抗生素合理用药

抗菌药物的合理应用南阳医专药理教研室李玲1抗生素是临床使用率最高的药物。如果医生某日未开抗生素的处方、药师未发放抗生素，那麽就意味着当日他们没有上班22

抗肿瘤药的出现会使人的寿命延长3年，抗菌药的出现使人的寿命延长10年33概述青霉素的开发1922年英国弗莱明（A.Fleming）观察到人体鼻腔分泌物中含有溶解微生物的物质—溶菌酶1928年弗莱明发现链球菌培养皿被青霉菌的孢子“污染”后，邻近霉菌细菌丛边为透明、溶解(细菌杀死)20世纪40年代初钱恩（英）及弗洛里（澳）分离、提纯、浓缩获得青霉素，获得其抗菌谱、毒性、药理实验资料。批量生产，用于临床及新药实验。1944年青霉素用于北美、欧洲战场上的伤员和患严重感染的百姓1945年弗莱明、钱恩和弗洛里由此获诺贝尔医学及生理学奖44

弗莱明和其著名的培养皿5青霉素的成功发现可以归于以下几点1.微生物学的发展和当时的形势所迫2.良好的科学训练和品德，抓住了碰到的机遇3.不同学科的合作，加上政府支持，国际间以及制药单位间的良好合作66二十世纪抗菌药物的发展1928年青霉素40年代链霉素、氯霉素、多粘菌素50年代土霉素、金霉素、四环素60年代庆大霉素、紫苏霉素、妥布霉素、氨基糖苷类、大环内酯类70年代半合成青霉素问世、头孢菌素迅速发展80年代第三代头孢菌素、新型内酰胺类、喹诺酮类迅速发展90年代第四代头孢菌素、新型内酰胺类(头孢烯类

、碳青霉烯类)、喹诺酮类新品种迅速发展77

60多年以来,抗菌类药物的研究开发突飞猛进,按照化学结构分类共有11类,品种达数百种。有统计资料表明,目前临床应用品种为100多种。488滥用抗菌药物状况和社会危害(1)据有关资料分析，2001年我国药品消费总额为230l亿，抗菌药物用药约占30％(折算为690.3亿)，其中不合理用药的比例至少为40％，即仅抗菌药物不合理应用所付出的第一笔代价是276.12亿（不包括造成不良后果所需的费用）据统计，仅超前使用的第三代头孢菌素，全国一年花费就７亿多元99滥用抗菌药物状况和社会危害(2)全国销售额领先的前10位药物有9种为抗菌药WHO调查结果：中国住院患者抗生素药物使用率高达80%

我国每年有20万人死于药物不良反应，有8万人死于抗生素的滥用1010滥用抗菌药物状况和社会危害(3)在225例药源性死亡病例中,由抗菌药物引起死亡病例为97例,占全部死亡病例的43.1%涉及品种29种,占全部涉及品种118种的24.6%其中以抗结核药物的病例最多,占抗菌药物的33%,其次是氨基糖苷类抗生素,占20.6%1111上海药品不良反应监测中心统计（2003年上半年）抗菌药物致不良反应报告共248例，占不良反应总数的41%，其中六成以上为10岁以下儿童和50岁以上中老年人。1212医学界流行一句话说，在美国买枪很容易，但买抗生素却很难。而中国正好相反。在发达国家,抗生素占总药品消费的30%,而我国高达80%，其中使用广谱抗生素和联合使用两种以上抗生素的占58％.合理使用抗生素已提高到关系民族和子孙后代健康的高度.1313WHO曾发出警告：滥用抗菌药将使人类回到无抗菌药的时代我国已打响了控制不合理使用抗菌药的战役。实现合理使用抗菌药是一个复杂的系统工程，必须从国家公共卫生政策、卫生经济政策和国家药品政策等多方面去规范和正确引导。1414滥用原因药品市场的无序竞争

“药品生产企业过多和药品低水平重复生产是造成药品市场无序竞争的根源。”

