重症肌无力MG危象诊治

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重症肌无力危象诊治西安空军军医大学唐都医院神经内科常婷、张晓燕、李柱一空军军医大学（第四军医大学）第1页重症肌无力（MyastheniaGravis,MG）

★概念：(1)神经末端～肌接头

(2)乙酰胆碱受体抗体介导

(3)补体参与本身免疫性疾病★临床体现：横纹肌（各个部位）收缩无力、

易疲劳第2页MG发病机制——胸腺25%MG患者合并胸腺异常20%胸腺异常患者合并MG切除胸腺可有效缓和MG症状WillcoxN,etal.JNeurol.1991;238(5):256-61.WilliamsCL,etal.LabInvest.1992;66(3):331-6.Cizeron-ClairacG,Letal.JNeuroimmunol.2023;201-202:57-63.OkumuraM,etal.GenThoracCardiovascSurg.2023;56(1):10-6.胸腺在MG发病中占据主要作用第3页90%MG患者合并胸腺异常70%胸腺异常患者合并MG切除胸腺可有效缓和MG症状WillcoxN,etal.JNeurol.1991;238(5):256-61.WilliamsCL,etal.LabInvest.1992;66(3):331-6.Cizeron-ClairacG,Letal.JNeuroimmunol.2023;201-202:57-63.OkumuraM,etal.GenThoracCardiovascSurg.2023;56(1):10-6.MG患者胸腺内发生了异常免疫反应CavalcanteP,etal.2023;44(4):467-84.MG与胸腺第4页AchRNerveMusclecontractionSynapticvesicle

AchRAbAchR

Ab发病机制（Pathogenesis）第5页重症肌无力诊断

第一部分第6页重症肌无力诊断临床体现：横纹肌收缩无力、易疲劳、晨轻暮重；活动后加重、休息后减轻、缓和；国内首发眼外肌无力多见。药理学特性:胆碱酯酶抑制剂可缓和症状。电生理学特性:低频重电复刺激波幅衰竭10%以上。血清学特性:GMG患者中AChRAb阳性率约85-90%；OMG患者中AChRAb阳性率约60%。另外，MuSK抗体、Tintin抗体、RyR抗体、LRP4抗体等等。第7页

重症肌无力诊断1、临床体现：横纹肌收缩无力、易疲劳、晨轻暮重、活动后加重、休息后症状缓和减轻。2、药理学特性:胆碱酯酶抑制剂可有效缓和症状。3、电生理学特性:低频反复电刺激波幅衰竭10%以上。4、血清学特性:GMG患者中AChRAb阳性率85-90%；OMG患者中AChRAb阳性率约60%。另外，MuSK抗体、Tintin抗体、RyR抗体、LRP4抗体等等。5、问题：

（1）RNS波幅衰竭程度、各神经病RNS阳性率和病情程度之间差异？

（2）“OMG”中约40%左右患者是不是MG？是否存在其他亚类或者是其他病种？

(3)AChRab阳性率、抗体滴度和病情程度之间不完全吻合，为何？第8页鉴别诊断全身型MG眼肌型MG第9页眼

肌

型MG

鉴

别

诊

断病名临床症状辅助检查新斯明试验AchR-Ab检测电生理检查其他Miller-Fisher综合征属于Guillain-Barré综合征变异型，体现为急性眼外肌麻痹，共济失调和腱反射消失阴性阴性周围神经传导速度减慢脑脊液蛋白-细胞分离现象抗神经节苷脂GQ1b抗体阳性慢性进行性眼外肌麻痹（CPEO）属于线粒体脑肌病，体现为双侧进展性无波动性眼睑下垂，伴近端肢体无力阴性阴性肌源性损害，少数可伴周围神经传导速度减慢血乳酸轻度增高，肌肉活检和基因检测有助于诊断眼咽型肌营养不良（OPMD）属于进行性肌营养不良症，体现为无波动性睑下垂，斜视显著但无复视阴性阴性肌源性损害肌酶轻度增高，肌肉活检和基因检测有助于诊断眶内占位病变眶内肿瘤、脓肿或炎性假瘤等所致，体现为眼外肌麻痹并伴结膜充血、眼球突出、眼睑水肿阴性阴性正常眼眶MRI、CT或超声检查有助于诊断脑干病变眼外肌麻痹可伴有对应中枢神经系统症状和体征阴性阴性脑干诱发电位可有异常头颅MRI检查有助于诊断Graves眼病属于本身免疫性甲状腺病，体现为限制性眼外肌无力、眼睑退缩不伴眼睑下垂阴性阴性正常眼眶CT显示眼外肌肿胀，甲状腺功能亢进或减退，抗TSH受体抗体（TRab）阳性或滴度高于界值Meige综合征

