避孕药物的临床应用和安全性2016.1.15

避孕药的临床应用及安全性北京大学人民医院

刘春兰避孕药的发展史RusselMarker先生---美国的药剂师从动物身上获得黄体酮很不不合算澳大利亚绵羊不易怀孕---苜蓿二战荷兰妇女不易怀孕---郁金香茎

开始致力于寻找一种可以从植物提取的甾

体激素

20世纪30年代，RusselMarker发现

妇女用来减轻痛经的墨西哥植物

其根含有高浓度的甾体皂甙(steroidsapogenins)

从此植物提取孕酮成为避孕药的一个里程碑避孕药的发展史20世纪50年代GregoryPincus–被认为先驱，避孕药之父1960年第一粒避孕丸---Enovid被介绍到美国1961年欧洲第一粒高剂量的甾体激素（含150微克雌激素）避孕药物

口服避孕药(oralcontraceptive)

长效避孕针(injectablecontraceptive)

缓释避孕系统(deliverysystemcontraceptive)根据给药途径分为复方制剂（雌、孕激素衍生物合成）单一孕激素制剂（孕激素衍生物合成）根据药物组成分为根据药效时间长短分为短效避孕药长效避孕药口服避孕药oralcontraceptive复方口服避孕药特点20世纪重要发明之一，1960年问世50年来COC发生巨大发展与进步避孕效果最佳，久经验证更加安全众多非避孕益处应用最广泛、研究最深入的药物COC的成分雌激素：炔雌醇孕激素：第一代炔诺酮甲地孕酮第二代左炔诺孕酮（18甲基炔诺酮，LNG）新三代：去氧孕烯（地索高诺酮）孕二烯酮、醋酸环丙孕酮、屈螺酮等避孕药的发展趋势（三方面）雌激素剂量的减少61年临床试验COC中炔雌醇150ug60-70年代炔雌醇50~100ug68年英国炔雌醇50ug73年COC含炔雌醇30ug88年COC含炔雌醇20ug最新的COC含炔雌醇15ug发展多相型--70~80年代双相片或三相片孕激素剂量减少，开发了新型孕激素--炔诺酮10mg降至1.0~0.5mg--左炔诺酮--地索高诺酮、孕二烯酮、醋酸环丙孕酮、屈螺酮避孕药的发展趋势（三方面）OC的避孕机制抑制排卵

抑制下丘脑GnRH，FSH、LH合成和分泌↓直接影响垂体对GnRH的反应改变宫颈粘液性状，阻止精子的穿透改变子宫内膜组织形态，不利于孕卵的着床尚未确定；可能抑制输卵管的收缩蠕动以及上皮细胞纤毛的摆动（将胚胎输送到子宫）新一代口服避孕药的特点雌激素：低剂量孕激素类：高效，低剂量或特殊功效作用：避孕非避孕益处避孕药物应用现状世界范围有10亿人在使用,按构成比为避孕方法的第三位,第一位绝育(19%),第二位宫内节育器(13%).在发达地区使用的构成比22.5%，高于发展中地区11.2%,中国,印度使用甚少.90年代欧洲15-45岁妇女使用各种避孕方法比例

英国德国意大利瑞典

1992199319921994

口服避孕药39533038

针剂避孕药0.40.202

宫内节育器712821

障碍法21133023

绝育261015

安全期1.5766

性交中断法11183

不采取任何方法4352

口服避孕药可接受性调查（上海）受试者

—500位18-35岁的妇女已婚69.4%

同居22.2%

单身7.6%—89位妇产科医生无记名问卷调查结果

受试者曾用过的避孕方式避孕方式妇女妇产科医生避孕套59.8%50.6%

安全期27.8%IUD15.6%44.9%

杀精剂14.2%COC12%11.2%

体外射精3.8%

植入避孕2.4%

阴道环1.6%

其他25.4%原因妇产科医生的观点

增加发生其他的风险和不良反应（87.6%）

不方便（69.7%）结果

妇产科医生对避孕方式的推荐

未婚新婚夫妇生育后妇女

避孕套（92.1%）避孕套（92.1%）IUD(97.8%)

