2021年晚期结直肠癌年度十大研究进展(全文)

2021年晚期结直肠癌年度十大研究进展（全文）近年来，全球范围内结直肠癌的总体发病率呈持续上升的趋势，其诊治仍然充满挑战。1月31日，由北京市希思科临床肿瘤学硏究基金会、东方临床肿瘤硏究中心与中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床硏究专业委员会共同主办的“2020抗肿瘤新药硏究及肿瘤治疗年终大盘点”以线上会议的形式顺利召开。中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授在本次会议中分享了晚期结直肠癌年度治疗进展。免疫治疗1、KEYNOTE-177研究KEYNOTE-177是一项旨在评估帕博利珠单抗单药对比标准治疗（FOLFOX或FOLFIRI化疗士靶向贝伐珠单抗或西妥昔单抗）用于一线治疗高度微卫星不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）型转移性结直肠癌（mCRC）的III期临床硏究。主要硏究终点是根据RECISTv1.1评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。次要终点包括客观缓解率（ORR）和安全性。2020年ASCO会议上公布的数据显示，中位随访32.4个月后，盲态独立中心审查（BICR）依据RECISTv1.1评估的PFS数据证实，帕博

利珠单抗组的中位PFS优效于化疗组（16.5个月vs8.2个月），并且ORR提高了10.7%。2020年ESMO会议上更新了健康相关生活质量（HRQoL）数据，由EORTCQLQ-C30、EORTCQLQ-CR29以及EQ-5D-3L三个问卷评估，共纳入294名患者。结果显示，与化疗组相比，帕博利珠单抗组患者的QLQ-C30整体健康状况（GHS）/QoL评分和EQ-5DVAS评分出现有临床意义的改善。与化疗组相比，接受帕博利珠单抗的患者观察到GHS/QoL、身体功能、社会功能和疲劳等方面的恶化时间（TTD）均显著延长。2021年ASCO-GI会议上报告了PFS2（从随机分组至二线治疗出现进展或任何原因导致死亡的时间）的分析结果，与化疗组（23.5个月）相比，帕博利珠单抗组的PFS2未达到，帕博利珠单抗较化疗临床有意义地改善了MSI-H/dMMR型mCRC患者的PFS2。据支持帕博利珠单抗作为MSI-H/dMMR型据支持帕博利珠单抗作为MSI-H/dMMR型mCRC者新的一线标准治疗。2、REGOTORI研究

REGOTORI是一项Ib/II期临床硏究，目的是在氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的系统化疗失败或无法耐受的错配修复正常/微卫星稳定/微卫星低度不稳定(pMMR/MSS/MSI-L)的mCRC患者中，评估瑞戈非尼联合特瑞普利单抗治疗的安全性、耐受性和初步疗效。REGOTORI(Ib/II期)临味研究设计Purpose：Phasalb:evaSnatetheMTDofRegorafenib+JSO01formCRCiPhaaeII:andsalely心fRAgoraferiib!+JS041^PMMR/MSS/MSI-LmCRC^Fallfldorlintol^rantstandardchemiDtherap^*E€OG(]-1■Withatleast1measurablylesioinaccordingtoRECIST1.1Treatment:■3mg/kgorImg/kg,rr,di,di5)Q4w«Re^orafenib&0M2<Wie0mg,po,04w.怦巾mnnltiiA*gnPhaseII«tar|*3dtastgnPrimaryendpoirli■-WTO-QRRSocandairyendpoint:*SaFety-QCR*Biciiiiark&r-怦巾mnnltiiA*gnPhaseII«tar|*3dtastgnPrimaryendpoirli■-WTO-QRRSocandairyendpoint:*SaFety-QCR*Biciiiiark&r-fcliiUFobia伯PFSDORSe1P■佃03PM.1a-U.Q5SsinplaEize>13plB(lndudir>g5ptsfromphaseI)IIORR>18%(6ptsrespondsin33pis),Donfimiiwrth90%pcwo『of怕u口Exploratoryanalysis;WangFr.JCuRH,2020ESMO.对无肝脏转移的难治性MSS型mCRC者获益更多，ORR高达疾病控制率(DCR)对无肝脏转移的难治性MSS型mCRC者获益更多，ORR高达30%。之前均接受过2线或以上治疗的39例患者，中位PFS为2.1个月，中位OS为15.5个月，中位缓解持续时间(DOR)达9.6个月，提示该方案抗肿瘤疗效持久，有待在大样本硏究中进一步验证。3、LCCC1632研究