属于锥体外系疾病，体现为单侧或双侧眼睑痉挛、眼裂缩小，伴有面、下颌和舌肌非节律性强直性痉挛阴性

阴性正常服用多巴胺受体拮抗剂和局部注射A型肉毒毒素治疗有效Honer's症

病侧眼睑轻度下垂，眼球内陷，同侧脸面少汗或无汗。

阴性阴性正常治疗原发病动眼神经麻痹病侧眼睑下垂，眼球向上、下、内运动障碍，瞳孔散大，瞳孔对光反应消失。阴性阴性正常探寻动眼神经麻痹病因第10页全

身

型MG

鉴

别

诊

断病名临床症状辅助检查新斯明试验AchR-Ab检测电生理检查其他Guillain-Barré综合征免疫介导急性炎性周围神经病，体现为弛缓性肢体肌无力，腱反射减低或消失阴性阴性运动神经传导潜伏期延长、速度减慢、传导阻滞、异常波形离散等脑脊液蛋白-细胞分离现象慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）免疫介导慢性感觉运动周围神经病，体现为弛缓性肢体肌无力，套式感觉减退，腱反射减低或消失阴性阴性周围神经传导速度减慢、波幅减少和传导阻滞脑脊液蛋白-细胞分离现象，周围神经活检有助于诊断Lambert-Eaton综合征免疫介导累及神经肌肉接头突触前膜电压依赖性钙通道疾病，体现为肢体近端无力、易疲劳，短暂用力后肌力增强，连续收缩后病态疲劳伴有自主神经症状（口干、体位性低血压、胃肠道运动迟缓、瞳孔扩大等）部分有

阳性反应阴性低频反复电刺激可见波幅递减，高频反复电刺激可见显著波幅递增多继发于小细胞肺癌，也可并发于其他恶性肿瘤进行性脊肌萎缩（PSMA）属于运动神经元病亚型，体现为弛缓性肢体肌无力和萎缩、肌束震颤、腱反射减低或消失阴性阴性部分低频反复电刺激可见波幅递减，但针极肌电图呈神经源性损害，可有显著纤颤电位、运动单位减少和巨大电位可有肌酶轻度增高，肌活检为神经源性损害进行性肌营养不良症（PMD）原发于肌肉组织遗传病，体现为进行性加重弛缓性肢体肌无力和萎缩，腱反射减低或消失

阴性

阴性肌源性损害肌酶升高、肌肉活检和基因检测有助于诊断多发性肌炎多种原因造成骨骼肌间质性炎性病变，体现为进行性加重弛缓性肢体肌无力和疼痛阴性阴性肌源性损害肌酶显著升高、肌肉活检有助于诊断肉毒中毒第11页重症肌无力危象诊治