医疗机构的大处方现象

大处方是医院管理体制不合理造成的直接后果。

零售药店把关不严

抗菌药销售已占我国零售市场销售额的２０％～３０％。

群众合理用药认知度不足

受专业知识局限的制约（家备抗菌药达80.6%）1515国家食品药品监督管理局规定从2004年7月1日起，各种处方类抗菌药物必须持执业医师处方才能购买。

包括五类417个品种：抗生素(225)和磺胺类(51)、喹诺酮类(72)、抗结核(24)、抗真菌药物(45)

这是我国加强抗菌药物的监督管理，遏制抗菌药物滥用的一个重要举措。

1616药店若违反相关规定销售药品，将有可能被处以警告或者并处2000至3万元罚款。这5类抗菌药百姓比较常用，但副作用比较大，容易产生不良反应。据不完全统计，这5类抗菌药大约占零售药店药品销售额的1/5。1717名词和术语1.化疗指数（chemiotherapyindex）：衡量化疗药物价值的重要指标之一，一般CI大于5者较安全有效。

CI=LD50/ED50

或LD5/ED952.抗菌药（antibacterialdrugs）：抑制和杀灭细菌的药物，包括抗生素和人工合成药物（磺胺类、喹诺酮类等）3.抗生素（antibiotics）：由微生物产生的，能抑制和消灭其他微生物的化学物质1818

4、抗菌谱：药物的抗菌范围。

窄谱：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用，如异烟肼只对抗酸分支杆菌有效。广谱：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用，如四环素、氯霉素、新一代β-内酰胺类抗生素。5、抗菌活性：是指抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。

抑菌药：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用的药物

杀菌药：既能抑制细菌的生长繁殖,又能杀灭细菌的药物

19

评价指标：

最低抑菌浓度（MIC）：

能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。

最低杀菌浓度（MBC）：

能够杀灭培养基中细菌的最低浓度。

抗生素后效应（PAE）：抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，细菌仍受到持久抑制的效应。20抗菌药物的有效体液浓度和细菌药敏判断药物对血液中细菌的清除能力以及渗入感染组织中药量的多少可用（Css）max／MIC值作为参考。治疗轻、中度感染时，此比值宜在4～8；对某些特殊感染部位（如脑膜炎或心内膜炎）或严重感染时则宜>8或更高抗菌药物的组织浓度为血浓的1/2～1/10，即抗菌药的血浓应为MIC的2～10倍2721

●

抗生素多次给药后，一般经4～5个半衰期可达稳态血药浓度（Css），Css的高低与组织体液中药物是否达有效水平有密切关系●在开始给予抗生素后，为在最短时间内达到有效血药浓度，可考虑给予首次饱和量（或冲击量），例如庆大霉素首剂可给予2mg/kg2822

药物分类

根据药物的化学结构与临床用途，抗菌药物通常分为：（一）

-内酰胺类抗生素（二）氨基苷类抗生素（三）大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素（四）四环素类及氯霉素类抗生素（五）人工合成抗菌药（六）抗结核病及抗麻风病药（七）抗真菌药与抗病毒药231.抑制细胞壁的合成2.影响胞浆膜通透性3．影响胞浆内生命物质的合成——影响叶酸代谢——抑制核酸合成——抑制蛋白质合成抗菌药物作用机制氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类︱抑制细菌蛋白质合成︱防治作用与不良反应体内过程抗病能力致病作用抗菌作用耐药性机体、抗菌药、病原微生物的相互作用机体抗菌药病原微生物2026

抗菌素临床药理研究人体对抗菌素的处置、抗菌素的不良反应及抗菌素的合理用药原则2127

二、抗菌药的药代动力学

一、体内过程

(一)吸收

吸收速率(Cmax)静注(即刻)>肌注(0.5h-1h)>口服(1-2h)

吸收程度吸收完全(F80-90%)：氯霉素(75-90%)、利福平、氟喹诺酮类、磺胺等

部分吸收：青霉素(10-25%),氨基苷类(0.5-2%)

