过氧化③磷脂酶被激活,使膜磷脂(línzhī)降解加速④线粒体膜与肌浆网膜损伤

第三十五页，共六十页。编辑课件H+Na+2、线粒体ATP合成(héchéng)功能障碍第三十六页，共六十页。编辑课件Na+3、Na+/Ca2+交换(jiāohuàn)蛋白反向转运增强Na+-Ca2+交换(jiāohuàn)体线粒体肌浆网Ca2+

Ca2+

Na+-K+泵Ca2+Na+Na+H+-Na+

交换(jiāohuàn)体Na+H+K+第三十七页，共六十页。编辑课件4、儿茶酚胺增多(zēnɡduō)第三十八页，共六十页。编辑课件

（三）钙超载引起(yǐnqǐ)缺血／再灌注损伤的机制1、线粒体功能障碍2、激活(jīhuó)钙依赖性降解酶3、促进活性氧生成4、心律失常第三十九页，共六十页。编辑课件自由基损伤作用(zuòyòng)钙超载白细胞损伤作用微循环障碍第四十页，共六十页。编辑课件1、缺血再灌注时白细胞发生(fāshēng)怎样的变化及其机制？2、白细胞在缺血再灌注损伤中发挥怎样的作用？

三、白细胞的损伤(sǔnshāng)作用第四十一页，共六十页。编辑课件1.大量(dàliàng)趋化因子产生细胞膜磷脂降解,花生四烯酸代谢产物增多

②血浆源性炎症介质产生(chǎnshēng)增多,如补体和激肽③细胞源性趋化因子

三、白细胞的损伤作用(zuòyòng)（一）白细胞聚集的机制第四十二页，共六十页。编辑课件2.黏附分子生成(shēnɡchénɡ)增多Selectins：P-&E-selectinonECImmunoglobulinsuperfamily：ICAM-1&VCAM-1onECIntegrins：LeukocyteCD11a/CD18,CD11b/CD18

粘附分子指细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一类(yīlèi)大分子的总称，如整合素、选择素、细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子及血小板内皮细胞粘附分子等。第四十三页，共六十页。编辑课件Copyright©2006BMJPublishingGroupLtd.Leukocyte-endothelialcellinteractions第四十四页，共六十页。编辑课件SELECTINSINTEGRINS、ICAM-1CaptureSlowRollingFirmAdhesionTransmigrationRolling趋化因子第四十五页，共六十页。编辑课件

无复流现象(xiànxiàng)(no-reflowphenomenon)

恢复血液灌注后，缺血区依然得不到充分血流灌注的现象称无复流现象.（二）白细胞聚集(jùjí)在缺血-再灌注损伤中的作用１．阻塞(zǔsè)微循环

第四十六页，共六十页。编辑课件2．释放活性氧3．释放各种(ɡèzhǒnɡ)颗粒成分

弹性硬蛋白酶、胶原酶和明胶酶

4.产生各种细胞因子（二）白细胞聚集在缺血-再灌注损伤(sǔnshāng)中的作用第四十七页，共六十页。编辑课件血管(xuèguǎn)内皮细胞白细胞机制(jīzhì)小结活性氧钙超载缺血-再灌注(guànzhù)损伤第四十八页，共六十页。编辑课件案例(ànlì)（2）患者手术顺利，术后被送入重症监护病房。第二天上午，患者突然出现心慌、气促、头晕，心电监护显示室性心动过速。心脏(xīnzàng)彩超显示：室间隔波动幅度减弱，射血分数为59%。问题：1、病人在术后出现心慌、气促、头晕的原因？2、病人出现室性心动过速的可能(kěnéng)原因是什么？3、心脏彩超的结果说明什么？第四十九页，共六十页。编辑课件１缺血-再灌注(guànzhù)性心律失常

2心肌舒缩功能下降

3心肌结构的变化自由基和钙超载造成的心肌损伤及再灌注后细胞内外(nèiwài)离子分布紊乱心肌顿抑（myocardialstunning):指心肌经短暂缺血并恢复供血后，在一段较长时间内处于“低功能状态(zhuàngtài)”，常需数小时或数天才可恢复正常功能的现象。

心脏缺血-再灌注损伤第五十页，共六十页。编辑课件１缩短缺血时间，尽早恢复血流２低压、低温、低pH、低钠、低钙液灌流３清除活性氧４钙拮抗剂的使用

５抗白细胞疗法(liáofǎ)

６补充能量及促进能量生成

7启动细胞内源性保护机制

防治(fángzhì)原则第五十一页，共六十页。编辑课件缺血预适应(shìyìng)

（ischemicpreconditioning,IPreC)

缺血预适应是指组织器官经反复(fǎnfù)短暂缺血后，会明显增强对随后较长时间缺血及再灌注损伤的抵抗力的现象。第五十二页，共六十页。编辑课件Murryetal.Circulation1986:74:1124Fourcyclesof5minof

ischemiawithintermittentreperfusionwereshowntolimitinfarct

sizeby75%第五十三页，共六十页。编辑课件缺血后适应(shìyìng)

（ischemicpostconditioning,IPostC)

缺血后适应是指组织器官在缺血后,再灌注前，经反复短暂(duǎnzàn)的再灌注处理，会减轻再灌注损伤。第五十四页，共六十页。编辑课件ＴＨＥＥＮＤ谢谢第五十五页，共六十页。编辑课件SuperoxideDismutase

Superoxidedismutase(SOD)isoneoftheprimaryantioxidantenzymes.ThefirstSODwasdiscoveredbyJ.McCordandI.Fridovichin1969.(McCord,&Fridovich,JBC244:6049,1969)ThreemembersofSODfamilyhavebeenidentifiedineukaryotes.Theyarecopper-zinccontainingSOD(CuZnSOD,cytosol),manganesecontainingSOD(MnSOD,mitochondria),andextracellularSOD(EcSOD).TwoisoformsofSODinprokaryotesareFeSODandMnSOD.第五十六页，共六十页。编辑课件AmyotrophicLateralS