冠状动脉粥样性心脏病诊断与治疗

冠心病的诊治与他汀的安全性

CoronaryAtherosclerotic

HeartDisease

IschemicHeartDisease:IHD缺血性心脏病心血管疾病死亡位居首位17,00万/年死于动脉粥样硬化疾病占全球死亡总数的1/3，排名第一位

80％分布在低中等收入国家我国每年死于心血管病的人数达250万每年新发心肌梗死50万人，现患心肌梗死200万人北京地区男性急性冠心病事件发病率平均每年上升2.3%。2006年中国卫生事业发展情况统计公报恶性肿瘤脑血管疾病心脏病呼吸系统疾病损伤及中毒内分泌代谢疾病消化疾病泌尿生殖系统疾病神经系统疾病精神障碍死亡专率（1/10万）心脑血管疾病：我国主要致死原因2009年中国卫生统计提要心脑血管疾病仍是我国首位死亡原因疾病死亡率过程比（%）08年我国疾病死亡病因什么是冠心病冠心病是冠状动脉粥样硬化性心脏病的简称。是由于冠状动脉粥样硬化使管腔狭窄或闭塞，导致心肌缺血、缺氧或坏死而引起的心绞痛或心肌梗死,也称缺血性心脏病。粥样硬化斑块冠状动脉闭塞的位置血管闭塞的原因动脉粥样硬化斑块是造成血管闭塞的首要原因血液中的“坏”胆固醇(LDL-C)过多时，沉积在动脉壁上，再结合其它物质，形成粥样硬化斑块斑块增大，管腔变得狭窄，导致血流减慢斑块破裂，血栓形成，快速闭塞管腔，导致血流中断LDL-C沉积在动脉壁上，形成粥样硬化斑块冠状动脉狭窄急性心肌梗塞：右冠状动脉堵塞冠心病的分型1无症状性冠心病(隐匿性心肌缺血)2心绞痛：稳定性心绞痛，不稳定性心绞痛（静息性心绞痛，初发性心绞痛，恶化劳力性心绞痛，梗死后心绞痛，变异性心绞痛）3心肌梗死：ST段抬高心肌梗死，非ST段抬高心肌梗死4缺血性心肌病型5猝死型1976WHO6小时，目前1小时动脉粥样的进展与心脑血管事件正常脂肪条纹纤维斑块粥样硬化斑块斑块破溃/裂隙和血栓形成心肌梗死缺血性脑卒中

TIA

危重的下肢缺血临床无症状心血管死亡年龄增长稳定性心绞痛间歇性跛行不稳定性心绞痛}ACS稳定的动脉粥样硬化性斑块厚的平滑肌细胞-富含纤维帽9心绞痛的诊断：6个特征表现部位性质持续时间诱因放射部位及伴随症状加重或缓解方法冠心病的诊断（1）：症状典型心绞痛的特征部位：胸骨体上段或中段之后，可波及心前区性质：紧缩或压迫样感觉或绞榨样持续时间：不超过3—5分钟，很少超过15分钟诱发因素：体力活动、运动、脑力劳动和情绪激动缓解方式：中断活动或含服NGT后1—3分钟内硝酸甘油