2228(二)分布

肝、肾、肺血供丰富，浓度高脑、骨、前列腺等血供较差，浓度低脑脊液：氯、磺胺嘧啶、异烟肼等浓度高骨组织：克林、林可、磷霉素等浓度高前列腺：大环内酯、磺胺等浓度高房水、眼内组织和玻璃体中浓度低2329◆通常抗生素全身应用后，局部药物浓度可达同期血浓度的50-100%◆有些抗生素可通过胎盘进入胎儿体内，如氯霉素、四环素、氨基糖苷类等（50-100%）2430(三)代谢头孢噻吩、磺胺类、氯霉素、红霉素、利福平—肝内代谢或部分肝内代谢消除2531(四)排泄大部分抗生素自肾脏排泄，故尿药浓度常为血药浓度的数倍至数百倍尿排泄—氨基苷类、青霉素类、头孢菌素类、磺胺等胆汁排泄—红、利、四、氨苄粪排泄—四、红、利(肝肠循环后粪排出)2632二、抗生素在不同病理状态中的

应用2933(一)肝功能减退1.肝病时的药代动力学*肝脏自身代谢和清除能力降低*肝硬化时门脉高压和侧枝循环的建立，减少了药物经肝脏的代谢和解毒能力*白蛋白合成减少，游离药物增多*肝硬化伴大量腹水时，药物分布容积增大*肝硬化伴门脉高压时，胃肠道黏膜淤血、水肿，口服吸收减少30342.抗菌药物的应用通常肝功能减退或肝病病人宜避免使用或慎用在肝内代谢、经肝胆系统排泄或对肝脏有损害的抗生素如红霉素等大环内酯类、利福平、四环素类、氯霉素、林可霉素、克林霉素、两性霉素B、5-氟胞嘧啶、磺胺药、异烟肼等3135(二)肾功能减退时抗生素应用的原则剂量应根据下列因素调整：(1)肾功能损害的程度(2)根据对肾毒性大小有严重肾毒性：两性霉素B、新霉素、头孢噻啶容易引起肾毒性：氨基苷类、多粘菌素B、四环素、磺胺类等可能引起肾毒性：青霉素类、头孢菌素类等(3)药物的主要排泄途径3236肾功能减退时抗生素剂量的确定剂量代谢排泄途径半衰期毒性代表药正常剂量肝、胆延长不显著较小大环内酯类、利福霉素类、脱氧土霉素、氯霉素、新生霉素略加调整肝、胆和肾延长较小林可霉素、克林霉素青霉素类、二性霉素B、复方SMZ必须减少主要经肾延长较大氨基糖苷类、多粘菌素类、万古霉素、某些头孢菌素类、羧苄青霉素、乙胺丁醇、PAS、5-氟胞嘧啶等，不宜应用主要经肾明显延长较大四环素类(除脱氧土霉素外)、头孢噻啶、磺胺药、甲氧苄氨嘧啶、呋喃妥因、萘啶酸等37滥用抗菌药物临床危害滥用抗菌药物对人类有四大危害：一、诱发细菌耐药二、毒性作用,损害人体器官三、过敏反应四、导致二重感染3438(一)细菌耐药性细菌的耐药性又称抗药性，一般是指细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对耐药菌的疗效降低或无效。病原微生物为躲避药物，在不断地变异，耐药菌株也随之产生。目前，几乎没有一种抗菌药物不存在耐药现象。3539耐药菌的发展速度令人触目惊心上个世纪20年代，医院感染的主要病原菌是链球菌；而到了90年代，产生了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、肠球菌，耐青霉素的肺炎链球菌、真菌等多种耐药菌。大量耐药菌的产生，使难治性感染越来越多，导致病菌感染的机会越来越多，治疗感染性疾病的费用越来越高。如耐青霉素的肺炎链球菌，过去对青霉素、红霉素、磺胺等药品都很敏感，现在几乎“刀枪不入”。