帕尼单抗是一种靶向EGFR的单克隆抗体，是KRAS/NRAS/BRAF野生型mCRC患者的标准治疗方案。患者应用帕尼单抗治疗的过程中，不可避免地会发生耐药，而且耐药与CTLA-4和PD-L1的表达增加有关。LCCC1632是一项口期单臂试验，旨在评估帕尼单抗+纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗KRAS/NRAS/BRAF野生型MSSmCRC患者的疗效和安全性。受试患者均曾经接受过1〜2线治疗，且未接受过抗EGFR或免疫检查点抑制剂治疗。爺进展生存h/l&dPFS5.7mo(95%Cl5.5-7.9)FmsifiMifnnsTfibinMwrlhB在49例可评估患者中，12周ORR为35%,任意时间最佳ORR为41%。中位PFS为5.7个月，中位爺进展生存h/l&dPFS5.7mo(95%Cl5.5-7.9)FmsifiMifnnsTfibinMwrlhB口36P收讣帀JI眷Tirrtflin：MpfiLh*40电呼ENumbera1I4431直65$3I乜i,,,,03»i±-5:4±1J*27Tiim*fiMc-nlbs伊匹木单抗+纳武利尤单抗+帕尼单抗在KRAS/NRAS/BRAF野生型、MSS、型、MSS、既往接受过治疗的mCRC者中显示出抗肿瘤活性。性与抗EGFR治疗和联合应用伊匹木单抗+纳武利尤单抗的预期不良反应一致，使用存档标本和有限的治疗活检标本的相关硏究正在进行中。

靶向治疗1、PANDA研究PANDA硏究是一项前瞻性、开放标签、多中心、随机II期临床试验，旨在评估对于RAS-BRAF野生型老年（＞70岁）mCRC患者，5-FU+帕尼单抗对比FOLFOX+帕尼单抗的疗效。rnCRC.S*年齢mTD事序反灶K!如社的肿鹿眄本可口rnCRC.S*年齢mTD事序反灶K!如社的肿鹿眄本可口70-75^5.^,ECOGPS1^£2;卒于M她召ESGP訓別或中心评曲ftiAffil舶堑咄RAFS）町生型GSWCRASHi^圮蓉的何協”肝，目、心5能5FU24Q0mg/msq/hciPANl6mg/kgq2wkOXAmg/mjq5FU2400MG/M$Q/4«htiPAM3^mg/kgq^wk治疔砂痛遅廉主曲点：PF$况据堤弟：ORR.安空性.OS;-GBiT好弓临乐!冷之问的甲提:性，曲粉吁沿疔般的齐晦|严■不良喇牛的出关!T;”亡融5H仗M评甘与箭抬关:的3-4城不悦珈隹的柏戋性；-甘层因塞-年龄刃5"75-PS0-1/2-G3S14/>14:统计惯识；在每于治厅汛无就懈设：mPFSs6m區于历史立觀；确舉说：mPFS；9.5m;甲團I罠幣率：■5%;把捱度：90%・［离聲样圭星滞嬪型競一拒颐僦哩吐叹踐0现野熾h两跟问講有逬行哺比按时辻址硏究结果表明，中位随访20.5个月时，联合治疗组（FOLFOX+帕尼单抗）和单药治疗组（5-FU+帕尼单抗）均达到了主要终点冲位PFS分别为9.6vs9.1个月；ORR分别为65%vs57%;DCR分别为88%vs86%；没有发生非预期的安全性事件，5-FU+帕尼单抗组不良反应发生率更低。5-FU+帕尼单抗可能是一种合理的治疗选择，需要III期硏究进一步验证。2、BEACON研究