缓解心绞痛的特点

作用迅速：一般在3—5分钟之内或更短；作用完全：缓解是彻底而不是部分的；可预防心绞痛的发作，且能增加患者的运动耐量。冠心病的诊断（2）：四个基本要点缺血性ST-T变化:ECT、Treadmill、Holter区域性血流灌注减少：SPECT（运动+静息）节段性室壁运动异常：UCG（运动+静息）局限性冠状动脉狭窄：CAG，SCTA急性冠脉综合征（ACS）的概念不稳定心绞痛（UA）、非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）、ST段抬高心肌梗死（STEMI）；病情急骤、危重，有相同的病理基础（不稳定斑块破裂并血栓形成），统称急性冠脉综合征（ACS）。血栓形成与ACS疾病谱UANQMIQMI斑块破裂/裂缝/腐蚀血栓形成ThrombusFormationNon-ST-SegmentElevationAcuteCoronarySyndrome(NSTE-ACS)非ST段抬高急性冠脉综合征ST-SegmentElevationAcuteCoronarySyndrome(STE-ACS)ST段抬高急性冠脉综合征旧命名法:新命名法:不稳定及稳定斑块的特征纤维帽薄炎症细胞平滑肌细胞较少内皮受损巨噬细胞活化纤维帽厚缺少炎症细胞泡沫细胞内皮完整平滑肌细胞较多AdaptedwithpermissionfromLibbyP.Circulation.1995;91:2844-2850.SlidereproducedwithpermissionfromCannonCP.Atherothrombosisslidecompendium.Availableat:.不稳定斑块稳定斑块不稳定斑块破裂形成血栓AdaptedwithpermissionfromFalkE,etal.Circulation.1998;92:657-671.SlidereproducedwithpermissionfromCannonCP.Atherothrombosisslidecompendium.Availableat:.斑块破裂并阻塞性血栓形成ReproducedwithpermissionfromFalkE,etal.Circulation.1998;92:657-671.血栓形成CK-MB或肌钙蛋白升高－STEMI肌钙蛋白升高－NSTEMI或者不升高－UA不稳定心绞痛急性心肌梗死缺血性心肌病型冠心病的诊断

3个特征心脏增大心力衰竭心律失常猝死型冠心病的诊断自然发生的不可预测的突然死亡1976WHO6小时目前公认1小时冠心病的治疗:控制危险因素调整生活习惯控制血压:<140/90控制血糖:血脂控制:吸烟饮酒冠心病的治疗：稳定性心绞痛的二级预防肠溶阿斯匹林他汀药物ACEIBeta受体阻滞剂再血管化：支架，搭桥（courage研究）ACS治疗目的阻止疾病进展阻止心肌缺血发展恢复并维持心脏血流STEMI的治疗目标:溶栓:链激酶、尿激酶、rtPA减少血栓形成、稳定血凝块:阿司匹林,波立维减少心肌需氧:硝酸甘油,Beta受体阻滞剂再灌注是基石时间就是心肌UA/NSTEMI的治疗目标:减少血栓形成、稳定血凝块:阿司匹林,波立维减少心肌氧需求:Beta受体阻滞剂,硝酸甘油ACS推荐治疗STEMI-急诊再灌注治疗静脉溶栓治疗急诊PCI

急诊CABGNSTEMI/UA

低危患者：早期药物（保守）治疗策略

高/中危患者：早期有创（血运重建）治疗策略抗凝治疗普通肝素低分子肝素磺达肝素抗血小板治疗阿司匹林噻氯吡啶氯吡格雷

GPIIb-IIIa受体拮抗剂抗心肌缺血治疗硝酸酯类

ß-受体阻滞剂钙拮抗剂他汀类药物的应用Cairnsetal.Chest.1998;114(5):611-633普通肝素ADPADP受体抑制剂斑块破裂血管壁受损白血栓途径红血栓途径VonWillebrand

因子、胶原血小板黏附血小板激活纤维蛋白原结合血小板聚集血栓凝血酶（IIa）组织因子/VIIa因子复合物低分子肝素Xa纤维蛋白原纤维蛋白TXA2阿司匹林纤溶GPIIb/IIIa受体拮抗剂血栓的形成及抗栓药物磺达肝素不稳定及稳定斑块的特征纤维帽薄炎症细胞平滑肌细胞较少内皮受损巨噬细胞活化纤维帽厚缺少炎症细胞泡沫细胞内皮完整平滑肌细胞较多AdaptedwithpermissionfromLibbyP.Circulation.1995;91:2844-2850.SlidereproducedwithpermissionfromCannonCP.Atherothrombosisslidecompendium.Availableat:.不稳定斑块稳定斑块降低胆固醇、稳定斑块是冠心病治疗的基石历史选择了他汀类药物近25年心血管医学的主要进展