COC(64%)COC(53.9%)COC(44.9%)

长期以来,在中国日本等亚洲国家对复合

避孕药有误解和担忧。早期的长效避孕药以及紧急避孕药造成

的副作用较大，而很多民众不能区分不同

类型的避孕药，原因

原因1980年代起，中国大规模推广宫内

节育器，让人们形成了“节育器最有效”

的观念中国和日本为了防止大肆蔓延的性病宣传避孕套是最安全的手段，却混淆了防性传播疾病和防止意外怀孕的安全性。OC使用与人流之间的关系15-44岁妇女15-44岁妇女使用COC(0/00）人流率(0/000）荷兰365.1法国3013.3澳大利亚2816.6英国2814.2瑞典2319.8美国928.0日本184.0常见误解与真相COC会引发癌症吗？COC安全吗？COC能长期服用吗？COC影响生育吗？年龄偏大的女性能服用COC吗？人工流产后功能失调性子宫出血痛经子宫内膜异位症经前期紧张综合征高雄激素紊乱性疾病辅助生殖技术中应用

短效口服避孕药的临床应用WHO指南总结：

COC在流产后应用的优势近100％避孕可靠性药物或手术流产均可立即使用不受流产并发症限制（感染、出血、损伤均可使用）对出血或贫血女性更为有益应在流产当日立即开始服用COC为流产后女性提供更多健康益处减少流产后出血量和出血时间促进子宫内膜修复，预防感染，防止宫腔粘连建立规律月经周期药流后立即服用COC不影响流产结局诊断COC组n＝50安慰剂组n＝50TangOS,etal.HumReprod,2002,17:99.COC对流产后生育功能的主要保护作用

预防盆腔炎促进子宫内膜修复，防止宫腔粘连预防异位妊娠减少子宫内膜异位症人流不全的出血与OC开始服用的不规律出血不易分清妊娠反应与药物引起的不易分清人流后立即使用的弊端建议在超声监控下手术

治疗功能性子宫出血和控制周期使用复方避孕药控制周期同时使血量减少，出血时间缩短要求特定时间延长月经周期一旦停药卵巢功能则可恢复排卵。治疗方案选择主要取决于出血的严重程度急性出血伴有贫血

用高剂量口服避孕药，每天可用3－４片，出血停止，然后逐渐减量维持所需时间，接着至少用３个周期．治疗方案选择不伴有贫血出血稍少

每天１－２片口服避孕药，可达到治疗目的月经过多、过长和不规则者

口服避孕药治疗痛经痛经首选前列腺素酶抑制剂，考虑用口服避孕药，

要求每日按时服药，一般３个月见明显疗效．

机制减少经血量和抑制排卵．青春期及生育期

复方避孕药与子宫内膜异位症

Vessey等1993报道使用与未用避孕药妇女比较：

--使用者子宫内膜异位症发生率减少，经量减少，疼痛减轻避孕药与GnRha作比较，其副反应轻，治疗效果相似，--用药时有效，停药后会复发。（用6个周期）

诊断标准：--症状开始于黄体期，忧郁、易怒、易激动、头痛、不集中和社会活动少--体征有：乳胀、腹膨胀和四肢水肿

最好用单相片而非三相片．使的激素水平稳定经前期紧张综合征治疗不孕症降低LH、LH/FSH和T水平，提高促排卵药的作用消除非赘生性卵巢囊肿提高卵巢储备力低下者的反应性，休息卵巢，保护残存卵泡PCOS高雄激素治疗醋酸环丙孕酮-----首选复方制剂达因-35（环丙孕酮2mg+炔雌醇.035mg）