3640WHO统计全世界约5000万人携带耐药菌，对人类构成威胁的至少有3种细菌：粪肠球菌、结核分支杆菌、铜绿假单胞杆菌，它们对100种抗生素有耐药性。3741人类与耐药菌赛跑从细菌的耐药发展史可以看出，在某种新的抗菌药出现以后，就有一批耐药菌株出现。医学工作者开发一种新的抗菌药一般需要10年左右的时间，而一代耐药菌的产生只要2年的时间，抗菌药的研制速度远远赶不上耐药菌的繁殖速度。于是，人类与耐药菌开始了一场赛跑。这场赛跑的胜者是谁，人类尚无法预料3842耐药菌是全人类的敌人有人说，只要自己不滥用抗菌药，耐药菌就不会形成。然而，事实远比这种一厢情愿的想法残酷。因为耐药菌是可以在人群中传播的，即使从来没有使用过抗菌药的人，同样可能成为抗菌药滥用的受害者，“独善其身”是不可能的。因此，耐药菌是全人类的敌人。

3943近日，日本医学专家在一名儿童

的皮肤上分离出可抵抗所有抗生素的金黄葡萄球菌。这种“超级细菌”毒性很强，能够通过伤口、褥疮甚至皮肤接触传染，从而导致死亡。一般耐药菌株的唯一克星是超级抗生素———万古霉素，但该药对金黄葡萄球菌却束手无策。有专家称，可抗所有抗生素的金黄葡萄球菌至少已在8个国家独立地进化出来，其中包括中国。

4044

◆

40年代治疗败血症应用青霉素4万单位/天。自青霉素应用于临床后的2～3年内75%的金葡菌即对其产生了耐药性。90年代上升为800万致上千万单位/天。◆7O年代后期出现的甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）对各种头孢菌素类、四环素类、氯霉素、红霉素、林可霉素、庆大霉素和氟喹诺酮类的耐药率可高达60～85%以上4245

雷米封（1951年）终结“十痨九死”后，复杂的耐药性结核病为“新的不治之症”，为全球面临的新问题。武汉结核病院32%的患者一入院就有耐药性，不仅加大了治疗难度，也使死亡率上升。

TB治疗原则：早期、规范、联合、全程、适量4346目前我国耐药菌的发展速度令人震惊喹诺酮类抗生素进入我国２０多年，病菌耐药率已达到６０％～７０％；曾使肺炎、肺结核的死亡率降低了８０％的大环内酯类抗菌药现在对７０％肺炎球菌无效。

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◆

肠杆菌科细菌和绿脓杆菌对于常用抗生素如氨苄西林、羧苄西林耐药率分别约占65～100％、4O～6O％，对哌拉西林耐药率10一30％，对庆大霉素耐药率约20～4O％（绿脓杆菌40～50%或以上）。