药理/细胞及基因治疗他汀类调脂药物

AMI溶栓治疗

-阻滞剂：心衰及冠心病二级预防抗血小板与抗凝：急性冠脉综合征ACEI，AT1受体拮抗剂与醛固酮抑制剂用于心力衰竭的治疗高血压治疗的总体水平提高

LefkowitzRJ,etal.JAMA2001;285:581稳定型冠心病调脂治疗循证医学证据（1）北欧辛伐他汀生存研究（4S）（2）胆固醇和冠心病复发事件研究（CARE）（3）普伐他汀对缺血性心脏病的长期干预（LIPID）（4）治疗达新目标研究（TNT）（5）IDEAL研究（强化剂量阿托伐他汀和常规剂量辛伐他汀在心肌梗死后二级预防的对比研究）0.850.80

0.0001.000.950.90生存比率随机化后时间（年）安慰剂辛伐他汀643215P=0.0003冠心病死亡危险性下降42%

ScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-1389.首个针对稳定型冠心病的二级预防试验4S(北欧辛伐他汀生存研究)2007年8月，ACC/AHA发表UA/NSTEMI管理指南Circulation,2007;116(7):e148-304新指南进一步强调

ACS患者应早期、积极他汀治疗所有UA/NSTEMI患者均应在入院24小时检测血脂无论基线LDL-C水平，UA/NSTEMI患者及血管重建术后患者均应给予他汀治疗住院患者均应在入院即启动他汀治疗LDL-C水平升高(≥100mg/dl)的UA/NSTEMI患者应积极控制LDL-C水平至<70mg/dl是合理的Circulation,2007;116(7):e148-304ACS患者的斑块特点存在多个“不稳定”斑块炎症广泛存在他汀治疗ACS的原理血运重建或溶栓治疗可以避免急性事件带来更严重的后果，但没有在根本上改变ACS的病理学基础他汀通过降脂作用和降脂外作用(如减少炎症)来稳定斑块并使斑块消退疗效上的些小差异就会导致终点事件的显著差距SchwartzandOlsson.AmJCardiol.2005;96(suppl):45F.他汀治疗ACS的随机研究研究

(发表时间) 治疗 随访时间 患者数MIRACL(2001) 安慰剂vs立普妥80mg4月 3086FLORIDA(2002) 安慰剂vs氟伐80mg1年 540PROVE-IT(2004) 普伐40mgvs立普妥80mg2年4162AtoZ(2004) 安慰剂4个月后辛伐20mg

vs2年4496

辛伐40mg一个月后辛伐80mgPACT(2004) 安慰剂vs普伐20-40mg1月 3408PRINCESS(2004) 安慰剂vs西立伐0.4mg3月*3605

*研究设计为：在3个月的安慰剂与西立伐他汀对照治疗后，两组都继续接受西立伐他汀0.4-0.8mg/天治疗18个月，但是，由于研究提前中止，这些设计并没有实现。

AdaptedfromSchwartzandOlsson.AmJCardiol.2005;96(suppl):45F,withpermission.红色为强化他汀治疗研究MIRACL：评估阿托伐他汀早期、积极治疗对ACS患者心血管风险的影响

不稳定心绞痛或非Q波MI住院n=3086住院后24–96小时

随机化安慰剂+饮食控制阿托伐80mg+饮食控制16周在第0、2、6和16周时进行评估SchwartzGGetal.AmJCardiol1998;81:578–581.主要终点：首次发生下列事件的时间:死亡(所有原因)非致死MI复苏成功的心脏驟停心绞痛加重伴有客观的新缺血证据，需急诊住院MIRACL：早期、积极立普妥治疗4个月显著降低ACS患者心血管事件风险相对危险=0.84

p=0.048阿托伐他汀安慰剂0510150481216从双盲研究开始到发生事件的时间(周)累计事件发生率(%)16%SchwartzGGetal.AmJCardiol1998;81:578–581.ACS住院10天内患者（N=4162），TC≤240mg/dl2×2因子随机化N=4000普伐他汀每日40mg立普妥每日80mg15±5天后随访调查加替沙星400mg/天×10天/月加替沙星400mg/天×10天/月安慰剂安慰剂ASA+标准治疗第30天随访调查，其后每四个月随访调查，平均随访两年，最少18个月主要终点：全因死亡、心梗、需再次住院的不稳定性心绞痛、血管重建术和脑卒中的联合终点CannonCPetal.NEnglJMed2004;350PROVEIT：评估与标准治疗相比，早期积极立普妥治疗能否更多降低事件PROVEIT:立普妥积极治疗使LDL-C降至62mg/dl,主要终点下降16%CannonCPetal.NEnglJMed2004;3500死亡或主要心血管事件（％）20253015105036912151821242730随访月数16％P=0.005立普妥80mg降至62mg/dL普伐他汀40mg降至95mg/dL曲线很早就分离，3个月P=0.03并且获益持续到研究结束新英格兰医学杂志对PROVEIT同期述评：

