欧盟对隔离操作的要求

欧盟对隔离操作的要求第1页，课件共59页，创作于2023年2月PHARMACEUTICALINSPECTIONCONVENTIONPHARMACEUTICALINSPECTIONCO-OPERATIONSCHEME药品检查互认公约/药品检查合作计划25September2007PI014-32007年9月25日PI014-3RECOMMENDATIONISOLATORSUSEDFORASEPTICPROCESSINGANDSTERILITYTESTING关于无菌生产和无菌检测中隔离器的建议Regulatoryreference;

参考法规第2页，课件共59页，创作于2023年2月Flexibleisolators

软隔离器第3页，课件共59页，创作于2023年2月RigidIsolators硬隔离操作器硬隔离操作器第4页，课件共59页，创作于2023年2月Definition5.1.PharmaceuticalIsolatorAnisolatorisanarrangementofphysicalbarriersthatareintegratedtotheextentthattheisolatorcanbesealedinordertocarryoutaroutineleaktestbasedonpressuretomeetspecifiedlimits.Internallyitprovidesaworkspace,whichisseparatedfromthesurroundingenvironment.Manipulationscanbecarriedoutwithinthespacefromtheoutsidewithoutcompromisingitsintegrity.第5页，课件共59页，创作于2023年2月定义5.1.药品隔离操作器隔离器作系物理屏障系统，它组装的程度达到可根据压力测试，进行常规检漏，以符合设定的密封技术要求。其内部形成一个工作区，可与周围环境隔离。可在隔离器外部进行操作而不会损坏其完整性。第6页，课件共59页，创作于2023年2月Definition5.2.Industrialisolatorsusedforasepticprocessing.Industrialisolatorsusedforasepticprocessingareisolatorsinwhichtheinternalspaceandexposedsurfacesaremicrobiologicallycontrolled.Controlisachievedbytheuseofmicrobiologicallyretentivefilters,sterilizationprocesses,sporicidalprocesses(usuallybygassing)andpreventionofrecontaminationfromtheexternalenvironment.、第7页，课件共59页，创作于2023年2月定义5.2.无菌生产用工业隔离操作器无菌生产用工业隔离器是一种内部工作区和外部暴露表面受微生物控制的隔离器。通过利用微生物保持性过滤器、灭菌工艺、杀孢子工艺（通常使用气体处理）和预防受到外部环境的再污染来达到控制的目的。第8页，课件共59页，创作于2023年2月RABSCanbeopenorclosedNotsealedtothebackgroundFullrulesofengagementforasepticprocessingapplyBecarefulnottoadoptrulesofengagementforisolators.第9页，课件共59页，创作于2023年2月RABS-限止接触系统可打开或关闭对周围环境不密封须完全按无菌生产法规要求生产注意，不要将隔离器的规定应用于此第10页，课件共59页，创作于2023年2月RABS-限止接触系统Onegrouphasthemainobjectiveofprovidingcontainmentforthehandlingofdangerousmaterialseitherasepticallyornot.Anothergrouphasthemainobjectiveofprovidingamicrobiologicallycontrolledenvironmentwithinwhichasepticoperationscanbecarriedout.有一组主要用于隔离，以处理无菌或有菌，或有害的物质。另一组的主要目的是提供进行无菌操作抽需的微生物受控境。第11页，课件共59页，创作于2023年2月RABS-限止接触系统Keyissue;whyistheisolatorbeingused–productprotectionoroperatorprotection?关键问题；为什么使用隔离操作器–保护产品还是保护操作人员?第12页，课件共59页，创作于2023年2月PIC/S–backgroundclassification

PIC/S–背景级别Asmallernumberofcontrolledenvironmentsareprovidedbycleanrooms,ofGradeDorbettercontainingequipmentcalledisolatorsprovidingaGradeAenvironment.由D级清净间提供一个比较小的控制环境，或在优于D级的清净间内安装一个称为隔离操作器的设备，以获得A级的环境。第13页，课件共59页，创作于2023年2月PIC/S–backgroundclassification