第二部分第12页

MG患者中多数为中青年、社会活动高峰期。

治疗总体目标是：使MG危象，如眼部症状、吞咽困难、四肢肌无力、呼吸无力、困难等症状得到缓和、好转、治愈。预防症状复发、MG危象。回归正常社会生活。1、MG危象治疗总体目标第13页2、诊治危象治疗策略胆碱酯酶抑制剂改善NMJ的Ach的传递激素、免疫抑制剂抑制AChRAb产生大剂量丙球冲击中和AChRAb？血浆置换去除血中的AChRAb胸腺摘除去除MG病根？12345第14页MG危象前期处理：关键、主要！MG危象前状态，如何处理避免插管或切开呢？临床体现：多数情况下某一或/和些诱因致MG患者病情急性加重并累及呼吸肌麻痹无力，出现缺氧，如心率、紫绀、头痛、烦躁不安等。急查动脉血气：02、C02、Ph值、碳酸根等等、、、辅助呼吸：随患者呼吸频率挤压胸廓助排除C02、MG患者呼衰特性：有别于中枢性呼吸衰竭。第15页尽早用无床呼吸机：以利排除C02、吸入02；约半数以上MG可避免气管插管或切开、、、药品治疗：判断类型、AChE加量或/和停顿、丙球或/和甲强冲击、血浆置换可考虑。利妥昔单抗+XXX：有待积累更多病例数，目前成果似较好、、、第16页肌无力危象确保呼吸道通畅。酌情增加AChE剂量，直到安全剂量内症状改善、满意为止。疗效不佳可考虑甲强或免疫球蛋白冲击。部分患者还可考虑应用血浆交换。胆碱能危象确保呼吸道通畅。应尽快停用或减少胆碱酯酶抑制剂，一般5-7天后再次使用，从小剂量开始逐渐加量，可酌情使用阿托品。3.3、MG危象前期—无创呼吸机、急性期处理可有效排除过量CO2、可有效避免插管或者切开、、、。第17页3、MG肌无力危象概念：MG患者在接收综合治疗前、过程中或临床治愈阶段，因某些原因使病情急性进行性加重致呼吸肌麻痹无力而出现严重呼吸困难、急性缺氧、CO2储留状态，危及生命。应急措施：（1）保持呼吸道通畅：辅助呼吸、正压无创呼吸、气管插管或切开呼吸机辅助；及时清除呼吸道及咽喉分泌物、确保呼吸道通畅；（2）及时动态心电监护及动脉血气分析。鉴别判断：肌无力危象还是胆碱能危象？（详见表）药品治疗：酌情适量用ACHE、激素和/或丙球冲击、CD20单抗（？观测）+xxx药。（*血浆置换和丙球不要并用。）辅助治疗：水电解质、酸碱平衡等。第18页3.1、肌无力和胆碱能危象肌无力危象：MG病程任何阶段均可发生；ACHE用量不足等致NMJAch传递障碍、病情急性进行性加重，出现呼吸肌麻痹无力、衰竭、甚至呼吸停顿紧急状态，危及生命。最常见。胆碱能危象：MG治疗中AChE过量致NMJ蓄积大量ACh引发NMJ传递障碍，致病情急性加重、累及呼吸肌并其收缩无力，部分MG患者呼吸停顿紧急状态。少见。反拗性危象：NMJ后膜上AChR对Ach失敏特殊状态。病情急性加重，包括呼吸肌麻痹无力，较少见。第19页3.2、MG危象鉴

别

肌无力危象胆碱能危象心率

心动过速心动过缓肌力

肌肉无力肌肉无力和肌束震颤瞳孔多正常

缩小皮肤苍白、可伴发凉

潮红、温暖腺体分泌

正常

增多（口腔、上呼吸道）新斯明试验症状改善症状加重第20页病例1、严重高血糖MG患者男、34岁、左眼睑下垂2年，右眼睑下垂1年，加重并吞咽困难、饮水呛咳、言语含混2个月，收入院。糖尿病史23年。入院后病情进行性加重，四肢无力；次日略感胸闷气短、不够用；第2日出现较显著呼吸困难，。动脉血气：低O2、CO2升高（55）；PH值7.28。入院后空腹血糖：18（？）、餐后血糖：21。入院后按MG急症积极处理，免激素类药品。病情无好转迹象，无创呼吸机，维持呼吸。此时，怎么办呢？头大了吗？第21页病例1、严重糖尿病MG患者主管医生：思考？，头懵了、烧脑呀！

