新的、严重不良反应判定技术标准

新的、严重不良反应判定技术标准为规范药品不良反应报告表的新的严重的分类分级判定技术标准确保药品不良反应分类分级判定工作的有依据的进行特制定本技术标准.一、新的药品不良反应：1、定义：新的药品不良反应是指药品说明书中未载明的不良反应。2、判定标准：①该厂家产品说明书中未载明的不良反应；②说明书书描述不一致或者更严重的。二、严重药品不良反应,（一)定义：是指因使用药品引起以损害情形之一的反应：1、导致死亡；2、危及生命；3、致癌、致畸、致出生缺陷;4、导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤;5、导致住院或者住院时间延长;6重要医学事件,如不进行治疗可能出现上述所列情况的。（二）判定标准：①有上述6情况之一的；②导致住院或住院时间延长是指临床实际需要③部分常见反应分级标准请参考各类不良反应判定评价标准和附.1、过敏性休克判定评价标准（1）过敏性休克定义是外界某种抗原和体内产生的相应抗体互相作用引起的一种严重的全身性立即反应导致急性循环功能障碍及多脏器损伤敏性休克的表现与程度依机体免疫反应强度用药途径等的不同而存在很大差别通常突然发生且很剧烈若不及时处理常可危及生命。1（2）过敏性休克临床表现1皮肤粘膜表现:往往是过敏性休克最早且最常出现的征兆,包括有一过性皮肤潮红、瘙痒、口唇、舌部及四肢末梢麻木感，继之出现各种皮疹,重者可发生血管水肿；还可出现鼻、眼、咽膜充血、水肿等.2）呼吸系统表现：胸闷、气、喘鸣、吸困难息感、发绀等。3)心血管系现：常可见血迅降，收压至90mHg以下或比基础血压降低20%或脉压差小于20mmg。病人还出现心悸、出汗、面色苍白,然后发展为四冷、发绀、脉搏细弱、过速及晕厥等。4)神经系统表现：抽搐、昏迷、大小便失禁.5）消化系统表现：恶心、呕吐痛、腹胀、腹泻，严重出现血性腹泻。（3）过敏性休克判定标准1）血压下降为必需指标，再伴有呼吸系统、心血管系统、神经系统表现的12个指标即可判定；2）报告情况符合血压诊断标准，同时临床过程描述中有抗过敏名2称可归纳为敏性休克；3)报告人认为是过敏性休克，而现有病例报告信息无明确证据反驳的，不良反应名称可归纳为“过敏性休克，如不良反应过程描述欠缺多，请报告人追踪原始病例,补充报告情况。2、过敏样反应判定评价标准（1）过敏样反应定义依照国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中现有数据信多状,而其临床表现类似于过敏反应的药品不良反应.（2）过敏样反应临床表现1)皮肤粘膜表现:有一过性皮肤潮红、周围皮痒、口唇、舌部及四肢末梢麻木感，继之出现各种皮疹，重者可发生血管神经性水肿;还可出现鼻、眼、咽喉粘膜充等。2)呼吸系统表:胸闷、气短、呼吸困难、窒息感、发绀等.3）心血管系统表现：病人有心悸、出汗、面色苍白，可发展为四肢(jue:二冷、发绀、脉搏细弱、心动过速及晕厥等.4）神经系统表现：头晕、乏力、眼花、神志淡漠或烦躁不安、大小便失禁、抽搐(chu四声、昏迷.5）消化系统表现：恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻，严重的可出现血性腹泻。（3）严重过敏样反应判定标准1)患者表现类似敏性休克但药品反应过程描述里或3达不到血压指标的严重反应；2)血管系统或神经系统损害的严重不；3含)抢救或者住院治疗才可恢复的严应。注：如不属于严重过敏样反,不良反应名称按具体症状填写.3、严重皮肤粘膜损害判定评价标准（1）严重皮肤粘膜损害定义皮肤粘膜不良反与使用药品有关和粘膜的损害。（2）严重皮肤粘膜损害临床表现1)大疱（pào）性表皮松解型药疹①起病皮疹多于4d发病，皮疹累及全身；②皮疹开始为现松弛性大疱③均热在0常有不同程度受;④病情重、预后较差，死亡率高.诊断要点：符合①、②、③条者。2）剥脱性皮炎(红皮病)型药疹①有一潜伏期；②病程一般超过1个月；③常伴有发热、淋巴结肿大及内脏损害；④皮疹波及全身，表现为全身红斑、潮红、大片脱屑；⑤病情重。4诊断要点：符合③、④条.3)重症多形红斑型药疹临床特点：①可有流感样前驱症状②躯干肢可见红斑、水大疱、烂;③常伴有高热和全身中毒症状（如乏力、白细胞升高、关节肌肉疼痛等，以及肝肾等内脏损害；④眼、鼻、口腔及外生殖器等粘；⑤部分患者可累及呼吸道、消脏等内脏。诊断要点:符合②、③、④条者。（3）严重皮肤粘膜损害判定标准符合以下条件判定为严重皮肤粘膜损害：1）大疱性表皮松解型药疹；2)剥脱性皮炎（红皮病）型药疹；3）重症多形红斑型药疹；4)不良反应名称填写为重症药疹、大疱性表皮松解型药疹、剥脱性皮炎（红皮病）型药疹、重症多形红斑型药疹，但不良反应过程描述中缺乏关键性文字的;5准可对生命有危险并能够导致人体永久的或伤残，或对器官功能产生永久损伤，或需住院或使住院时间延长的皮肤粘膜损害。54、肝损害判定评价标准(1）肝损害定义是指由于药物/及其代谢产在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重肝病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏。(2）肝损害临床表现例有食心、倦、。均有一潜伏期，一般为4-8.可分为细胞型、淤胆型合型。使用正常剂量药物过程中，出现1）连续2测ALT＞40/L（正常值上限，或/和B＞1×ULN(正常值上限）2）或单次检测ALT＞2ULN(正常值限2）或TB＞2×ULN（正常值上);符合上述2项内容之一的即可定义为肝损害。（3）严重肝损害判定标准血酶原时活动度、白蛋白等其他指)1)轻度肝损害ALT异常伴1×ULN＜TB≤5ULN人无症状或仅有轻微症状。2）重度肝损害：ALT≥10×ULN，伴5×ULN＜TB≤10×ULN（正常值上限，明显肝损害症状和体征。63肝衰竭必须条①胆红素平均每天上升17μmol/L或总数大于10倍正常值上限；②凝血酶原活动度＜40％；③症状进行性加重，极度乏力、厌食、呕吐；④出现各种严重并发症,包括腹水、上消化道肝性脑病、肝肾综合征等。分级重度肝损害和肝衰竭。5、肾损害判定评价标准(1)肾损害定义指肾脏对治疗剂量药物的不良反应和因药物过量或不合理应用而出现的毒性反应,是由包括中草药在内的不同药物所致、具有不同临床特不同病理表现的疾病。(2)肾损害临床表现1)急性间质性肾炎〈1>用药史:出现肾损害2周内使过怀疑药物。<2〉全身过敏表现：表现为①皮疹、②药物热、③高嗜酸粒细胞血症等。出现上述任一条则临为过敏表现.〈3〉肾损害表现:①以肾小管功能障碍为主，表现为尿比重下降、肾性尿糖尿钠排泄增加②急性肾损害,在48小时内血清肌酐上升≥03m/d（26.5umoL/L或上升5或尿量少于05mL/KgHr持续超过6小时。③尿液检查发现蛋白尿尿、无菌性白细胞尿，一般尿蛋白量不超过2g/d。④血液化验发现与肾功能损害不平行的7酸中毒（肾小管酸中毒。〈1>3部符合时床断药物引起急性间质性炎；当仅符合〈1>和<3>时，高度疑诊急性间质性肾炎。当确诊困难而临床无禁忌证时可行肾穿刺病理检查协助诊断病理表现为间质炎症细胞浸润及水肿而肾小球正常。2）急性肾小管坏死<1用药:出现肾损害一到数天内使用过可疑药物部分病人可发现血管内溶血的证,例如与输液过程相关的寒战发热、进行性贫血血网织红细升高血清或尿液中出现高浓度血红蛋白。<2在48小时内血清肌酐上升≥0.3mg/dL(26。5umoL/L）或上升≥50％；或尿量少于0。5mL/KgHr持续超过6排泄增加。②尿常规检查阴性或可发现轻度蛋白尿和血尿,但蛋白尿和血尿不明显，此可以与肾小球疾病鉴别.出现上述①或②则临床可判定为急性肾小管坏死。当临床表现不典型而导致诊断困难且无禁忌证时，可行肾穿刺病理检查协助诊断.病理表现为肾小管上皮细胞崩解、脱落、肾小管基底膜裸露、肾小管内管型形成。3）慢性间质性肾炎〈1〉药物使用史：发现肾损害前较长时间内连续或间断使用可疑药物。8<2下降、肾性尿糖、肾小管酸中毒。②慢性肾功能损害，肾小球滤过率小于60mL/min173m2持续超过3个月或血清肌酐进行性缓升。③尿液检查发现蛋白尿和血尿.一般尿蛋白量不超过2g/d镜下血尿。④血液化验发现与肾功能损害不平行的贫血.符合上述①～③并可除外其他脏病者可临床诊性间质性肾炎。当临床表现不典型而导致诊断困难且无禁忌证时，可行肾穿刺病理检查协助诊断表现为肾间质纤维组织增生而肾小球相对病变轻微。（3）严重肾损害判定标准1)急性肾衰竭①血清（血浆)肌酐增加到基线的3。0倍以上，或≥4mg/dL（354umol/L）且急性上升05mg/dL(442umol/L）②尿量降于0.5mL/KgHr达到24小时或无尿达到12小时.③因急性肾损害需要住院治.④需要任何肾脏替代治疗。符合上述任何一条者判定为重症急性肾衰竭。2)慢性肾损害①肾小过率小于60mL/min173m2持续超过3个月。②血清肌酐值大于等于15m/d133umol/L过3月③需要长期口服药物以纠正慢的代谢异常.9④需要任何形式的肾脏替代治疗。符合上述任何一条者，即判定为慢性肾损伤。3）少尿或无尿少尿：24小时尿量少于400ml，或每小时尿量少于17ml。无尿：24小时尿量少于100ml12小时完全无尿.4）报告人认定为急性肾衰竭、慢性肾损害而无明确证据反驳的病例。当符合上述1)4条中的任何一条时判定为肾损害严重不良反应。6、血细胞减少判定评价标准（1）血细胞减少定义药物导致的血细胞减少是指合格药品在正常用法用量下所致不或。（2)血细胞减少临床表现可出现皮肤、(zhan粘膜、巩膜黄加深。白严。血小板减少：轻度血小板减少易出现损伤性出血;重度血小板减少可伴有自发粘膜出血，甚至内脏出血。(3)严重血细胞减少判定标准101）贫血:连续2次检测(Hb）血红蛋白值〈80g/L2（WBC）白细胞减少：连续2次检测WBC＜2。0×109/L。3)（NEU细胞减少：连续2次检测＜1。0109/L.4（PLT)血小板减:连续2次检测PLT＜50109/L。符合1项的判断为具体名称的严重胞减少符合任何2项及以上的可判断为严重血细胞减少附件：根据药品的特性以及不良反应发生严度和持续进行分级别部分常见不良应参《预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则》略有修改,表中3—4级可定为严重的药品不良反应.1．临床观察指标（表1～3)表1局部反应分级表局部反应疼痛皮肤粘膜

