肾脏损伤监测相关指标

特定蛋白临床应用

---肾脏损伤篇贝克曼库尔特公司市场部肾脏结构与功能肾脏疾病与早期诊断尿微量蛋白系列与肾脏相关的其它指标急性肾损伤标志物类风湿关节炎相关指标内容肾脏结构与功能肾脏结构肾脏是由数百万个肾单位组成③①②维持体液平衡及体内酸碱平衡内分泌功能肾脏功能生成尿液、排泄代谢产物肾小球滤过作用血液→原尿（180L）肾小管重吸收及分泌、排泄作用原尿→尿（1.8L）肾脏功能滤过作用---肾小球三层滤过膜筛孔形成的分子筛屏障带负电荷的氨基多糖等形成的负电荷屏障滤过动力---有效滤过压=肾小球毛细血管压-（血浆胶体渗透压+囊内压）肾脏功能重吸收、分泌排泄作用---肾小管经肾小球滤出的少量小分子蛋白、水、部分无机盐、全部的葡萄糖，在肾小管重吸收。肾脏分泌排泄H离子、NH3、K离子，并通过氢钠交换和钾钠交换，保留了钠离子。正常机体产生的肌酐和对氨基马尿酸等，既从肾小球滤过，又能由肾小管排泄；外源性的某些物质如青霉素、酚红等也是通过近端小管的排泄，排到小管腔，再排出体外。肾脏功能肾脏疾病与早期诊断目前,肾脏病已成为危害全世界人民健康的主要疾病，全球有100万以上中末期肾病患者,而且肾病患者的数量还在以每年10%的速度增长。中国的肾病患者约占全球的1/10。而且随着高血压、糖尿病等疾病的发病率的上升，所导致的肾病患者也日益增多。2008年我国透析人数将近100万，到2011年透析人数将达到114万人，2011年,全球透析人数为215.8万人,同比增长6.4%。慢性肾脏病的防治正面临严峻挑战！肾脏病的危害肾脏病与早期诊断肾脏病的早期诊断肾脏具备强大的代偿功能，早期肾病往往没有症状和体征，在客观上易于掩盖早期肾损伤，很多患者就诊时已经到达终末期肾病，失去治疗机会。肾损伤的早期发现对预后又有十分重要的意义，因而，早期诊断对于延长患者生命、提高生存质量至关重要。经过对大量的肾脏损伤的病理研究，我们发现：尿液中微量蛋白的产生是整个肾脏损伤病程中最早出现的病理变化。肾脏病与早期诊断蛋白尿常规检测与尿微量蛋白检测肾脏病与早期诊断分期临床表现CcrScrBUN大量蛋白尿微量蛋白尿Ⅰ期高滤过期GFR升高无临床表现—————Ⅱ期正常蛋白尿期GFR正常或轻度升高无明显临床表现运动后出现微量蛋白尿—————Ⅲ期DN早期GFR正常或轻度升高无明显临床表现可出现微量蛋白尿干预能逆转—/↓———↑↑Ⅳ期DN临床期GFR正常或轻度降低高血压、浮肿等出现大量蛋白尿干预能延缓↓↑↑↑↑↑V期DN终末期GFR持续降低出现肾病综合征干预不能延缓↓↓↑↑↑↑↑↑↑↑以糖尿病肾病(DiabeticNephropathy，DN)为例DN在早期往往还可逆转，一旦出现大量蛋白尿则很易发展为肾功能不全肾脏病与早期诊断尿微量蛋白系列尿微量蛋白系列的联合检测被认为是肾损害早期的最早最敏感指标！什么是尿微量蛋白？有研究表明，在肾损害早期，肾小球滤过功能和(或)肾小管重吸收功能可能很早就表现异常，导致尿液蛋白浓度升高。但此时尿常规蛋白测定常为阴性，这种蛋白尿的浓度已超过正常生理范围，但尚未被常规方法检出，被称为“尿微量蛋白”常规方法检测---尿蛋白定性试验：正常情况下，尿中微量蛋白质总含量仅为ug至mg水平。只有当尿微量蛋白超过150mg/L，常规尿试纸检测中的尿蛋白定性试验才是阳性。尿微量蛋白尿微量蛋白系列肾脏病与早期诊断尿微量蛋白形成机制理论上讲，血浆蛋白均可在病理条件下出现于尿液中，但与肾脏结构和功能受损较为密切的微量尿蛋白系列约有20多种。由于肾单位受损部位不同，临床最常用的，最具标志性的尿微量蛋白系列有以下五种：尿微量蛋白系列中文名称英文名称缩写应用意义尿微量白蛋白MicroalbuminMA肾小球滤过膜电荷屏障受损的传统标志蛋白尿转铁蛋白UrineTransferrinTRU肾小球滤过膜电荷屏障受损的敏感标志蛋白尿免疫球蛋白UrineImmunoglobulinGIGU肾小球滤过膜分子筛屏障受损的标志蛋白尿1