主管医生，这样高血糖还能给激素吗？不能、真束手无策了吗？病情仍在加重、又不敢问主任？有点胆怯啊！刚好西安市内丙球缺货！这可怎么措施呀！急坏了！

还是急救病人生命要紧啊！胆大点、、、

主任：救命稻草是什么呢？？？

病人迅速搬进监护室急救；在严密观测中、、、急救、、、第22页病例1、严重糖尿病MG患者通过2天2夜监护、严密观测病情、、、奇迹就这样发生了！！！病人自主呼吸逐渐开始恢复、、、第4天恢复正常、、、撤掉无创呼吸机、下床活动、搬离监护室、、、系统治疗后呼吸肌和全身肌力恢复、、转内分泌科、、、至今，随访+ACHE+免疫抑制剂、完好如初、、、查询，国内外还没有有关报道（？）。第23页病例2、严重高血压MG患者男性、61岁、双睑下垂、四肢无力1年余，加重伴呼吸困难1月余收入院。病初无明原因双眼睑下垂、复视、四肢困乏无力，晨轻幕重；约1个月后咬合无力、吞咽困难、饮水呛咳、言语不清。平素血压：170~210/100~120mmHg；多种降压药疗效不佳。入院后病情仍加重，渐出现呼吸无力、呼吸短促浅快、心慌、心跳加快、头痛、缺氧、紫绀、躁动不安等。经系列常规综合治疗效果不佳、无创呼吸肌辅助；动脉血气成果不佳、血压仍在高位波动。怎么办？血压这样高用糖皮素？是否合适？如何如何处理才好呢？万一出事呢？权衡利弊关系、如何处理才好呢？第24页病例3、心脏新斯明试验男、57岁。主因复视睑下垂、四肢无力、呼吸困难伴气短6个月入院。入院后胸部CT：前纵隔占位性病变。新斯明试验：阳性。RNS：阳性。胸外手术切除胸腺肿瘤，但症状改善不显著。术后发生肌无力危象：自主呼吸完全消失；气管插管、切开、、、1月后自主呼吸恢复。血压低、心动过缓伴心率不齐：为何？监护内时隔1年半，间断用呼吸机辅助、、、试想脱机！可这怎么才能脱机呢？本地去甲肾上腺素维持血压；肾上腺素艰难维持心率。问题：监护室内已经1年余、血压低、心动过缓、心率不齐，脱不了呼吸机？这怎么办？会诊：我大脑愣神了？思维缺陷、短路了？植物神经受累、功能障碍？第25页病例3、心脏新斯明试验床旁B超、动态心电图：心脏功能及构造正常、药品维持下。准备急救设备和药品、心脏科保驾。停用去甲和肾上腺素：顾虑？？？焦虑什么？？？静脉迟缓推注新斯明：1.5毫克、慢？？？续1.5mg新斯明:静滴、慢。成果呢？心跳恢复正常、血压恢复、维持正常范围；后续MG常规治疗。重症肌无力心脏受累所致。病人康复出院，至今仍然随访中、、、至今没有类似病例报道（？）。第26页4、气管插管或切开术后处理