达因-35治疗高雄激素机制醋酸环丙孕酮拮抗雄激素的作用雌孕激素复合制剂，抑制垂体LH分泌抑制卵巢雄激素的分泌停药后高FSH,低E2水平,诱导自发排卵达因-35治疗高雄激素的疗效更好停药14天无月经来潮需排除妊娠连续使用3-6个月高雄激素纠正后，开始促排卵治疗使用6个月，无效加用其他药物达因-35治疗高雄激素注意事项氯米芬（CC）是治疗WHOII型无排卵一线用药使用者中有20%出现抵抗用2-3个周期OC，改善卵巢微环境提高氯米芬抵抗者的排卵率和妊娠率达因-35治疗氯米芬抵抗者在辅助生殖技术中的应用

以体外受精－胚胎移植（IVF-ET)为核心的的人类辅助生殖技术成为治疗不孕症的重要手段．消除内源性黄体生成素减少所需的促性腺激素量消除囊肿形成，

降低周期取消，提高妊娠率．辅助生殖技术中的应用具体方案超促排卵前，常规使用２－３个周期，月经来潮后２－３天开始用性腺激素刺激．OC的安全性乳腺肝脏血液循环系统代谢妇科肿瘤子代的影响OC与乳腺乳房胀痛不增加乳腺囊肿和纤维腺瘤的发生OC模拟妊娠期的内分泌变化，长期服用可使机体产生自身保护可出现在乳汁中，哺乳期不用OC与乳腺癌大多数文献：服用避孕药对乳腺癌的发生率无影响服用避孕药与未服用避孕药发生乳腺癌的可能性无差别乳腺癌发生的可能性与服药时间长短无关有乳腺癌家族史者用口服避孕药并不增加乳腺癌的危险性，年轻时开始服用避孕药与乳腺癌增加不相关OC与肝脏雌激素对肝脏DNA与RNA的合成、肝细胞酶活力和肝脏形成的血清酶有影响长期服用有时发生肝肿大胆石症发病率增加原有胆汁排泄不良者，可能发生黄疸可能刺激肝肿瘤生长的潜力OC与血液循环系统血栓、栓塞：与雌激素剂量有关卒中：与大剂量雌激素和吸烟有关心肌梗塞：TG增高、年龄大和吸烟人群高血压：不多见，可逆性，年龄大炔雌醇30ug左右最合适OC与静脉血栓OC与静脉血栓相关

EE剂量与静脉血栓相关

VTE发生率

发生率RR

未服药年轻妇女4-5/10万人年1

孕妇46-60/10万人年12高剂量EE24-50/10万人年6-10低剂量EE12-20/10万人年3-4OC与静脉血栓栓塞（VTE）VTE风险因素包括：年龄、体重、妊娠/分娩/产后，遗传基因突变、凝血机制改变、家族史/个人史、创伤后制动、雌孕激素复方制剂等

WHO:使用﹤50ug雌激素的健康女性，发生VTE风险接近1.0非妊娠期、非口服避孕药使用者和口服避孕药用者、妊娠妇女发生VTE风险评估比例：1:2:6

（其中每10万非妊娠、非口服避孕药妇女年发生﹤5例VTE）OC与心肌梗塞（育龄）一般人群5/10万人年35岁以上不吸烟者10/10万人年口服避孕药40/10万人年吸烟88/10万人年OC与心肌梗塞、脑卒中心肌梗塞/脑卒中的危险因素包括：年龄、肥胖、高血压、吸烟、家族史、偏头痛、动脉粥样硬化、糖尿病、高血压、躯体不运动者所有口服避孕药使用者中所有类型动脉事件总发生率非常罕见（1-3/10000妇女年）无危险因素的妇女患病风险更低（年龄、吸烟、高血压）含低剂量EE(﹤50ug)和新型孕激素的最新制剂患病风险更低心血管不良事件无论服用或未服用口服避孕药，在育龄妇女中发生率很低在任何年龄，吸烟对于心血管事件发生的影响和死亡率均高于口服避孕药OC与心血管关系