强化他汀治疗：心血管疾病预防的新潮流

在动脉粥样硬化性血管疾病防治方面，他汀类药物降低主要血管事件如死亡、心肌梗死和卒中的疗效已超越所有其他药物。强化他汀治疗的新时代作为一个转折点，意义极为深远。……EricJ.Topol,NEnglJMed350;15ARMYDA-ACS:ACC2007公布

继续丰富围手术期的他汀治疗策略PattiG,etal.Circulation.2006;114:1455-1461.入选患者(n=191)非ST段抬高的ACS患者给予早期介入治疗（<48小时）阿托伐他汀80mg/d→40mg/d(n=96)安慰剂(n=95)PCI术（n=171）阿托伐他汀：40mg/d阿托伐他汀：40mg/d随机分组主要终点：30天内发生主要心脏不良事件（死亡、心肌梗死或血运重建）术前12小时阿托伐他汀安慰剂P=0.01PattiG,etal.JAmCollCardiol2007;49:1272–8.ARMYDA-ACS：PCI术前给予阿托伐他汀，显著降低主要心脏不良事件风险1237142130PCI术后时间（天）020406080100主要心脏不良事件存活（％）↓12%ARPCI:percutaneouscoronaryintervention2010年重要的他汀抗缺血研究发表

新视野，新发现，让学界再次为他汀而兴奋！EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMay21,2010DUAAL研究论文及评述DUAAL研究新闻媒体报道研究人群为门诊常见的稳定冠心病人群严谨的RCT设计

-13个国家46个研究中心，随机、双盲、对照研究

-311例稳定型心绞痛患者，21-80岁严格的诊断和入选标准

-必须有运动试验阳性结果，以及有记录的冠心病史

-TC≥200mg/dL(≥5.2mmol/L)-所有女性患者必须有冠脉造影结果，因为其他检查假阳性可能性大欲了解详情，请参考原文EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMay21,2010入选冠心病患者均已接受