避免导管易位：插管过深或固定不佳均可使导管进入支气管，因右主支气管与气管所成角度较小，插管过深进入右主支气管可造成左侧肺不张及同侧气胸，插管后应立即听诊双肺，如一侧肺呼吸削弱并叩浊提醒肺不张；呼吸音减低伴叩诊呈鼓音提醒气胸发觉气胸，应立即处理同步摄X光片确认导管位置。避免气管内出血：可造成呼吸道梗阻，危及生命。避免切口感染：定期换药，必要时给予2-4%碳酸氢钠滴气管，避免真菌感染。避免皮下和纵隔气肿：也许造成张力性气胸。避免气管食管瘘：主要与气囊压迫及低血压引发局部低灌注有关，避免插管时间过长避免呼吸机有关肺炎：予半卧位，避免镇定期间过长和程度过深，避免误吸，尽早脱机，以减少呼吸机有关肺炎发生。第27页4.1、如何缩短插管时间？积极治疗原发病：尽快恢复呼吸肌力量、反复数次吹橡皮袋、尽也许下床活动积极预防肺部感染：翻身、拍背、吸痰，必要时纤维支气管镜下吸痰合理使用抗生素：定期复查血常规及胸部X片；痰培养+药敏做好患者健康教育及心理辅导：消除恐惧心理、必要时抗焦虑抑郁药辅助第28页4.2、气管切开术后和脱机时机主观临床评定危象后恢复期：严密观测胸腹式呼吸动度；评定咳嗽能力；每日听诊；定期血气分析、动态观测比对客观测量成果观测呼吸肌功能、间断性停机、逐渐延长停机时间、停机3-5日血气正常时可堵管。堵管：1/3开始、1/23天左右、全堵管、观测病情+血气血气：PaO2≥60%且FiO2≤0.35；PEEP≤5-10cmH2O；PaO2≤50%心电监测等无其他特殊异常。第29页4.3、危象病人出院后管理出院后患者及家属对于人工气道管理呼吸肌功能恢复康复训练、深呼吸医生指导下合理用药，定期门诊复查出院后用药（见后）第30页2.1）糖皮质激素治疗出院后调整药品剂量1.0mg/kg，1次/早顿服。15-20mg/d开始，隔2-3日增加5mg，达50-60mg/d为止。待症状改善稳定后1-3个月；或已达最大疗效数周至数月后。每日疗法每日大剂量疗法每日渐增疗法可逐渐减量到隔日服药第31页减量减量每个月不得超过5mg（强的松），否则易出现MG症状恶化，甚至出现肌无力危象。并用其他免疫抑制剂者，减量速度可快。起效时间一般为0.5～75天，平均约2周。最大疗效出现时间3天～6年，平均1～9个月。中等-完全缓解率欧美文献63％～95％2.1）糖皮质激素治疗第32页2.1）糖皮质激素治疗——常见副作用作者Branner等Mann等JohnsPasocuzzi等Sghirlanzon等Donaldon等Cosi等Evoil等刊登年份19761976197719841984199019911995病例数62302212960138142104Cushing征100％56.7－32.620.039.914.822.1糖尿病4.8－－12.46.62.24.93.8高血压－10.0－12.45.02.11.9白内障3.210.013.626.48.318.83.510.6青光眼－－－0.8－－－8.7骨质疏松/骨折3.23.3－8.56.66.53.5－股骨头坏死3.23.3－3.91.0消化道症状3.2－－1.63.35.14.91.0感染－6.722.74.63.318.1－－第33页2.3）常用免疫抑制剂剂量作用机理使用时机常见副作用起效时间注意事项硫唑嘌呤2-4mg/kg/d硫嘌呤咪唑衍生物，抑制淋巴细胞增值一线用药骨髓抑制肝肾功损害3-6月筛查嘌呤甲基转移酶基因缺陷环孢素2-4mg/kg/d抑制细胞介导免疫，抑制IL-2等对CS或硫唑不良反应而不能坚持用药MG肾功损害、高血压3-6月每个月查血常规、肝、肾功能他克莫司3mg1/日抑制T细胞活化及B细胞增殖；抑制白介素-2、白介素-3及γ-干扰素等淋巴因子生成不能耐受激素和其他免疫抑制剂副作用或对其疗效差患者。

尤其是RyR抗体阳性MG副作用较少2-6周定期查血药浓度霉酚酸酯0.5-1g/次，2/日抑制T、B淋巴细胞增殖及其功能其他免疫抑制剂副作用或对其疗效差患者没有显著肝、肾毒副作用2-6周不能与硫唑嘌呤同步使用。第34页适用试用于激素和免疫抑制剂治疗无效的MG患者；抗-MuSK抗体阳性MG患者。高糖、高血压：、、、用法可作为成年MG患者单一治疗药。推荐剂量为375mg/m2，静脉滴注。注意事项利妥昔单抗的治疗应在具备完备复苏设备的病区内进行。2.4）抗人CD20单克隆抗体

（Rituximab）第35页2.5）

肌无力危象~依库珠单抗（Soliris）依库珠单抗：一种补体抑制剂、抑制补体系统被激活，减轻NMJ免疫病理损伤—恢复NMJ正常传递功能—达成治疗疾病目标。这次FDA同意依库珠单抗治疗MG适应症超出我们预期。从MG发病机制和已经完成临床试验看，Soliris将成为MG治疗中最主要药品之一。

