肝素诱导的血小板减少症中国专家共识(全文)

肝素诱导的血小板减少症中国专家共识(全文)肝素诱导的血小板减少症(HIT)是一种由肝素类药物引起的不良反应，临床上以血小板计数降低为主要表现。HIT分为Ⅰ型和Ⅱ型，其中Ⅰ型为良性过程，发生率为10%～20%，不需要停药和特殊处理；而Ⅱ型则伴随着严重的血栓栓塞风险，是导致HIT患者死亡和病残的主要原因。本文旨在规范HIT患者的诊断和治疗，提升医师对HIT的认知、诊断与治疗水平，促进HIT临床干预更加科学与规范。为了编写本共识，中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员组织国内专家，参考国际相关指南、共识以及相关研究文献，结合中国HIT的防治现状，形成了一系列指导性建议。考虑到我国HIT流行情况不详，相关研究不多，临床报道比较有限，本共识所有建议均基于国内外相关研究证据、指南推荐及权威专家意见，并经专家组充分讨论形成。HIT的流行病学数据尚未在我国得到充分的研究。在国际上，HITⅡ型的发生率约为0.2%～5%，其中重症HITⅡ型的发生率约为0.2%～1%。HIT的发生率与肝素使用时间、剂量、途径、疾病状态、年龄、性别等因素有关。HIT的诊断应该是基于患者的临床表现、实验室检查和肝素使用史。对于HITⅠ型，血小板计数轻度降低，一般不低于100×109/L，不会导致血栓或出血事件，在不停用肝素类药物的情况下可自行恢复，不需要停药和特殊处理。对于HITⅡ型，患者血小板计数显著降低，伴/不伴有严重血栓栓塞风险，其中血栓形成及栓塞并发症是导致HIT患者死亡和病残的主要原因。因此，对于HIT的诊断和治疗应该根据不同的类型进行区分。HIT的治疗主要包括肝素的停用、替代抗凝治疗、免疫抑制治疗和手术干预等。对于HITⅠ型，通常不需要停药和特殊处理；对于HITⅡ型，应该及时停用肝素类药物，采用替代抗凝治疗，如阿哌沙班、阿加曲班等。在免疫抑制治疗方面，静脉注射免疫球蛋白是一种常用的治疗方法。对于HITⅡ型伴有血栓栓塞风险的患者，手术干预可能是必要的。由于诊断手段不足，目前尚无准确的HIT发生率数据。根据美国胸科医师学会《抗栓治疗和血栓预防指南》第9版的数据，HIT发生率在0.1%至5.0%之间。研究发现，在接受肝素治疗的人群中，HIT混合抗体阳性率可达20%以上，但实际发病率很低。目前国内尚无关于HIT发病率的流行病学资料，57篇相关文献大多为个案报道，其中少数进行了HIT混合抗体检测，但未进行确认性试验。HIT发生的风险与肝素类药物的类型、肝素暴露时间、暴露方式、剂量及治疗策略、患者人群、全身性炎症、创伤程度以及性别等因素有关。牛源性肝素的HIT发生率高于猪源性肝素，治疗剂量高于预防剂量，接受UFH的患者HIT风险高于接受LMWH的患者，外科患者HIT风险高于内科患者，其中心外科手术和骨科大手术患者应用UFH时HIT风险高于内科和产科患者，严重创伤接受外科大手术治疗患者HIT风险高于其他患者，女性患者高于男性患者。HIT的发生机制是血小板释放的PF4与肝素分子结合形成PF4-H复合物，刺激免疫细胞产生抗PF4-H抗体，即HIT抗体。HIT抗体主要为IgG，存留时间为50至90天，一般不超过100天。HIT可引起血栓形成，包括微血栓和大血栓。微血栓可引起肢体疼痛、发绀、水肿等症状，而大血栓则可引起肺栓塞、脑梗死等严重后果。HIT相关血栓主要发生在静脉系统，如下肢深静脉血栓、肺动脉栓塞等。HIT患者发生血栓的风险明显增加，其中HITT患者的血栓发生率更高。血栓的发生往往与肝素使用有关，但也有孤立HIT患者未使用肝素而出现血栓形成的报道。