BRAFV600E突变转移性结直肠癌患者具有疾病进展快、对化疗疗效不佳等特点，因此一直是临床治疗上的难点和硏究的热点。Encorafenib是一种BRAF抑制剂，靶向突变型BRAFV600EoBinimetinib是一种MEK抑制剂，靶向BRAF下游的MEK蛋白。Binimetinib联合Encorafenib使用可能会阻止异常激活的信号通路。BEACONCRC是一个的3臂的皿期随机临床硏究，在BRAFV600E突变mCRC患者中，评价三联方案Encorafenib(ENCO)+Binimetinib(BINI)+西妥昔单抗(CET)和二联方案ENCO+CET对比标准治疗(伊立替康+CET或FOLFIRI+CET)的疗效和安全性，主要终点是三联组与对照组的OS和ORR。总冊往i猝碇种方番舒后淤K的轉AF咲OOEmtEC06聒対9对型8FOLRRII-西3■苫肇抗或恒立=6康•西妥霄单批HiEisms对型8FOLRRII-西3■苫肇抗或恒立=6康•西妥霄单批HiEismsEHCiMAFEhiie+6INrMlIlNlB4-ggS<»E口•曲泗阿方秦ENCORAfENlB*西珏昔单就rt-205ENCORAFENIILrDiNIMETINI&*西妥昔单抗N-30EncoraFeinibi30mg.那夭口般Elinimelrib4&ringPObid®HaECOGPSWVE.I),St宙啦协R谄厅(S呃面和西要呂单械虫蒯莫也许可临获旳SW也逬行分居

•次殆？戌艰駐佃刈靜和三麻汪龍聪•05禺DRR.PRE、安全也QOLQOLt^fS：EORTCQOLifiJSWLQCMj.FACT-CUI^ff.EvfdQoI5051.小呼商匚电雷总血除毗结果表明，与标准疗法相比，靶向联合疗法具有更长的OS和更高的ORR。三联和二联靶向治疗组的中位OS均为9.3个月，显著优于对照组的5.9个月(HR,0.6;P<.001)。

独立审核的三联和二联方案的ORR分别为27%和20%,而对照组仅为2%(P<.001)。PFS的数据显示了与OS同样的趋势，相比标准治疗组的1.5个月，三联组的4.5个月和二联组的4.3个月具有明显优势。三联方案总体疗效与二联方案相似，同时，靶向联合疗法也具有良好的耐受性和安全性。基于这一研究结果，FDA批准二联疗法用于治疗BRAFV600E突变，先前经过治疗的mCRCBRAFV600E突变，先前经过治疗的mCRC者.3、DESTINY-CRC01研究DS-8201是一种基于可裂解四肽连接物构成的包含抗HER2抗体和拓扑异构酶I抑制剂的抗体偶联药物。早期的硏究显示，DS-8201在晚期HER2阳性肿瘤患者中应用效果良好。DESTINY-CRC01是针对HER2表达阳性RAS野生型mCRC进行的一项全球、开放标签、多中心II期临床硏究。患者每三周接受一次DS-82016.4mg/kg(q3w)，分为3个治疗组(A:HER2IHC3+或2+IHC/ISH+;B:HER2IHC2+/ISH2;C:HER2IHC1+)。主要硏究终点是在队列A中确认的ORR。