PIC/S–背景级别WhenisolatorsareusedforsterilitytestingthereisnoformalrequirementforthemtobeplacedinaGradeDenvironment.Theenvironmentshouldbecontrollede.g.allowaccessonlytotrainedstaff,butnotnecessarilyclassified.当隔离器用作无菌检查时，并没有设备应置于D级环境下的正式要求。环境应当受控，如只允许接受过培训的员工进入，但没必要划分清净级别。第14页，课件共59页，创作于2023年2月PIC/S–backgroundclassification

PIC/S–背景级别6.5IftheisolatorisusedforasepticprocessingthesurroundingroomshouldcomplywithECGradeDasaminimum.Thepotentialforcontaminationfromtheroomtoentertheisolatorduring,forexamplemaintenance,shouldbetakenintoaccountwhenreturningtheisolatortoitsproductionstatus.若隔离操作器用于无无菌生产，则周围环境应最低达到欧盟D级区的标准。当从房间进入隔离操作器中，如进行维修，再把隔离操作器调回生产状态时，应考虑潜在污染的风险。第15页，课件共59页，创作于2023年2月PIC/S–backgroundclassification

PIC/S–背景级别Note–manyasepticprocessingisolatorslocatedinaGradeCenvironment.注–很多无菌生产用隔离操作器位于C级区。ManyofthesesitesarenowconsideringreclassifyingthesetoaGradeD(costsavinginenergy,environmentalmonitoringprogrammeandgarb)现在，很多这样的生产区又重新将其划归为D级区（在能源、环境监控计划和服装方面可节约成本)第16页，课件共59页，创作于2023年2月Isolators-keyinspectionissues

