核苷酸代谢专题知识

核苷酸代谢专题知识核苷酸代谢专题知识第1页

磷酸

核苷酸

戊糖：核糖，脱氧核糖

核苷

嘌呤腺嘌呤（adenine,A）

碱基

鸟嘌呤（guanine,G）嘧啶胞嘧啶（cytosine,C)胸腺嘧啶（thymine,T)

尿嘧啶（uracil,U)知识回顾：核苷酸基础知识核苷酸是核酸基础组成单位核苷酸代谢专题知识第2页嘌呤(purine)腺嘌呤(adenine,A)鸟嘌呤(guanine,G)核苷酸代谢专题知识第3页嘧啶(pyrimidine)胸腺嘧啶（thymine,T）尿嘧啶（uracil,U）胞嘧啶（cytosine,C）核苷酸代谢专题知识第4页POOOHOHOCH2OHOHNNNH2O/(H)核苷酸基础结构碱基

R-5`-P碱基核苷酸代谢专题知识第5页核苷酸：

含一个磷酸基团核苷酸称为核苷一磷酸(NMP)

两个磷酸基团核苷酸称为核苷二磷酸(NDP)

三个磷酸基团核苷酸称为核苷三磷酸(NTP)脱氧核苷酸:dNMP

dNDP

dNTP

核苷酸代谢专题知识第6页核苷酸生理功用核酸合成原料细胞内能量利用形式：如ATP生理调整介质：cAMP、cGMP辅酶组成成份：FAD、NAD+、NADP＋活化中间代谢物：UDPG、SAM酶变构调整剂：ATP、ADP、AMP等核苷酸代谢专题知识第7页“核酸是人体细胞中关键物质，补充外源核酸，就能延年益寿，乃至“长寿不老”；补充DNA，则细胞生长加紧，人体机能就充满活力。”“咱们所研究出生命核酸采取更为科学提取方法，直接从动物脏器中提取。DNA含量高，纯度高，与人体同源性高。加上产品是口服液，更易被人体肠胃所吸收和利用。”？到底核酸口服液有没有保健治疗效果核苷酸代谢专题知识第8页核酸消化与吸收食物核蛋白蛋白质核酸（RNA及DNA）胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、肠核苷酸酶碱基戊糖核苷酶降解合成进入磷酸戊糖路径或重新合成核酸何处去？核苷酸代谢专题知识第9页人体内核苷酸主要由机体细胞本身合成核苷酸不属于营养必需物质核苷酸代谢专题知识第10页

合成代谢从头合成路径---主要路径

(denovosynthesispathway)

补救合成路径

(salvagesynthesispathway)

分解代谢核苷酸代谢概况核苷酸代谢专题知识第11页从头合成路径：利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位和CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成核苷酸路径。这是主要合成路径，主要在肝脏进行。补救合成路径：利用游离碱基或核苷，经过简单反应过程，合成核苷酸路径。脑、骨髓等只能进行此路径。合成代谢核苷酸代谢专题知识第12页核苷酸从头合成概况5-磷酸核糖PRPPAspCO2+Gln氨基甲酰磷酸乳清酸UMPdTMPUTPCTPGTPATPAMPGMPIMPGlnGlyGln一碳单位一碳单位CO2Asp核苷酸代谢专题知识第13页分解补救合成核苷酸核苷R-1-P碱基核苷酸酶核苷磷酸化酶R-5-P磷酸戊糖路径分解代谢核苷酸代谢专题知识第14页第一节

嘌呤核苷酸代谢MetabolismofPurineNucleotides核苷酸代谢专题知识第15页合成代谢从头合成：原料补救合成嘌呤核苷酸相互转变脱氧（核糖）核苷酸生成嘌呤核苷酸抗代谢物分解代谢：产物核苷酸代谢专题知识第16页一、嘌呤核苷酸合成代谢从头合成（denovosynthesis）（2）合成原料天冬氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、CO2，5-磷酸核糖