微球蛋白

1-MicroglobulinA1M肾小管重吸收功能受损的标志蛋白5.尿β2-微球蛋白β2-MicroglobulinB2M肾小管重吸收功能受损的标志蛋白尿微量白蛋白(MA）尿微量蛋白系列基础信息血清中含量最多的蛋白质，含量35-55mg/ml分子量为69KD，PI=4.8-4.9，在血清pH7.4条件下带负电荷滤过机制正常状态下，受滤过膜负电荷屏障的静电同性排斥作用，绝大部分的MA不能滤过病理状态下，滤过膜负电荷下降时，血浆中MA在滤过压作用下通过滤过膜，进入原尿中；滤出MA很难被肾小管重吸收，结果终尿中MA含量升高应用特点肾小球滤过膜负电荷屏障损伤的传统敏感蛋白质参考值范围尿MA＜1.9mg/dL其他信息美国肾脏病协会的肾脏病教育计划(NEKDP)将MA与GRF作为肾脏病的早期筛查及诊断的重要指标美国糖尿病学会(ADA)的“2009糖尿病诊疗指南解读”提出：对于1型糖尿病病程≥5年者及所有2型糖尿病患者，应该每年检查有无微量白蛋白尿MA的临床意义糖尿病诱发MA的原因有三个:肾小球的损伤；血液动力学的改变;以及代谢紊乱导致的基底膜负电荷屏障减弱。有研究资料表明，在糖尿病病人中尿MA排出率较高者，糖尿病肾病的发病率和死亡率均明显高于尿MA排出率较低者。根据尿MA测定值不同，对糖尿病病人应采取不同的措施，尿白蛋白排出率>20ug/min者，表明已发生了糖尿病肾病，应进行干预治疗，在12～20ug/min者，每隔3个月重测一次，<12ug/min者应每年复查1次，及早发现肾病性损害，及时治疗。在用随意尿标本检测MA时，可以与尿肌酐联合，排除尿液浓缩/稀释的影响。尿微量蛋白系列尿转铁蛋白(TRU)尿微量蛋白系列基础信息血清中运转铁离子的蛋白，含量2.52-4.29mg/ml分子量约75-90KD，PI=5.2，在血清pH7.4条件下带负电荷滤过机制正常状态下，受滤过膜负电荷屏障的静电同性排斥作用，TRU不能滤过病理状态下，滤过膜负电荷下降时，血浆中TRU在滤过压作用下通过滤过膜，进入原尿中；滤出TRU很难被肾小管重吸收，结果终尿中TRU含量升高应用特点肾小球滤过膜负电荷屏障损伤的早期敏感蛋白质参考值范围尿TRU＜0.2mg/dL其他信息研究发现在2型糖尿病病人中，TRU的升高比MA早，可能由于TRU的等电点较MA高，带有较少负电荷，受到的电荷排斥力较MA小，较容易漏出，因而也能敏感地反映肾小球电荷屏障的受损*KanauchiM,etc.EuropeanJournalofInternalMedicine,2002May;13(3):190-193TRU的临床意义糖尿病患者尿蛋白蛋白排泄已被公认为早期肾损伤的指标。研究报道：尿转铁蛋白排泄增加可能更敏感地反映一部分糖尿病患者早期血管并发症。对82例无明显血管并发症的NIDDM（非胰岛素依赖型糖尿病）患者进行24h尿白蛋白（MA）和24h转铁蛋白（TRU）排泄测定。

1.NIDDM患者TRU与正常对照组比较：正常对照组24hTRU为（0.45±0.39）mg，82位NIDDM患者24hTRU为（17.2±37.5）

mg，两者相比较，后者显著增高（P<0.01）。

2.