隔离操作器–关键检查点Whatisthebackgroundtotheisolator?隔离操作器的背景状况?Howfrequentlyaretheglovestested手套检测的频次是多久？Howfrequentlyistheisolatortested?隔离操作器检测的频次?Istheisolatorasepticorsterile?隔离操作器是无菌的还是经消毒的?第17页，课件共59页，创作于2023年2月Decontamination去除污染Decontaminationhistoricallyusingformaldehyde,peraceticacid,chlorinedioxideandusuallyhydrogenperoxide历史上曾用甲醛、过氧乙酸、二氧化氯和过氧化氢去除污染Sporicidalprocess–effectiveagainstallmicrobialforms杀孢子工艺–对所有形式的微生物均有效Canresultinsterileconditions/state可获得无菌条件/状态第18页，课件共59页，创作于2023年2月Decontamination去除污染Shouldbeacontrolled,repeatable,quantifiableandvalidatablesurfacedecontamination表面去污染应是一个可控的、可反复进行的、可量化的并可经验证的过程Permanentrecordofcriticalparameterssupportsproductrelease关键参数的持续记录有助于产品放行Sensormonitoringandalarmsinplace设有传感器监测并有警报系统第19页，课件共59页，创作于2023年2月PIC/SAsporicidalprocess,usuallydeliveredbygassing,canbeusedtoaidmicrobiologicalcontrol.杀孢子工艺通常采用气体处理方式，该方法也可用于强化微生物控制。第20页，课件共59页，创作于2023年2月PIC/S6.4.1Allsurfacesthatmaybecontaminatedwithmicroorganismsandthatareinanywayoratanytimeexposedtothecriticalzoneshouldbesterilizedorsubjectedtoavalidatedsporicidalprocess.Thisincludestheresidentsurfacesoftheisolatorandtransientsurfacesofmaterialsmovingintoandoutoftheisolator.所有可能受微生物污染的表面，产品无论何时以何种方式暴露的关键区，都应灭菌或用经验证的杀孢子方法处理。这包括隔离器的内表面和物料进、出隔离器的暴露表面。第21页，课件共59页，创作于2023年2月VHPSystems汽化过氧化氢系统第22页，课件共59页，创作于2023年2月SporicidalProcess杀孢子工艺7.4.1Theagentselectedforgasgenerationshouldbesporicidal.选作产生气体的物质，应具有杀孢子的效力。7.4.2Thecorrectidentityandcompositionofthegassingagentchargedintothegasgeneratorshouldbeassured.应确保杀孢子投入气体发生器之前，其成分准确无误。7.4.3Gasgeneratorsshouldnotbeassumedtobeequivalenttoeachother.不能假设，各种气体发生器的效能都相同。第23页，课件共59页，创作于2023年2月SporicidalProcess7.4.4Thewayinwhichthegasgeneratorworksshouldbeunderstoodbycompanystaff.Allcriticalparametersrelatedtoitsoperationshouldbeidentifiedandrecordedthroughouttheprocess.Measuringinstrumentsshouldbecalibratedandwherecriticalshouldhaveindependentmonitorsoranassuredandconfirmedreliability.Thegasgeneratorshouldbeincludedinthepreventativemaintenanceprogram.第24页，课件共59页，创作于2023年2月杀孢子工艺7.4.4企业员工应能了解气体发生器的工作原理。应明确并记录全过程中操作的关键参数。测量仪表应进行校准，关键部位应配备独立的监控器，或确保并确认关键仪表的可靠性。气体发生器应列入预防性维护计划。第25页，课件共59页，创作于2023年2月SporicidalProcess杀孢子工艺7.4.5Thereleaseofthegassingprocesswithregardtothegasgeneratorshouldverifythatallcriticalparametersmetthespecificationsdefinedduringvalidation.7.4.5就释放气体的气体发生器而言，应检查所有关键参数符合在验证过程中确定的标准第26页，课件共59页，创作于2023年2月SporicidalProcess杀孢子工艺7.4.6Thedeliveryofgasfromthegeneratorintotheisolatorshouldassurethatonlythegasgeneratedissupplied.Allinletandoutletfiltersassociatedwiththeisolatorshouldbeexposedtogasorsterilized.Anyairsuppliedbythegeneratore.g.duringapurgestage,shouldbefilteredthoughmicrobiologicallyretentivefiltersthathavebeensterilizedorsubjectedtoasporicidalprocess.当气体从发生器进入隔离器的时，应确保只有发生器中生成的气体才能进入隔离器。与隔离器相连的过滤器中的所有进出口都应经过气体处理或灭菌处理。发生器中的任何气体，如净化阶段的气体，都必须用经灭菌或杀孢子剂处理有除菌过滤器过滤。第27页，课件共59页，创作于2023年2月Validationofthesporicidalprocess

杀孢子工艺的验证Chemicalandbiologicalindicators

化学指示剂和生物指示剂Potentialforresidualsteriliantinenvironmentalmonitoringmediaorsterilitytestmedia环境监测和无菌检查用培养基中可能含有杀菌剂的残余Validationofloads要验证装载Useofmax/minloadsveryquestionable采用最大/最小装载存在很多问题第28页，课件共59页，创作于2023年2月Validationofthesporicidalprocess