常规抗缺血治疗大多患者已接受积极的心血管药物治疗β受体阻断剂(80.7%)血管舒张剂如长效硝酸酯类(62.4%)阿司匹林(81.7%)患者血压控制良好主要终点：

治疗26周48小时AECG（动态心电图）监测的短暂性心肌缺血发作次数次要终点：

基线到18周AECG监测缺血发作次数的改变、基线到18周、26周自行车运动实验参数、炎症标志物、心绞痛记录、血脂水平等参数的改变EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMay21,2010EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMay21,2010DUAAL研究结果5平均缺血事件次数总缺血持续时间缺血事件消失患者比例75%66%＞50%立普妥在常规抗缺血治疗基础上辅助减少短暂性心肌缺血发作现实与矛盾1基于众多大规模临床试验的结果，各国冠心病指南的建议，他汀类药物既是冠心病预防和治疗的基础药物，也是最有效的药物，其对动脉粥样硬化的疗效如同青毒素治疗感染性疾病。临床实际情况，许多需要应用他汀类药物的患者并没有服用或服用剂量不足，担心长期服用这类药物会引起严重不良反应是主要原因这一。他汀的肝脏安全性他汀与肌病老年人使用他汀的安全性他汀诱导的肝酶异常的特点他汀治疗的共性特征：剂量依赖性绝大多数转氨酶升高<3xULN见于开始治疗或增大剂量的头3个月内绝大多数为孤立性无症状性转氨酶增高，与肝功能衰竭无明确关系他汀引起肝酶升高的剂量依赖性持续*ALT>3xULN（%）00.51.01.52.02.53.0304050607020LDL-C降低幅度，(%)Atorvastatin(10-80mg/日)Simvastatin(40-80mg/日)Lovastatin(20-80mg/日)*持续：连续2次降低同样幅度的LDL-C水平，立普妥所用的剂量最小，导致肝酶升高的风险最低发生率<1%AmJCardiol2003;DavidsonM,ExpOpinDrugSaf2004他汀诱导肝酶异常的原因他汀相关肝酶异常的原因不明，常规剂量时发生率并不高于安慰剂组转氨酶升高可能为脂质下降(血液？肝细胞？)的药动学效应肝酶升高他汀剂量年老性别并存疾病(包括肝病)联合用药饮酒他汀的种类×他汀相关肝酶异常的转归他汀相关肝酶异常减量/停药,肝酶多能恢复正常即使不调整剂量，70%可自行下降(一过性肝酶异常)肝酶增高，继续使用他汀,至今尚无引起肝衰竭的报道使用大剂量他汀,无证据表明与明显肝损伤及肝衰竭有关他汀与肝功能衰竭肝衰罕见（百万分之一），并不高于普通对照人群肝衰竭与特异体质有关，有报道他汀可引起遗传易感个体的肝脏自身免疫攻击在1990-2002年全美51741例肝移植患者中，仅3例可能为他汀相关肝衰竭所有他汀药物均可能导致肝衰，但均无死亡发生注意：肝酶持续异常和严重肝损的原因更可能与他汀无关！他汀相关转氨酶异常的处理他汀所致无症状性转氨酶增高轻度增加，无需停药半月内持续两次>3xULN，减量或换药出现肝功能不全症象者不管转氨酶高低及其成因，均应立即停药并转肝病科处理其他原因所致肝酶异常或慢性活动性肝病可继续使用他汀联合使用保肝药物可能有助于医患沟通和减少医疗纠纷他汀的肝脏安全性他汀与肌病老年人他汀使用的安全性他汀类药物引起的肌病类型肌痛表现为肌肉疼痛无力，不伴肌酸激酶(CK)升高肌炎有肌肉症状，并伴CK升高横纹肌溶解有肌肉症状，伴CK显著升高>10×ULN，肌酐升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿中国成人血脂异常防治指南。中华心血管杂志。2007;35(5):390-41921个临床试验结果显示，肌病比率5/100,000人·年，横纹肌溶解1.6/100,000人·年他汀类药物致死性横纹肌溶解症的发生率为<1/100万处方在服用他汀期间出现肌肉不适或无力症状，应进一步检测CK。如CK进行性升高，高度怀疑肌炎时应立即停用他汀。

他汀对肌肉的影响肌病易感人群使用他汀前应监测肌酶肾功能异常者甲状腺功能低下者个人或家族遗传性肌病史者既往他汀或贝特类药物肌损伤者既往肝病史和/或大量饮酒者对于70岁以上的老年人，可根据是否存在其他横纹肌溶解症易感因素，来判断肌酶检查的必要性立普妥产品说明书肌酸磷酸激酶测定

剧烈运动或存在任何可能使CPK增加的因素时，不应测定CPK，这会使结果解释发生困难。如CPK基线水平显著升高（超过正常上限5倍），应于5-7天内复查以核实结果。在无临床症状和体征时，常规实验室检测CK的意义不大，建议患者有服用他汀类药物期间出现有肌肉不适或无力症状时及时报告，并进一步检测CPK.CPK超过正常上限5倍，应终止治疗。如果肌肉症状严重，引起日常不适，即使CPK水平≤5倍正常上限，也应考虑终止治疗。如临床上发生CPK水平超过正常上限10倍或确诊/疑诊横纹肌溶解症时，必须停用他汀。他汀治疗，

发生严重肌肉不良事件的病例罕见肌肉不良事件高于安慰剂的发生率肌痛1.5％-3%肌炎(肌肉症状+CK>10×ULN)0.005%横纹肌溶解0.0016%JamesM,etal.AmJCardiol.2006;97(Suppl):89C-94C对44项立普妥(晶体型阿托伐他汀钙)高质量研究的回顾性分析：最常见的肌肉不良反应为肌痛(4%)无治疗相关的肌病和横纹肌