在HIT患者中，血栓的发生往往发生在肝素治疗后5-14天内，但也有速发型HIT患者在接受肝素治疗后的24小时内即可发生血栓。因此，对于HIT患者，应该密切监测血小板计数和血栓形成情况，并及时采取措施防止血栓的发生。HIT患者未接受非肝素类药物替代抗凝治疗时，血栓形成的风险很高，约为17%～55%。HIT患者可在静脉和动脉中发生血栓，其中下肢深静脉血栓形成最常见，严重者可导致肺栓塞和静脉性肢体坏疽。此外，HIT还可引起其他脏器和皮下浅表静脉的血栓形成，甚至肾上腺静脉血栓形成，导致肾上腺功能衰竭等严重后果。心外科手术患者中，HIT还可引发心腔内血栓形成。需要注意的是，血小板减少和血栓栓塞的时间并不完全同步。少数患者血栓栓塞事件发生早于血小板计数减低，因此一旦出现血栓栓塞的临床表现，应尽早检查血小板数量。约65%的HIT患者停肝素1周后血小板计数恢复到正常范围，但在诊断HIT后的4～6周以内仍存在血栓形成的风险。少数患者在静脉注射肝素30分钟后出现急性全身反应，严重者可导致心脏、呼吸骤停。个别患者在使用肝素后还可能出现全身性过敏反应，严重者可出现低血压和喉头水肿等临床表现。HIT导致的自发出血较少见。HIT的诊断主要基于病史和临床表现，如既往或正在使用肝素、血小板计数明显下降，伴或不伴血栓栓塞并发症。然而，由于各种原因所致的血小板减少症和肝素暴露普遍存在，使疑似HIT患者显著多于确诊患者。因此，如何准确识别、诊断和及时治疗HIT，同时避免过度诊断，是临床医生面临的重要挑战。目前，国际上对于HIT的主流诊断思路是，在4T′s评分和血小板数量动态监测基础上，联合HIT抗体检测和(或)血小板功能试验进行排除诊断和确诊。4T's评分是用于评估HIT的临床可能性的指标，包括血小板减少的数量特征、时间特征、血栓形成类型和其他导致血小板减少的原因。根据得分多少，可以确定HIT的临床可能性。建议疑似HIT患者首先使用4T's评分进行临床危险度分层，为排除诊断和早期临床干预提供初步依据。对于4T's评分为中、高度临床可能性患者，推荐检测HIT抗体，并持续监测血小板计数。但是需要注意，4T's评分诊断的特异性不足，单纯依赖4T's评分易造成过度诊断，应与抗体检测和血小板功能评价联合用于确定诊断。实验室检查是诊断HIT的重要手段，包括血小板计数、血小板功能分析试验和HIT抗体检测。血小板计数减少是识别疑似HIT患者重要的标志事件，因此所有接受肝素治疗的患者在用药前都应常规检查全血细胞计数。对于接受肝素治疗而临床医生预测其HIT风险>1.0%的患者，应增加血小板数量监测频率至每隔2～3d进行监测。对于接受肝素治疗而临床医生预测其HIT风险<1.0%的患者，不建议进行多次血小板数量监测。HIT抗体检测方法主要是基于免疫比浊、酶联免疫测定或化学发光技术。对于出现急性全身反应（如发热、寒战）和循环、呼吸系统症状（如高血压、心动过速、呼吸困难、胸痛或心跳骤停）的静脉推注肝素患者，应怀疑HIT，并立即开始血小板计数监测。对于正在接受肝素治疗或此前2周内曾经接受肝素治疗的患者，当血小板数量降低至基线值的50%或更低时，应怀疑HIT。对于心脏外科手术后患者，应以术后最高点为基线血小板数量，当血小板数量降低至基线值的50%或更低时，应结合血栓事件和手术后时间进行联合评估，以确定是否需要进行HIT抗体检测。HIT抗体检测可在4T's评分或其他临床评估基础上，在普通实验室或床旁进行。HIT抗体检测包括混合抗体（IgG、IgA、IgM）检测和IgG特异性抗体检测。HIT混合抗体诊断特异性较低，但敏感性较高，仅可用于排除诊断；IgG特异性抗体诊断的特异性高，在设定合理临界值的基础上，结合临床评估可实现诊断。