杀孢子工艺的验证Currentissues当前问题ClumpingofBis生物指示剂密集使用Use3BIsineachlocation,2mustnotshowgrowth.每个部位使用3个生物指示剂反应试条，其中必须有2个不得长菌第29页，课件共59页，创作于2023年2月Cleaning清洁7.4.8Theisolatorshouldbecleanedpriortothesporicidalprocess.Thesurfacesofpackagedmaterialsandallotheritemstobegassedwithintheisolatorshouldbeclean.在用杀孢子进行消毒前，应清洁隔离操作器。包装材料的表面和其他需要在隔离器内进行气体处理的物体都应进行清洁。第30页，课件共59页，创作于2023年2月Cleaning清洁7.4.11Thesequenceofthedifferentaspectsofcleaning,sterilization,sporicidaltreatment,gassing,anddegassingareofcriticalimportanceandshouldbecarefullydefinedandverifiedbeforeformalreleaseofthesystemforproduction.清洁、灭菌、杀孢子处理、气体消毒和排气的顺序是至关重要的，应仔细定义，只有对这些进行检查确认后，方可将系统投入生产使用。第31页，课件共59页，创作于2023年2月Monitoring监控7.4.12Therangeofparametersandeventsthatshouldbemonitoredtoassurethedeliveryofthevalidatedprocessshouldbedefined.应对参数范围和操作监控，以确保执行经验证过的工艺。Keyconcerns–howaretheparametersandeventscheckedforbatchreleasepurposes关键问题–如何检查参数和操作，以放行产品第32页，课件共59页，创作于2023年2月Designaspects设计方面7.5.2Thecontrolofleaksbetweentheisolatorandsurroundingroomandbetweendifferentpartsoftheisolatorsystemasnecessary,shouldbeassuredasfaraspossible.Asaguideaminimumof10Pascalpositivedifferentialairpressureshouldbemaintainedtoprotectagainstunforeseencircumstances.Themaintenanceofpositivepressureshouldbemonitoredandfittedwithanalarm.应尽量保证控制隔离器和周围环境以及隔离器系统的各部件之间的泄漏。为防止意外事件，建议正压差最少保持在10帕。正压应监控并安装警报装置。第33页，课件共59页，创作于2023年2月Designaspects设计方面Note:Someagenciesrequire50to60Pa

P注意：有一些监管机构要求压差保持在50-60Pa(

P)第34页，课件共59页，创作于2023年2月Designaspects设计方面7.5.4Transferofmaterialoutoftheisolatorshouldnotcompromisethecriticalzone.将物料从隔离器中转运出来时，不应污染关键区域第35页，课件共59页，创作于2023年2月Designaspects设计方面7.5.6.1Thedesignoftheisolatorsystemshouldincludeconsiderationofairchangerate,theuseoflaminar,unidirectionalorturbulentairflow,theapplicationofaseptictechniqueandriskoferrorduetohumanfallibility.Therationaleforthedecisionstakenshouldbedocumented.隔离系统的设计应考虑到换气率、层流、单向流或涡流、无菌技术的应用以及人为失误带来的风险。所作各种决定的理由应有相应记录。第36页，课件共59页，创作于2023年2月Specificpointsofinspectioninterest

检查过程主要关注点Environmentalmonitoring环境监控ConsistentwithAnnex1与附录1一致Dangerofintroductionofcontaminatedmedia引入受污染的介质的风险Dangeroffalsenegativesduetoresidualsporicidalagent残余杀孢子剂造成假阴性结果的风险Useofasepticprocessing无菌工艺的应用第37页，课件共59页，创作于2023年2月Specificpointsofinspectioninterest

检查过程主要关注点Transferofmaterialsforsterilitytestingintosterilitytestisolator;noingressofsterilant将物料转运至无菌检测隔离器进行无菌检查；不得含杀菌剂Changeoutofglovesinoperation在操作过程中更换手套Classificationofareaoutsideisolators–ifGradeCthennooutdoorclothingwornunderneath隔离器外部若为C级，则里面不能穿户外衣物第38页，课件共59页，创作于2023年2月Currentissues当前的问题Sterilefootprint无菌足迹Integritytesting完整性测试第39页，课件共59页，创作于2023年2月Integritytesting完整性测试7.5.3Aprogramtominimizetheriskoflossofintegrityofgloves,sleevesandsuitsshouldbepresent.Thisshouldincludeoperatorpractices,vigilanceandtheabsenceofsharpedges.Thereshouldalsobeanallencompassingpreventativemaintenanceprogramthatincludesspecificationofexaminationandpreemptivereplacements.最大程度降低手套、袖子和服装方面不符合完整性的风险。这涉及操作人员的习惯、警戒性和无尖角类物品。还应有全面的预防性维护计划，包括检查和预先转换等技术要求。第40页，课件共59页，创作于2023年2月Glovetesting手套检测第41页，课件共59页，创作于2023年2月GloveIntegrityTestingFailures