◆上海地区肺炎球菌对四环素耐药率可高达80～90％，对红霉素、氯霉素、克林霉素、头孢噻吩等耐药率在1O～20％，但对青霉素仍敏感。

◆痢疾杆菌在国内大城市中对复方SMZ-TMP、氯霉素、四环素等耐药率5O～70%，对链霉素、氨苄西林、羧苄西林的耐药率30～50%。4548

如不改变滥用抗菌药的现状，人群耐药性将越来越严重，以至会引发阶段性的细菌感染无药可治的状况4649细菌耐药性因不同菌种和不同抗生素而异1.细菌

易产生耐药性：金葡菌、绿脓杆菌、结核杆菌不易产生耐药性：溶血性链球菌、肺炎球菌2.药物

短期可出现耐药菌：链霉素、利福平、红霉素等大环内酯类

耐药性稳定：四环素、氯霉素

不易产生耐药性：多粘菌素、万古霉素4750控制和防止抗菌药耐药的对策普及和强化合理使用抗生素的教育,开展细菌耐药性监测(用药前的病原检查改善临床用药的针对性和选择性)，防止抗菌药物的滥用医院中严格执行消毒隔离制度，防止耐药菌的交叉感染加强药政管理(处方供应,控制审批标准,质量监督)寻找和研制新的抗生素(改造化构，使其具有耐酶特性或易于透入菌体)和制备疫苗4851(二)器官毒性理想的抗生素是对病原微生物有高度的选择性毒性作用，即对宿主无害的浓度下能干扰微生物代谢或生物合成过程，导致病原体抑制或死亡。目前临床应用的抗生素中最好的为青霉素和头孢菌素类。抗菌药在杀菌的同时，也会造成人体损害，如影响肝、肾脏功能、胃肠道反应及引起再生障碍性贫血等4952人类在应用抗生素的过程中,付出了沉重代价20世纪50年代初,治疗肠炎的抗菌药物氯碘喹啉在日本上市后,导致7865人发生脊髓视神经病,致使一些病人失明,死亡率达5%。20世纪90年代初,替马沙星经FDA批准上市,在大范围应用中,因引起低血糖和溶血性贫血,甚至导致死亡，迅速从世界市场撤除。在我国近2000万听力障碍的残疾人中，约有一半是不合理使用氨基糖苷类抗菌药物致聋的。50531.肾毒性氨基糖苷类、多粘菌素类、两性霉素B、万古霉素、某些头孢菌素类（主要是第一代头孢素注射剂）、青霉素类、四环素类、磺胺药等均能引起肾功能损害，但其引起肾脏损害的机制各有所不同。5154当肾功能减退时，老年及婴幼儿更显著肾功能损害程度与剂量及疗程成正比。肾损害大多可逆，一般于用药后3～6d发生，停药后5d内消失或逐渐恢复。少数病人可出现急性肾功能衰竭、尿毒症等52552.中枢神经系统毒性PG鞘内用药，剂量过大或静注速度过快，出现“青霉素脑病”，一般药后24-72h内出现氨基糖苷类致耳毒性诱因：剂量大、疗程长、合用其他耳毒性药物等、老年、婴幼儿、失水、缺氧、肾衰等氨基糖苷类、多粘菌素类、异烟肼、呋喃类及磺胺类可引起周围神经炎53563.肝毒性许多抗生素及其代谢产物可引起肝脏损害，如红霉素酯化物、四环素类、抗结核药物（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺等）、两性霉素B、磺胺药等54574.血液系统毒性和胃肠道以氯霉素对血液系统的毒性最为常见，可表现为贫血、白细胞减少。严重者出现再生障碍性贫血。直接化学性刺激及肠道菌群失调，可引起恶心、呕吐、纳差、舌炎、腹泻等。以四环素类、磺胺药、红霉素等为常见，氯霉素，氨基糖苷类等口服后也易发生，但程度一般较轻。55585.其他肌注青霉素钾盐局部疼痛较著，许多抗生素静脉注射或静滴后可引起血栓性静脉炎口服四环素类可引起黄斑牙，妊娠25周以上妇女服四环素，药物可沉积于胎儿乳齿中新生儿应用大剂量氯霉素可引起“灰婴综合征”5659四种抗菌药不良反应被通报国家药品不良反应监测中心发布四种抗菌药物的不良反应信息通报。这四种药物分别是：阿米卡星注射液、林可霉素注射液、环丙沙星注射液以及克林霉素注射液。

这些抗菌药物分别会使患者出现呼吸困难、听力下降、消化系统症状等不良反应，临床医师要严格掌握其适应症、详细询问患者的药物过敏史，避免这些药物的不合理使用。5760毒性反应的防治原则