HIT抗体检测的适应证包括：（1）4T's评分为中、高度临床可能性患者（不包括心脏外科手术患者）；（2）心脏外科术后5～14天患者血小板计数降至基线值的50%或更低时，尤其伴血栓事件发生的患者。结果评价如下：1.HIT抗体检测呈阴性，可排除HIT。2.中度临床可能性（4～5分）患者，IgG特异性抗体呈阳性，可基本确诊。3.高度临床可能性（6～8分）患者，IgG特异性抗体呈阳性，可确诊。4.心脏外科术前HIT抗体检测结果，不能预测术后血栓并发症或死亡风险。需注意，HIT混合抗体检测特异性差，仅用于排除诊断。建议有条件的地区，对于中、高度临床可能性（4～8分）患者，优先检测IgG特异性抗体。无条件检测的单位，建议送标本至有条件的单位检测；临床高度可能性（6～8分）患者，应在停用肝素的同时，启动非肝素类药物进行抗凝治疗。已经确诊HIT患者，血小板计数下降伴HIT抗体阳性为急性HIT；如果血小板计数恢复正常，HIT抗体仍为阳性，为亚急性HIT。血栓性血小板减少性紫癜需要与HIT鉴别。HIT通常发生在肝素治疗后5～14天，而血栓性血小板减少性紫癜通常发生在肝素治疗后1～2天。此外，HIT的血小板减少与血栓形成同时发生，而血栓性血小板减少性紫癜的血小板减少与血栓形成之间可能存在时间差。因此，根据病史、临床表现和实验室检查结果，可以鉴别HIT和血栓性血小板减少性紫癜。血栓性血小板减少性紫癜（TTP）是一种疾病，其主要特征为溶血性贫血、血小板计数减低、神经系统症状、发热和肾脏损害（五联征）。目前该病的病因尚不明确，但主要发病机制与各种病因所致的微血管内皮细胞损伤有关。具体而言，该病表现为循环血液中vWF（血管性血友病因子）多聚体浓度增加且清除不足，血小板显著激活并聚集，导致多发性微血管血栓形成。与HIT相比，TTP患者血小板严重减少伴皮肤、黏膜和内脏明显广泛出血，严重者还可能出现颅内出血。免疫性血小板减少性紫癜（ITP）以往被称为特发性血小板减少性紫癜，是一种常见的出血性疾病。患者的血浆和血小板表面通常存在抗血小板抗体。根据病因、发病机制和疾病过程，该病可分为急性型和慢性型两类。急性型ITP通常与多种病毒感染密切相关，常见于儿童。该病的起病急骤，突然发生广泛而严重的皮肤黏膜紫癜，严重者可见大片瘀斑和血肿。与HIT相比，ITP患者的全身性皮肤瘀点通常分布均匀，下肢多见，同时还可能出现鼻和齿龈黏膜出血，口腔可见血疱。慢性型ITP常见于年轻女性，起病隐匿，症状较轻，出血反复发作，每次出血可持续数日到数月。该病的皮肤紫癜通常出现在以下肢远端，同时还可能有鼻、齿龈和口腔出血。与HIT相比，ITP患者的出血程度与血小板计数相关，>50×109/L时常为损伤后出血，(20～50)×109/L之间可有不同程度自发性出血，<20×109/L时常有严重出血。药物、感染等因素也可能导致血小板减少。药物性因素导致的血小板减少通常与药物抑制骨髓血小板生成、药物性抗体介导血小板免疫性破坏有关。严重者可引起皮肤紫癜，但多数患者停药后血小板计数可恢复。导致血小板减少的药物包括血小板GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂（GPI）、氯吡格雷、抗生素（磺胺类药物、氨苄青霉素、哌拉西林、万古霉素等）、含奎宁的药物或饮料、化疗药物（如吉西他滨）等。血小板减少的原因有多种，其中感染性因素是导致血小板减少的常见原因之一。病原体可以抑制骨髓增殖或免疫复合物介导血小板破坏，导致血小板减少。常见的病原体包括病毒、细菌和寄生虫等。老年患者常常合并多种疾病和器官功能不全或衰竭，服用多种药物治疗，这也可能导致血小板计数下降。