NIDDM患者TRU与MA的阳性率比较：得出59例MA阴性的NIDDM中，23例TRU增高，占39%。

结果显示：TRU排泄增加可敏感地反映糖尿病患者早期肾损伤，甚至其改变早于MA。尿微量蛋白系列尿IgG(IgU)尿微量蛋白系列基础信息血清中最重要的免疫球蛋白，含量7.23-16.85mg/ml分子量约150KD，PI=5.8-7.2，在血清pH7.4条件下，呈电中性滤过机制正常状态下，受滤过膜滤网选择性屏障作用，IGU不能滤过病理状态下，滤过膜受损和孔径变大时，IGU滤出进入原尿，滤出IGU不被肾小管重吸收，结果终尿中IGU含量升高应用特点肾小球滤过膜筛网屏障损伤的标志蛋白质参考值范围尿IGU＜0.8mg/dL其他信息研究显示糖尿病肾病患者的代谢紊乱，会导致弥漫性及渗出性肾脏病变，可能在疾病初期即有大分子血浆蛋白如IgU从尿中排出**MorelliE,etc.Diabetes,1990,39(1):76-82IgU的临床意义IgU作为原发性膜肾病的预后指标。在成年人中，膜肾病是导致肾病终合症最常见的因素，所以它和表面抗原，SLE，恶性瘤，药物的负面影响等列入潜在性疾病。大约有3/4的病人会出现蛋白尿，其中又有一半人最终导致肾功能障碍，很难治愈。因此一些研究者者通过肾脏的血液动力学和测定尿液中不同蛋白的方法，分析各种参数，想寻找肾功能恶化的指标，研究发现尿IgG的排泄量是最有价值的参数。当尿排泄量〉250mg/d，肾功能开始逐步恶化，所以可作为预后指标，说明预后不良。尿微量蛋白系列定义：测定IgG清除率与转铁蛋白TRU清除率的比值意义：SPI反映滤过膜的通透性，与其病理组织学有关，如果SPI高则预后差尿蛋白选择性指数(SelectiveProteinuriaIndex，SPI)尿微量蛋白系列选择性蛋白尿非选择性蛋白尿SPI<0.1>0.2滤过膜损伤程度指肾小球滤膜对血浆蛋白质能否通过具有一定的选择,大分子量蛋白的不易滤过不论蛋白质相对分子量大小，以同样的速率滤过组分以白蛋白为主，并有小量小分子量蛋白，尿中无大分子量蛋白尿蛋白可呈现出血循环中蛋白的成分：有大分子量的蛋白治疗反应好不好预后良不良α1-微球蛋白(A1M)

尿微量蛋白系列基础信息是由淋巴细胞和肝脏产生的一种糖蛋白，含量l0-30ug/ml分子量约27-33KD滤过机制正常状态下，可自由通过肾小球滤过膜而滤出，但绝大部分被肾近曲小管重吸收而分解，故正常尿中A1M含量极少病理状态下，当近曲小管受损时，因重吸收减少A1M浓度明显增加应用特点A1M的产生量恒定，尿中A1M排出量较少受尿液PH变动的影响，被认为是肾小管损伤的特异性标志蛋白参考值范围随机尿A1M＜1.25mg/dL24小时尿A1M＜1.28mg/dL其他信息对590名2型糖尿病患者的研究表明尿A1M与MA直接相关，但在一些病例中存在MA未出现，而A1M异常升高的现象，因此研究建议在早期筛查糖尿病肾病时，尿A1M的检测也是一项重要的早期诊断指标*HongCY,etc.DiabetesCare,2003,26(2):338-42A1M的临床意义作为低分子量的蛋白质，A1M在肾小管损伤时的低分子量蛋白尿及混合性蛋白尿时在尿中的排出量有明显增加，因而尿液A1M排泄量测定对肾功能损伤均有早期诊断意义。A1M的产生量恒定，尿中A1M的排出量较少受肾外因素影响，被认为是较特异的肾功能损伤诊断试验。健康人及疾病时尿中A1M在各种PH的稳定性均优于β2MG，这使尿液A1M浓度测定的精度大为提高，为临床提供了一个较好的肾功能实验。A1M在尿液中的含量明显高于β2M，最新的研究结果提示，尿A1M指标的检测优于尿β2M指标的检测，受到越来越广泛的使用。尿微量蛋白系列尿特定蛋白检测与临床诊断尿微量蛋白系列MATRUIGUA1M病理变化有关提示-/↑↑--肾小球滤过电荷屏障受损如糖尿病肾病，急慢性肾小球肾炎，炎症，代谢异常，免疫损伤等所引起的滤过膜上负电荷减少，静电排斥力下降，蛋白滤出增多-/↑-/↑↑-肾小球滤过筛网屏障轻度受损如高血压肾病时肾血流量增多与压力升高使肾小球内滤过压超过滤过膜阻力，蛋白滤出增多如急性肾小球肾炎、微小病变肾病、狼疮肾、系膜病肾炎和小球节性硬化等引起的滤过膜通透性增高，蛋白滤出增多↑↑↑↑↑↑-肾小球滤过筛网屏障严重受损如感染、肾中毒、血管病变和免疫损伤均可导致滤过膜孔径增大或闭锁、基膜断裂，蛋白滤出增多---↑↑肾小管重吸收功能受损如肾缺血、肾间质肾炎、重金属中毒和药物损伤引起的肾小管上皮细胞损伤，蛋白重吸收减少，蛋白增多↑↑↑↑↑↑↑↑复合损伤如多种原因引起的肾小球和肾小管同时受损β2-微球蛋白β2-微球蛋白是分子量为11800的低分子蛋白，在血液、尿液、脑脊液中含量甚微。血及尿中的β2-微球蛋白对肾功能障碍及各种恶性肿瘤的诊断，治疗效果及预后的判断都是一个有效的指标。同a1-微球同为肾小管吸收障碍的指标。尿微量蛋白系列视黄醇结合蛋白是血液中维生素的转运蛋白，由肝脏合成、广泛分布于血液、脑脊液、尿液及其他体液中。因其为低分子量蛋白，可自由通过肾小球滤过膜。参考范围：男：36～56mg/L(36.0～56.0μg/ml)