第36页AchRNerveMusclecontractionSynapticvesicle

AchRAbAchR

Ab发病机制（Pathogenesis）第37页一项名为REGAINIII期临床研究显示，Soliris对其他免疫抑制剂治疗无效抗AChR抗体阳性gMG患者有显著疗效。

对此，美国重症肌无力基金会（MGFA）首席执行官NancyLaw说：“对于MG患者，今天是一种具有里程碑式日子。”，“尤其主要是，取得同意Soliris为gMG患者、尤其是其他治疗无效MG患者提供了新治疗办法。”第38页第39页2）、出院病人用药胆碱酯酶抑制剂，根据病情，适量使用。糖皮质激素，出院后根据病情变化逐渐减量。维持量为20-30mg，1次/早/2日。免疫抑制剂：如血象和骨髓等没有抑制，肝、肾功能正常，则可长期使用；可使MG病情长期稳定和减少CS用量。第40页10）预后：MG是可治疗病！约15-25%可以自愈；20-30%始终局限于眼外肌；其余的50-70%，起病3年内可能逐渐累及延髓和肢体肌肉，发展成全身型MG。约2/3的患者在发病1年内疾病严重程度达到高峰，20%左右的患者在发病1年内出现MG危象。OMG在某些条件下转化成GMG，如上呼吸道感染、甲状腺疾病、怀孕、体温升高、精神创伤和用药不当物等。第41页在广泛使用免疫抑制剂前，MG死亡率30%以上随着人工辅助呼吸等重症监护技术发展及特别是广泛使用免疫抑制剂的今天，MG死亡率降至5%以下。第42页长期使用免疫抑制剂：MG患者长期免疫功能低下

潜在感染风险。

潜在诱发肿瘤风险？

第43页重症肌无力危象常见诱因1、确保呼吸道通畅：痰液堵气管、误吸、、、主要！2、预防多种感染、感冒、发热、腹泻、过度劳累、生活不规律等。3、严重精神心理创伤。4、不合理饮食：臭豆腐（肉毒中毒）5、不合理、科学、有效用药；私自停用药品。6、0MG向GMG自然转化过程、部分转化为MG危象。7、严禁、避免用氨基甙类药品、庆大霉素、苯二氮卓类镇定药品。第44页

MG思考什么问题？1、糖皮质激素用多长时间？多大剂量维持？如何避免早期病情加重？加重机制是什么？2、免疫制剂需要多长时间？如何选择？多大剂量？最佳维持剂量多少？

靶向T、B淋巴细胞药品？3、MG病情复发波动：如何避免MG病情波动、复发、肌无力危象、、、机制是什么呢？4、MG患者胸腺切除手术：为何还会复发？疗效？选择标准？术前用药？术后如何用药？复发、波动变化、甚至肌无力威象为何？胸腺病理类型和术后疗效？5、能否根除彻底治愈吗？生命链末端；农民种地？基因医生、靶向基因药品？还需多长时间？6、黄种亚洲人（中国）和欧美MG有何不一样？为何？谁对谁错了？为何呢？第45页

基因医学—基因病—基因医生基因医学：生命科学研究重点之一，揭示疾病发病、、、1、明确基因病：DMD、HD、线粒体脑肌病、、、出生时携带明确异常基因编码2、携带潜在可变异基因：看似正常基因，后天原因诱导潜在基因变化（单基因或基因组序列：多种临床疾病包括脑血管病、AD、PD、MGNMOSD、颅内肿瘤等等。3、正常基因出生序列：某种特定环境如放射辐射（核弹）等第46页MG靶向基因治疗前景？4、MG和基因关系？：MG患者携带有潜在可变基因？胸腺中存在AChR蛋白体现—阴性或阳性选择—免疫功能异常T\B细胞等、、、AChRab—NMJ—MG症状。5、基因药品：针对胸腺AChR有关基因序列研究—替代异常体现AChR基因？？？—靶向编码“正常AChR