EDTA诱导的血小板聚集是一种体外现象，也可能导致血小板计数减少的误判。无论何种情况、何种原因导致了血小板数量下降，临床应加强监测血小板计数和凝血功能，必要时检测HIT抗体和进行其他相关检查，如针对TTP和DIC的检测。治疗HIT的关键是立即停用肝素，并接受非肝素类抗凝药物治疗。HIT治疗分为初始治疗阶段和维持治疗阶段。初始抗凝治疗药物主要是胃肠外给药的比伐芦定、阿加曲班和磺达肝癸钠。LMWH不能用于HIT治疗。维持治疗多以华法林替代，个别情况下（如孕妇）可使用磺达肝癸钠。有多个小样本研究探讨使用新型口服抗凝药(NOAC)作为HIT的初始抗凝治疗和（或）维持用药。在治疗HIT的同时，建议寻找和去除可疑因素，如及时停、换药，并根据具体情况进行相应处置，必要时请多学科专家协同会诊和处理。对于多种混杂因素情况下的血小板减少，需要根据具体情况进行综合治疗。对于EDTA诱导的血小板聚集，应该进行鉴别诊断，以避免误判。比伐芦定是一种直接凝血酶抑制剂，适用于发生HIT的患者，尤其是肝、肾功能异常的患者。PCI围手术期使用比伐芦定的证据主要来自几个大型随机对照临床试验数据，这些数据表明，比伐芦定单用与对照组肝素±替罗非班相比，具有相似的缺血事件，但主要出血风险明显低于对照组。因此，2017ESC《ST段抬高型急性心肌梗死管理指南》、《中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2016)》和2014ESC《心肌血运重建指南》都建议，在急性或亚急性HIT患者需行PCI治疗时，首选比伐芦定。对于既往有HIT病史的患者，如HIT抗体持续阳性，需行心脏导管治疗或PCI时也建议使用比伐芦定。对于急性或亚急性HIT患者需行紧急心脏手术的情况，也推荐使用比伐芦定。对于既往HIT病史患者，如HIT抗体仍阳性，拟紧急行心脏手术，也建议使用比伐芦定。在使用比伐芦定时，非PCI患者不建议静脉注射负荷量，初始维持剂量为0.15mg·kg－1·h－1，维持目标APTT水平于基线的1.5～2.5倍或活化凝血时间(ACT)>300s。肝功能异常的患者建议剂量为0.14mg·kg－1·h－1，肾功能不全患者需调整剂量，肝、肾功能均异常的患者建议为0.03～0.05mg·kg－1·h－1。比伐芦定可部分被血液透析滤出。对于需行PCI治疗的HIT或HITT患者，建议首先静脉推注负荷剂量比伐芦定0.75mg/kg，然后以1.75mg·kg－1·h－1静脉滴注至PCI后3～4h，应用比伐芦定5min后监测ACT，维持ACT>300s。之后如需继续应用，减量至0.2mg·kg－1·h－1静脉滴注20h。需要注意的是，比伐芦定的用法、用量及疗程需根据患者的具体情况进行调整，特别是肝、肾功能异常的患者。同时，在与其他药物的转换与衔接时也需要谨慎处理。在使用比伐芦定前，需要测定基础INR水平。当病情稳定或血小板计数恢复到基线水平时，可以逐渐过渡到使用华法林。华法林的初始剂量为2.5～3.0mg/d，必须与比伐芦定重叠5天以上。每日需要监测INR，如果符合要求（目标INR与基础INR水平相关，见表6），可以停用比伐芦定，继续使用华法林。停用比伐芦定4～6小时后，需要再次监测INR和APTT。如果复测INR未达标，需要继续两种药物联合应用，24小时后再次复测。如果INR达标，且APTT≤40秒，可以继续使用华法林抗凝治疗。如果INR达标，但APTT>40秒，需要考虑比伐芦定药物代谢延长所致。4小时后需要再次复测INR和APTT。在转换为华法林之前，也可以先从比伐芦定转换为磺达肝癸钠作为过渡（该药对INR影响小）。