BenchmarkingEvent手套完整性测试失败与基准测试第42页，课件共59页，创作于2023年2月GloveIntegrityTestingFailuresBenchmarkingEvent

手套完整性测试失败与基准测试KeyAreasofDiscussionGloveMaterialsGloveTypeGloveChangeFrequencyTestParameters TestValidationTestFrequency FailureProceduresAssessmentofFailures讨论热点手套材料手套类型手套更换频率检测参数验证试验检测频率失败程序失败评估第43页，课件共59页，创作于2023年2月GloveMaterial手套材料Hypalon–mostcommonmaterialusedinexistingisolatorgloves(PiercanismainsupplierofGlovestothesitespresent);Bromobutyl(RABS)–thismaterialprovidesamulti-usegloveforuseinRABS;NaturalRubber/Latex(RABS)–thisisasingleusealternateforRABS.氯磺化聚乙烯合成橡胶–现有隔离器手套中最常用的材料(Piercan是主要的手套供应商);溴化丁基橡胶(RABS)–该材料用于RABS系统中的多用途手套;天然橡胶/乳胶(RABS)–用于RABS系统中一次性使用的手套.Discussionpoints讨论观点第44页，课件共59页，创作于2023年2月GloveMaterial手套材料氯磺化聚乙烯合成橡胶–几乎绝产。当前最佳替代材料是日本Tosoh公司的产品。工业界域主要供应商合作，以找到最佳长期使用产品。这仍是业内公开的问题。天然橡胶(乳胶)是用于RABS系统中溴化丁基橡胶手套材料的优良替代品，并允许一次性使用。

Hypalon–goingoutofproduction.BestalternateofferedtodateisaJapaneseProductfromTosoh.Industryworkingwithmainsuppliertofindbestlongertermoption.Thisremainsanopenissuewithinindustry.NaturalRubber(Latex)isgoodalternatetoBromobutylGloveinRABSandallowsforsingleuse.Discussionoutcome讨论结果第45页，课件共59页，创作于2023年2月GloveType手套类型SingleLayer–limitedusage;DoubleLayer–mostcommon;TripleLayer–limitedusage.单层–限用;双层–最常用;三层–限用.Discussionpoints讨论观点第46页，课件共59页，创作于2023年2月GloveType手套类型Single–higherriskbutrequiredinspecificcircumstancestoallowoperatortocompleterequiredtask;Double–acceptedandmostcommonandappropriate.Shouldbetwocolourtoimprovecapacityofoperatortoseeanydamage;Triple–lowestriskbutextralayercanrestrictthedexterityofoperatorwhencarryingoutcertaintasks.单层–风险高，但在特定环境下允许操作员完成规定的任务;双层–普遍接受的，最常用；应有两种颜色以提高操作员识别风险的能力;三层–低风险，但附加的一层局限了操作员执行某些操作时的灵活性。Discussionoutcome讨论结果第47页，课件共59页，创作于2023年2月GloveChangeFrequency

手套更换频率CurrentGlovesChangeFrequencyvariesgreatlyacrosssites.SomesitedeterminefrequencybasedontimewhileotherbaseitonVHPCycles.FrequencyvariedasfollowsTimeBased1,3or6MonthschangecyclesVHPCyclesBased5,10or20VHPCyclesbetweenchanges目前不同区域内手套更换频率变化很大。一些区域根据时间确定更换频率，而另外一些则根据VHP的周期决定。频率视下列情况而改变：时间1,3或6个月的更换周期VHP周期5,10或20VHP周期Discussionpoints讨论观点第48页，课件共59页，创作于2023年2月GloveChangeFrequency