1.每种抗生素均可发生某些毒性反应，应采用适宜的剂量和疗程，严密观察，并作必要的实验室检查。2.轻、中度毒性反应一般可对症处理，重度毒性反应时停药或改用毒性较低的药物，必要时可加用肾上腺皮质激素。多数毒性反应于停药后可望迅速恢复。5861(三)过敏反应引起过敏反应的主要原因：◆药品中可能存在的杂质以及氧化、分解、聚合、降解产物在体内的作用◆患者自身的个体差异。发生过敏反应的患者多有变态反应性疾病,少数为特异高敏体质59621.过敏性休克临床症状:主要表现为烦躁不安、恐惧、衰弱、头晕、皮肤充血、多汗、血压下降、昏迷、抽搐,伴随急性肺水肿的支气管痉挛和喉部血管神经性水肿给药途径:所有给药途径均可引起过敏性休克,如注射、口服、皮试、点眼和滴鼻等6063药物PG引起过敏性休克最常见（发生率4-15/10万，死亡率5-10%）另有氨基糖苷类、头孢菌素类、四环素类、氯霉素、林可霉素、万古霉素、磺胺类等均可引起头孢菌素类与青霉素类之间可发生交叉过敏反应6164几乎所有抗生素都能引起皮疹，青霉素、链霉素、磺胺药、氨苄西林等多见初次用药后7～10d出现，再次接触则于数小时至1～2d内迅速发生，停药后1～3d内迅速退清2.皮疹62653.药物热多数同时伴有皮疹。β-内酰胺类、氨基糖苷类、万古霉素及两性霉素B等均可发生多发生在用药后1～25d（多数7～12d），为弛张热或稽留热63664.其他

血清病样反应及血管神经性水肿多见于应用青霉素后，四环素可引起光敏感。生产青霉素、链霉素的药厂工人可能发生接触性皮炎。6467(四)二重感染

在正常情况下，人体的口腔、呼吸道、肠道都有细菌寄生，寄殖菌群在相互拮抗下维持着平衡状态。如果长期使用广谱抗菌药物，敏感菌会被杀灭，而不敏感菌乘机繁殖，未被抑制的细菌、真菌及外来菌也可乘虚而入，诱发又一次的感染。6568一般在应用抗生素后20天内出现，发生率为2-3%原因：长期应用抗生素（尤其是广谱抗生素）或多种抗生素合用后，由于体内敏感菌被抑制，而未被抑制的耐药菌及外来细菌可乘机大量繁殖，造成新的感染。对象：老年、婴幼儿、原有恶性病变、大手术、器官移植、长期应用激素或免疫功能低下者更易发二重感染。6669病原菌：多为耐药程度较高的金葡菌、某些革兰氏阴性杆菌、真菌等。临床表现：可引起呼吸道感染、消化道感染、尿路感染、败血症等。以败血症的预后最严重，病死率较高。治疗：应根据病原菌种类及药敏结果选择有效的抗生素。6770抗生素合理应用基本原则

我国存在着严重的不合理用药，尤以抗菌药物的不合理使用最为突出。我国不合理使用抗菌药物主要表现为：如把抗菌药物当作“保险药”、“安慰剂”，用于病毒性上呼吸道感染等；手术预防用药中过度或过长时间使用昂贵或新抗菌药物；不适当的联合用药或联合使用品种过多。6871(一)进行药敏和联合药敏试验，严格掌握适应症1.病情严重,根据临床诊断预测最可能的致病菌种大叶性肺炎—肺炎球菌—青霉素泌尿道感染—大肠杆菌—氟喹诺酮类化脓性脑膜炎—脑膜炎球菌—磺胺及青霉素69722.细菌培养及药敏试验患有细菌感染，盲目立即使用抗菌药物，不重视必要的细菌培养。不能明确致病病菌，还会延误治疗和抢救时机。在处理严重感染时需根据药敏试验的结果选用适当的抗生素，药敏与临床疗效的符合率约80%7073各种致病菌对不同抗生素的敏感性不同同一细菌的不同菌株对不同抗生素的敏感性也有差异耐药菌株的增加，使药敏测定结果正确与否与临床疗效关系极为密切7174(二)根据抗生素的药理特点选药1.了解致病菌耐药性变迁的情况庆大霉素对溶血性链球菌(扁