阿加曲班是一种合成的肽类小分子凝血酶抑制剂，能够可逆地与凝血酶活性位点结合（见表1）。阿加曲班不依赖肾脏清除，因此不会增加肾功能不全患者的大出血风险。证据表明，对于肝、肾功能均异常的患者，建议使用阿加曲班或比伐芦定，并根据肝、肾功能异常程度减量。在使用阿加曲班时，不建议静脉推注负荷量。对于肝功能正常的患者，输注速率为2μg·kg－1·min－1。阿加曲班主要从肝脏代谢，因此对于肝脏功能异常的患者（例如血清总胆红素>25.6μmol/L）、心力衰竭、严重全身水肿或心脏外科术后患者，建议初始输注速率为0.5～1.2μg·kg－1·min－1，随后每4小时根据APTT水平调整输注速率，目标APTT水平为基线的1.5～3.0倍。仅有肾功能异常的患者无需调整剂量。对于多脏器功能异常的危重患者合并HIT时，维持剂量为0.2～0.5μg·kg－1·min－1。调整剂量时需要充分考虑个体差异。对于需要行PCI治疗的HIT或HITT患者，PCI术中使用阿加曲班多为经验性治疗。首先静脉推注负荷剂量350μg/kg，继之以25～30μg·kg－1·min－1静脉滴注，术中需要监测和维持ACT300～450秒，直至手术结束。药物监测方面，需要监测APTT。APTT的维持应在基线值的1.5～3.0倍之间，且不应超过100秒。剂量调整后，每4小时应监测一次APTT。当连续两次监测结果达标后，可每日监测一次。对于肝功能正常的患者，如果APTT低于1.5倍的基线值，则输注速率可以增加0.5μg·kg－1·min－1（在初始速度基础上）。如果APTT高于3倍的基线值，则输注速率应减少0.5μg·kg－1·min－1。对于中度肝功能受损的患者（ChildPughB级或总胆红素>34.2μmol/L），如果APTT低于1.5倍的基线值，则输注速率可以增加0.25μg·kg－1·min－1。如果APTT高于3倍的基线值，则输注速率应减少0.25μg·kg－1·min－1。在使用大剂量阿加曲班及转换为华法林时，必须同时监测INR。对于初始治疗使用阿加曲班的患者，在病情稳定、血小板计数≥150×109/L或恢复至基线水平时，应逐渐过渡到使用华法林。两者必须重叠5天以上，直至INR符合要求，停用阿加曲班，继续使用华法林。在过渡期间，首先应降低阿加曲班输注速度，维持APTT在基线值的1.5倍以上。华法林的初始剂量为2.5～3.0mg/d，并同时监测INR。如果连续两天的INR高于4，且联合治疗已经进行了5天以上，阿加曲班可以停药，并在停药后4～6小时内再次检测INR。如果停药后INR反复不达标（目标INR为2.0～3.0），则应恢复之前的阿加曲班用量，并每日监测INR，直到INR达标为止。在转换为华法林之前，也可以先从阿加曲班转换为磺达肝癸钠作为过渡（该药对INR影响小）。如果直接从阿加曲班过渡到NOAC维持抗凝，应在停止输注阿加曲班2小时内开始口服NOAC。磺达肝癸钠主要从肾脏排除，因此在肾功能不全的患者中应根据CrCl调整剂量。磺达肝癸钠微量通过胎盘屏障，对胎儿一般无危害。在既往有HIT病史的患者中，使用磺达肝癸钠可能是安全的。虽然证据不足，但在妊娠合并急性或亚急性HIT患者中仍建议使用磺达肝癸钠。在既往有HIT病史、合并血栓形成（与HIT无关）且CrCl>20ml/min的患者中，也可使用磺达肝癸钠，直至成功向华法林过渡。对于肾功能正常伴或不伴有肝功能异常的患者，可使用治疗剂量的磺达肝癸钠。如果停用磺达肝癸钠后改用NOAC维持，NOAC应在预期下次注射磺达肝癸钠时开始口服。治疗剂量一般为5～10mg/d皮下注射，应根据肾功能和体重进行调整。根据体重建议的剂量为：针对不同体重的患者，建议使用不同剂量的磺达肝癸钠进行皮下注射。