肝、小肠和胸腺胞液。（1）合成部位并不是全部细胞都含有从头合成嘌呤核苷酸能力核苷酸代谢专题知识第17页天冬氨酸谷氨酰胺一碳单位一碳单位

CO2甘氨当中站,谷氮坐两边,左上天冬氨,头顶CO2还有俩一碳嘌呤碱合成元素起源甘氨酸核苷酸代谢专题知识第18页（3）合成过程：两个阶段第一阶段：次黄嘌呤核苷酸(IMP)合成第二阶段：腺嘌呤核苷酸(AMP)与鸟嘌呤核苷酸(GMP)生成核苷酸代谢专题知识第19页IMP合成R-5-PPRA酰胺转移酶GlnCAIRCO2IMPH2OPRPPPRPP合成酶ATPGARGlyATPSAICARAspATPFGAMGlnATPAICARfumarateFGARN5,N10-CH-FH4FAICARCHO-FH4AIRH2OATP核苷酸代谢专题知识第20页IMP合成过程核苷酸代谢专题知识第21页AMP与GMP生成主要中间产物，AMP和GMP前体核苷酸代谢专题知识第22页AMPADPATP激酶底物水平磷酸化或氧化磷酸化ATPADPGMPGDPGTP激酶激酶ATPADPATPADPATP与GTP生成核苷酸代谢专题知识第23页（4）合成特点：在磷酸核糖分子上逐步合成，PRPP是5-磷酸核糖活性供体先合成IMP，再转变成AMP或GMP。消耗能量合成IMP需？个ATP合成AMP或GMP需？个ATP提问：核苷酸代谢专题知识第24页（5）从头合成调整：反馈调整；交叉调整关键酶：PRPP合成酶、PRPP酰胺转移酶调整剂：IMP、AMP、GMP等产物

R-5-P、ATP、PRPP等底物意义：满足机体需要，又不至于浪费，节约营养物及能量消耗核苷酸代谢专题知识第25页PRPP酰胺转移酶调整核苷酸代谢专题知识第26页R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP++_____

反馈调整+核苷酸代谢专题知识第27页IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP__++GTP能够促进AMP生成

ATP能够促进GMP生成意义：维持ATP与GTP浓度平衡

交叉调整：核苷酸代谢专题知识第28页嘌呤核苷酸合成代谢补救合成路径（salvagepathway）合成部位:

胞液(脑、骨髓为主)合成特点:

过程简单，耗能少。利用现成碱基或核苷合成核苷酸。特异性酶:

腺嘌呤磷酸核糖转移酶(APRT)

次黄嘌呤/鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)

腺苷激酶核苷酸代谢专题知识第29页腺嘌呤＋PRPPAMP＋PPiAPRT次黄嘌呤＋PRPPIMP＋PPiHGPRT鸟嘌呤＋PRPPGMP＋PPiHGPRT腺嘌呤核苷AMP腺苷激酶ATPADP反应：核苷酸代谢专题知识第30页生理意义：（1）节约能量与氨基酸消耗（2）一些器官如脑、骨髓等，缺乏从头合成嘌呤核苷酸酶体系，只能进行补救合成核苷酸代谢专题知识第31页自毁容貌综合征(Lesch—Nyhansyndrome)：

X染色体连锁隐性遗传病,发病率1/30万，男性常见,为HGPRT基因缺点。生长发育迟缓，强迫性痉挛，舞蹈样手足徐动，自咬嘴唇、手指致残，智力低下。伴高尿酸盐血症，尿酸盐肾结石，痛风石，痛风性关节炎。表现：诊疗：大多有高尿酸血症，酶学分析患者大多在未成年时死于感染和肾功效衰竭核苷酸代谢专题知识第32页自毁容貌综合征核苷酸代谢专题知识第33页嘌呤核苷酸合成代谢嘌呤核苷酸相互转变IMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPAMPNH3腺苷酸脱氨酶NADP＋鸟苷酸还原酶NADPHNH3核苷酸代谢专题知识第34页脱氧（核糖）核苷酸生成在二磷酸核苷（NDP）水平上直接还原由核糖核苷酸还原酶催化脱氧嘧啶核苷酸（dUDP、dCDP)也是在二磷酸核苷水平生成（dTMP除外）嘌呤核苷酸合成代谢核苷酸代谢专题知识第35页碱基碱基NADPH+H+NADP++H2O核糖核苷酸还原酶核苷酸代谢专题知识第36页NDPdNDP核糖核苷酸还原酶硫氧化还原蛋白-(SH)2(还原型)硫氧化还原蛋白SS(氧化型)NADPH+H+NADP+硫氧化还原蛋白还原酶（FAD）核苷酸代谢专题知识第37页