女：26.7～57.9mg/L(26.7～57.9μg/ml)临床意义降低：维生素A缺乏症、低蛋白血症、吸收不良综合征、肝疾病(除外营养过剩性脂肪肝)、阻塞性黄疸、甲状腺功能亢进症、感染症、外伤等。升高：肾功能不全、营养过剩性脂肪肝。当肾脏滤过功能降低时，肾小球滤过率和肾血流量降低而使血视黄醇结合蛋白储积而显示浓度升高。因其不易受饮食等因素的影响，其稳定性与灵敏度优于肌酐等传统标志物，可作为评价肾小球滤过功能的指标。尿微量蛋白系列血视黄醇结合蛋白尿视黄醇结合蛋白尿微量蛋白系列测定尿视黄醇结合蛋白能早期发现肾小管的功能损害，并能灵敏反映肾近曲小管的损害程度。尿视黄醇结合蛋白在PH和稳定的条件下，其稳定性优于β2-微球蛋白。尿微量蛋白系列由于尿微量蛋白系列的组成在临床不同个体及疾病所处的不同阶段变化较大，联合检测尿微量蛋白系列，有助于：早期诊断肾脏损害确定是肾小球、肾小管或混合性蛋白尿有助于尽早确定治疗方案及评价疗效，评估预后尿特定蛋白检测与临床诊断与肾脏损伤的其它相关指标临床常见的肾脏疾病：急性肾小球肾炎肾病综合征糖尿病肾病肾小管性酸中毒急、慢性肾衰竭与尿毒症全身性疾病的肾脏损害：①内分泌的代谢紊乱，以糖尿病和淀粉样变性病为主；②自身免疫性有关的疾病如红斑狼疮性肾炎；合并肾脏病变的类风湿关节炎③肾循环障碍的肾静脉血栓症、肾梗死；④遗传性疾患如多囊性肾病、Alport症候群；⑤血液疾患如多发性骨髓瘤等。与肾脏损伤的其它相关指标急性肾小球肾炎：因感染后免疫反应所致急性弥散性肾小球炎性改变，以链球菌感染最常见。与肾脏损伤的其它相关指标与肾脏损伤的其它相关指标实验室检查：ASO1-2周升高，3-5周达到高峰，随病情好转而下降实验室检查：补体C3、C4：急性早期明显下降，可降至正常50％以下，其后逐渐恢复，6—8周时恢复正常，可能是链球菌外毒素直接经替代途径激活补体产生炎症反应，并且消耗补体。此种动态变化在链球菌感染后急性肾炎表现典型，可视为急性肾炎病情活动的指标。IgG、IgA、、IgE：明显升高与肾脏损伤的其它相关指标原发性肾病综合症（NS）：由于肾小球毛细血管壁滤过膜电荷选择性发生障碍而引起的一组临床症候群。NS不是一独立的疾病，而是许多疾病过程中损伤了肾小球毛细血管滤过膜的通透性而产生的一组症候。凡能引起肾小球毛细血管滤过膜损伤的各种疾病，均可发生NS。以原发性的的IgA型肾小球肾炎（IgAN）为例，该病占原发性肾小