对于肾功能正常的患者，建议使用正常剂量；对于肾功能较差的患者，应慎用磺达肝癸钠或者禁用；需要注意的是，磺达肝癸钠没有有效的拮抗剂。如果患者的血小板计数恢复到150×109/L或者原基线水平，可以考虑启动华法林治疗。在磺达肝癸钠联合华法林应用至少5天，并且INR达标后，可以停用磺达肝癸钠。建议不进行常规监测，如果必要，可以将剂量调整至抗Ⅹa活性峰值为1.5U/ml。目前尚未有大型前瞻性对照研究公布，但小型研究和病例报告显示，口服抗凝药物（如达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等）用于治疗HIT患者是安全和有效的。利伐沙班的建议初始用量为15mg，3次/d；在血小板计数恢复正常或发生急性血栓栓塞事件21天后，可以减量至20mg，1次/d。然而，需要更多的临床研究数据来验证口服抗凝药物用于治疗HIT的安全性和有效性。华法林是一种维生素K拮抗剂，起效缓慢，需要3~5天才能发挥抗凝作用。在治疗HIT患者时，初期使用华法林可能会抑制蛋白C和蛋白S的活性，导致皮肤坏死、静脉性肢体坏疽，甚至导致肢体丧失或截肢。因此，建议使用非肝素类抗凝药物，待血小板计数升高至150×109/L或恢复至基线水平后，再与华法林重叠使用至少5天。如果患者在诊断HIT时已经使用了华法林，建议同时使用维生素K来中和其作用，以减少静脉性肢体坏疽的风险。此外，华法林还会延长APTT，导致直接凝血酶抑制剂的剂量偏低。华法林作为后续维持抗凝治疗药物，应与初始治疗的非肝素类抗凝药物重叠至少5天。建议初始剂量不超过3毫克/天，不建议从大剂量开始。在口服华法林期间，必须常规监测国际标准化比值（INR），目标范围为2.0至3.0。针对HIT后血栓栓塞风险，对于孤立HIT患者，建议应用非肝素类抗凝药物至少1个月，并且血小板数量恢复并稳定于基线水平。而对于HITT患者，建议抗凝治疗至少3个月。对于PCI术前发生急性HIT或亚急性HIT的患者，建议PCI术中使用比伐芦定或者阿加曲班，不可使用肝素或者低分子肝素。由于磺达肝癸钠对接触性血栓作用不佳，所以不适于PCI术中应用。HIT患者PCI术后需要继续抗凝（孤立HIT1个月，HITT3个月），短期内可以考虑继续使用比伐芦定或阿加曲班。后续维持可以使用磺达肝癸钠，并逐步过渡到华法林，或从胃肠外给药（比伐芦定或阿加曲班）直接过渡到华法林，或考虑使用新型口服抗凝剂（NOAC）。对于既往发生过HIT、HIT抗体检测已经转为阴性的患者，如果拟行冠状动脉造影和PCI，建议术中使用比伐芦定或者阿加曲班。如果无法使用比伐芦定或者阿加曲班，术中可审慎使用普通肝素，并注意严密观察。PCI术后需要继续抗凝的患者，应使用非肝素类抗凝药物。心脏外科手术后患者更易产生HIT抗体，但发生HIT者只有1%至2%。总体上，体外循环结束后即刻血小板计数下降大约38%，术后1至2天有可能继续下降，此后持续回升甚至超过术前水平。如果血小板计数于术后4天开始显著下降，并持续4天以上，应考虑可能出现HIT。心脏外科或体外循环手术前不建议进行HIT抗体检测。但如术后5至14天血小板计数下降50%左右时，无论是否伴有血栓事件，均应进行HIT抗体检测。对于急性或者亚急性HIT患者行心脏或者血管外科手术时，推荐使用比伐芦定。对于急性HIT患者，如无紧急心脏或血管外科手术适应证，应尽量推迟手术时间，直到HIT痊愈，且抗体检测转为阴性（大约100天左右）。推荐针对有HIT病史且HIT抗体检测阳性的患者，在心脏或血管外科手术中使用非肝素类抗凝药物，如比伐芦定。对于有HIT病史但HIT抗体检测阴性的患者，术中可使用普通