*排除I可质性齐霸既注虫.观症和疑逡的恐书玄豪整点：臥刊*排除I可质性齐霸既注虫.观症和疑逡的恐书玄豪整点：臥刊A的DRRICR)叭列A土2够］胯占达到1可哥陋访后,进f茹11性监測RAWB(n=7)HER2IHC2-F/I5H-HER2IHC1+数裁oitoff:2019年8月9曰・38.5%遽绥治庁・甸号幣中断治疗，主要为疾越展(41.0%)和临床讲展(3懾；试验结果显示：队列A中，HER2阳性(IHC3+或IHC2+/FISH+)患者在接受DS-8201单药治疗(6.4mg/kg)后，ORR为45.3%(1例CR，23例PR)，DCR为83.0%，中位PFS为6.9个月。总体而言，DS-8201对HER2表达阳性的RAS野生型mCRC患者表现出不错的疗效，我们也期待更多硏究结果的披露。4、CodeBreak100研究KRASG12C是KRAS突变的一种特定类型，在非小细胞肺癌中约占13%，在结直肠癌中约占3-5%，在其他实体瘤中约占1-2%。AMG510是首个进入人体临床试验的靶向KRASG12C的小分子抑制剂。在I期CodeBreak100硏究中，硏究者评估了AMG510在患有KRASG12C突变的晚期实体瘤患者中的安全性和疗效。

2020年ASCO会议上公布的结直肠癌队列的结果显示，之前接受过强烈治疗的42例KRASG12C突变的mCRC患者中，有3例患者产生持久的部分缓解，29例患者病情稳定，DCR高达76.2%，中位PFS为4个月，同时药物耐受性良好，有轻微的治疗相关毒性，与既往硏究一致。n(W%0MgN=2$n(W%0MgN=2$n(%)埔认ai分imt.n阁3^1]3{1辺焦国囲足.舟P&)29(S9XJ)17(&&0^慨丙逬甌"鮒9(21.4>斗［1氐①未丘门雅F1怯剛1(4.0)7.115X1(S5%CIF(i.sni94a>(2.55.11.22:}帳霜控剧車，*75105%CU栢ME87.9&JES9.3a9117]2«!SKaffi£m9mr月T加.4^越4卄匪爾通审镇时伺，月4Mfi鹹4.211J^42蛀氏S-?*J肿瘤缓解及肿瘤负荷较基线的变化由于陡先■瓏許城她・圈中不见恬3人［閒进囱：］人，医丽題足:1人皓廉况展时箱J：U)再挑战与NeoRAS1、CAVE研究西妥昔单抗的再挑战是近年来硏究热点。基于西妥昔单抗可增强抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和促进树突状细胞(MHC)II类分子表达的硏究背景,CAVE硏究旨在探索西妥昔单抗联合抗PD-L1抗体avelumab作为再挑战方案用于经治的RAS野生型mCRC的疗效和安全性。硏究主要终点是OS。

该硏究达到了主要终点，中位OS为13.1个月冲位PFS为3.6个月，ORR为7%，DCR为65%。安全性方面，西妥昔单抗联合avelumab具有良好的耐受性，3级皮疹和腹泻的发生率相对较低。此外，血浆ctDNA评估进一步确定了西妥昔单抗联合avelumab治疗的活性和有效性，在ctDNARAS/BRAF野生型mCRC患者中，中位OS达到16.1个月，中位PFS达到4.3个月，DCR达到73%，并且39%的患者PFS超过6个月。当然CAVE硏究结果还需要进一步验证。2、NeoRAS近年来，硏究者们发现一些具有初始RAS近年来，硏究者们发现一些具有初始RAS突变的mCRC者，在接受标准治疗后至疾病进展过程中ctDNA出现了“RAS突变消失”的貝象，即RAS突变状态重新转为RAS野生型。基于此，硏究者们提出了一个全新的概念——“RAS突变清除”，也有报道称之为“Neo-RAS”,并希望藉由ctDNA基因检测精准筛选潜在抗EGFR单抗的获益人群。2020年ASCOGI会议上发表的一项硏究，通过ctDNA同时检测参照基因的变化，如APC和TP53基因状态，确认得到的RAS状态从突变型转化为野□