核糖核苷酸还原酶调整

核苷酸代谢专题知识第38页抗代谢物概念:在化学结构上与正常代谢物（底物或辅酶）结构相同，含有竞争性拮抗正常代谢物质。机制:竞争性抑制或“以假乱真”方式干扰或阻断核苷酸合成代谢，进而阻止核酸及蛋白质生物合成。意义:抗肿瘤核苷酸代谢专题知识第39页嘌呤核苷酸抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等类似物。嘌呤类似物氨基酸类似物叶酸类似物6-巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸等甲氨蝶呤氨蝶呤等

嘌呤核苷酸抗代谢物核苷酸代谢专题知识第40页主要有6-巯基嘌呤(6-MP)、6-巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤等次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤(6-MP)嘌呤类似物核苷酸代谢专题知识第41页6-MP6-MP核苷酸酰胺转移酶IMP转变为AMP和GMP从头合成路径补救合成路径HGPRT6-MP作用机制核苷酸代谢专题知识第42页氨基酸类似物

主要有氮杂丝氨酸(AS)、6-重氮-5-氧正亮氨酸等

化学结构与Gln相同核苷酸代谢专题知识第43页主要有氨蝶呤(AP)和甲氨蝶呤(MTX)等。能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使叶酸不能还原成FH2和FH4。叶酸类似物核苷酸代谢专题知识第44页甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX核苷酸代谢专题知识第45页二、嘌呤核苷酸分解代谢核苷酸代谢专题知识第46页AMPIMPGMPH2ONH3AMP脱氨酶AMPdeaminaseNADP+NADPH+H+NH3GMP还原酶GMPreductaseH2OPi核苷酸酶nucleotidaseH2OPi核苷酸酶nucleotidaseH2OPi核苷酸酶nucleotidase腺嘌呤核苷adenosine次黄嘌呤核苷inosine鸟嘌呤核苷guanosineH2ONH3腺嘌呤核苷脱氨酶adenosinedeaminase（ADA）Pi核糖1’磷酸核苷磷酸化酶nucleosidephosphorylasePi核糖1’磷酸核苷磷酸化酶nucleosidephosphorylase次黄嘌呤鸟嘌呤体内嘌呤核苷酸分解代谢主要在肝、小肠及肾中进行。核苷酸代谢专题知识第47页次黄嘌呤鸟嘌呤H20+NAD+NADH+H+黄嘌呤脱氢酶xanthinedehydrogenase黄嘌呤氧化酶xanthineoxidaseO2+H2OH2O鸟嘌呤脱氨酶guanosinedeaminaseH2ONH3黄嘌呤xanthine黄嘌呤氧化酶xanthineoxidaseO2+H2OH2O尿酸uricacid核苷酸代谢专题知识第48页GMP鸟嘌呤AMP次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶IMP人体内嘌呤碱最终代谢产物核苷酸代谢专题知识第49页嘌呤核苷酸分解代谢特点:1、嘌呤环未破2、黄嘌呤氧化酶3、嘌呤碱终产物:尿酸灵长类、爬行动物、鸟类、昆虫核苷酸代谢专题知识第50页尿酸在其它动物体内能继续分解核苷酸代谢专题知识第51页嘌呤核苷酸分解代谢高嘌呤饮食体内核酸大量分解肾疾病嘌呤核苷酸代谢酶缺点血中尿酸含量升高痛风尿酸盐晶体沉积血[尿酸]>0.48mmol/L核苷酸代谢专题知识第52页核苷酸代谢专题知识第53页主征：高尿酸血症，重复发作痛风性急性关节炎、关节畸形，病程后期常伴随肾功效衰竭。病因：

原发性：遗传性代谢酶先天缺点继发性：肾排泄障碍治疗：

急性期：消炎止痛间歇期：降尿酸

1.促尿酸利尿药

2.抑制尿酸合成：别嘌呤醇（allopuriol）

痛风症(gout)核苷酸代谢专题知识第54页痛风症可能是一个多基因病该病发病有家族遗传倾向，可能包括HGPRT、PRPP激酶、谷氨酰胺PRPP酰胺基转移酶(GPAT)、葡糖-6-磷酸酶(G6PC)、黄嘌呤脱氢酶(XDH)。核苷酸代谢专题知识第55页痛风治疗次黄嘌呤别嘌呤醇别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶，从而抑制尿酸生成与PRPP反应生成别嘌呤核苷酸，降低嘌呤核苷酸生成核苷酸代谢专题知识第56页——重症联合免疫缺点病(severecombined-immunodeficiencydisease，SCID)腺苷脱氨酶(adenosinedeaminase,ADA)