手套更换频率ItwasagreedthatsitesneedtoworkwithPiercanwhosuppliesthemajorityoftheGlovesusedtodeterminethemostappropriateFrequency;Itwassuggestedovertimedatashouldbecollectedtosupportpushingthecyclesoutaslongasispractical;Initialaimshouldbe6monthswithatargetofachievingchangecyclesof12monthsifthedatacanbeassembledtosupportthis.与会人员一致认为，企业应与手套主要供应商Piercan合作来确定最恰当的频率;据建议，因随着时间的推移收集数据，以便计算周期;如果收集到的数据可行，初始目标应为6个月，并实现达到12个月的更换周期目标Discussionoutcome讨论结果第49页，课件共59页，创作于2023年2月TestParameters参数检测TestPressures–between125paand2000pa;TestTime–between1.5minsand15mins;AllowableVariance–between25paand150paLongstabilisationtimesduetogloveelasticity,of45minsplusmeansprocessisverytimeconsuming;检测压力–在125pa-2000pa之间;检测时间–在1.5mins-15mins之间;允许变量–在25pa-150pa之间由于手套弹性导致灭菌时间长，45mins加上中间过程，非常费时;Discussionpoints讨论观点第50页，课件共59页，创作于2023年2月TestParameters测试参数建议参数检测压力–1000pa检测时间–10mins允许变量–100pa双层手套降低了弹性，提高了工艺的稳定性，从而缩短检测周期需的时间。RecommendedparametersTestPressure–1000paTestTime–10minsAllowableVariance–100paDoublelayerglovesreduceelasticityandcanimprovestabilisationprocessthusreducingtestturnaroundtimeDiscussionpoints讨论观点第51页，课件共59页，创作于2023年2月TestParameters参数检测Only2outof11sitescurrentlycarryouttestvalidation.11个企业，最近只有2个企业测试了这些参数。Discussionpoints讨论观点第52页，课件共59页，创作于2023年2月TestValidation检测确认Testvalidationnotakeyrequirementandcanbemanagedoutthroughriskassessmentprocedures.参数测试不是关键的要求，可以通过风险评估实现。Discussionoutcome讨论结果第53页，课件共59页，创作于2023年2月TestFrequency频次检测PreUseTest–performedbyALLtoensuredamagedglovesarenotputintouse;VisualTestingEveryinterventionatsetintervals;Resultsdocumentedattimeoftest;StandardPractice=Integrityacceptedtolastdocumentedvisualinspection;PostUseTest–performedbyALL.Inthecaseofmulti-useglovesthePostUseTestservesasthepre-usetestfornextusagecycle.使用前进行全检，以确保不使用破损的手套：目视检测在设定时间间隔，每次用时检测时记录结果;掌握标准=上次目视记录中的完整性合格;使用后检测–全检。就多次使用的手套而言，使用后检测即是下次使用前的检测。Discussionpoints讨论观点第54页，课件共59页，创作于2023年2月TestFrequency频次检测PreUseTestisrequiredtoeliminatethecommercialriskofusingdamagedgloves;NoOutcomereachedregardingvisualtestfrequency.However,itwasagreedthattestfrequencywilldependonsiterequirementandnatureofproductionbutmustbedefinedaspartofassessmentsystemandcarriedoutaccordingly.PostUseTestisaregulatoryrequirementtoensureproductquality.Therequirementforthiscanbemanagedoutbyusingenvironmentalmonitoring(EM)andappropriateriskassessment;使用前检测用于消除使用破损手套造成商业的风险;目检频率--没有达成共识。但一致认为

检测频率取决于工厂要求和生产性质，而且必须作为评估系统的一部分并执行。使用后检测是法规要求，以便保证产品质量。可通过环境监控(EM)和恰当的风险评估确定具体要求。Discussionoutcome讨论结果第55页，课件共59页，创作于2023年2月FailurePro