基因缺点ADA基因突变ADA酶活性降低AMP、dATP、dAMP蓄积DNA合成受阻细胞免疫和体液免疫反应下降严重免疫缺点死亡大卫·菲力普·威特1971-1984THEBUBBLEBOY核苷酸代谢专题知识第57页第二节

嘧啶核苷酸代谢MetabolismofPyrimidineNucleotides核苷酸代谢专题知识第58页合成代谢从头合成：原料补救合成嘧啶核苷酸抗代谢物分解代谢核苷酸代谢专题知识第59页一、嘧啶核苷酸合成代谢从头合成主要是肝细胞胞液（1）合成部位：先合成嘧啶环，再与磷酸核糖相连先合成UMP，再转变成CTP和dTMP（3）特点：（2）合成原料：天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2

、

R-5-P核苷酸代谢专题知识第60页嘧啶合成元素起源氨基甲酰磷酸核苷酸代谢专题知识第61页（4）合成过程：UMP合成：先形成嘧啶环，再与磷酸核糖相连CTP合成：在三磷酸水平上dTMP（或TMP）生成：由dUMP甲基化生成核苷酸代谢专题知识第62页UMP合成核苷酸代谢专题知识第63页CTP合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi核苷酸代谢专题知识第64页dTMP或TMP生成TMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脱氧胸苷一磷酸dTMPUDP核糖核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP水解脱氨基核苷酸代谢专题知识第65页CPS-IICO2＋谷氨酰胺氨基甲酰磷酸二氢乳清酸H2O乳清酸乳清酸核苷酸NADH++H+NAD+PRPPPPiUMPCO2dCMPdUMPdUDP还原UDPUTPCTPGlnCTP合成酶氨甲酰天冬氨酸Asp天冬氨酸氨基甲酰转移酶(TMP)dTMPN5,N10-CH2-FH4TMP合酶核苷酸代谢专题知识第66页（5）从头合成调整关键酶：天冬氨酸氨基甲酰转移酶（细菌）氨基甲酰磷酸合成酶CPS-II(哺乳动物)PRPP合成酶调整机制：UMP反馈抑制底物激活核苷酸代谢专题知识第67页从头合成调整---谷氨酰胺+CO2+ATP氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖PRPP+++嘧啶核苷酸--核苷酸代谢专题知识第68页CPS-ICPS-II部位肝线粒体胞浆底物氨、CO2谷氨酰胺、CO2能量消耗2ATP消耗2ATP产物氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸调整受N-乙酰谷氨酸变构激活调整受UMP反馈抑制作用参加尿素合成参加嘧啶合成CPS-I与CPS-II比较核苷酸代谢专题知识第69页补救合成嘧啶＋PRPP嘧啶核苷酸＋PPi嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷UMP尿苷激酶ATPADP胸苷激酶——恶性肿瘤指征脱氧胸苷TMP胸苷激酶ATPADP核苷酸代谢专题知识第70页嘧啶核苷酸抗代谢物是一些嘧啶、核苷、氨基酸或叶酸等类似物。嘧啶类似物氨基酸类似物叶酸类似物核苷类似物5-氟尿嘧啶氮杂丝氨酸等甲氨蝶呤氨蝶呤等阿糖胞苷环胞苷

嘧啶核苷酸抗代谢物核苷酸代谢专题知识第71页嘧啶类似物：5-氟尿嘧啶（5-FU）胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)核苷酸代谢专题知识第72页5-FU作用机制5-FUFUTPFUMP参入RNA分子，从而破坏RNA结构与功效FdUMPTMP合酶TMP合成核苷酸代谢专题知识第73页氨基酸类似物：氮杂丝氨酸，可抑制UMP、CTP合成叶酸类似物：氨蝶呤及甲氨蝶呤，抑制TMP合成，进而影响DNA合成核苷类似物：

阿糖胞苷、环胞苷，抑制CDP还原成dCDP，从而影响DNA合成核苷酸代谢专题知识第74页核苷类似物阿糖胞苷胞苷核苷酸代谢专题知识第75页UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸阿糖胞苷氨甲碟呤5-FUCO2+Gln氨基甲酰磷酸氮杂丝氨酸核苷酸代谢专题知识第76页抗代谢物毒副作用

肿瘤细胞生长旺盛，因而摄取抗代谢物多，肿瘤细胞被妨碍或杀伤。但抗代谢物缺乏对肿瘤细胞特异性，故对体内代谢旺盛组织细胞亦有杀伤性，从而显示较大毒副作用。核苷酸