轻度(1级）不影响活动红，瘙痒

中度2级)影响活动或多次使用非麻醉性止痛药弥散，斑丘疹样皮疹，干，脱屑

严重（3级）潜在的生命危(4级）影响日常活动或多次使用麻急诊或住院醉性止痛药脱皮性皮炎，累及粘膜，大泡状,大面或多型性红斑，或疑似积溃疡 Stevens-Johnson（约翰逊）综合症硬结* <15mm 15~30mm 〉30mm 坏疽或剥脱性皮炎〈5m且肿＊＊活动

5～0m或动

0m制动

疽＊除了最直接地通过测量直径来分级评价局部反应还要记录测量结果的发展变化。11*＊肿的评价和分级应根据功能等级和实际测量结果表2生命体征分级表生命体征＊发热，腋温＊口温*＊心动过速（次/min)心动过缓（次/min)高血压(收缩压mmHg）**＊高血压（舒张压mmHg）***低血压(收缩压）mmHg*＊＊呼吸频率(次/min）

轻度（1级）37。1~37.℃37。7～38.5101~11550～54141～15091～9585～8917～20

中度2级）37.～395℃38。6~39.℃11～13045～49151～15596~10080～8421～25

严重3级）>39.℃39。6~40.℃〉130〈45>155>100〈80〉25

潜在的生命危胁(4级）＞40℃＞40℃由于心率不齐就急诊或住院由于心率不齐就急诊或住院由于严重高血压就急诊或住院由于严重高血压就急诊或住院由于低血压休克就急诊或住院需气管插管*引自中预防接种手册受试在静止状态检测＊＊口温；检测前没有喝热的或冷的烟＊*＊异常的判与使用疫的基线血值对比进行具体分析。表3全身反应分级表全身反应轻度（1级）变态反应瘙痒无皮疹头痛 不影响活动无

中度2级)局部荨麻疹一过性，稍有影

严重3级)广泛荨麻疹，血管性水肿严重影响日常活

潜在的生命危胁(4级）严重变态反应顽固性重复12需治疗 响活动，需治疗动，初始麻醉剂麻醉剂治疗。（多次使用非麻治疗有反应 急诊或住院醉性止痛药)疲劳、乏力

正常活动减弱＜48小时不影响活动

正常活动减弱20％～50%＞48小时，稍影响活动

正常活动减弱＞50%严重影响日不能自理急常活动，不能工诊或住院作1～2次/24小恶心、呕时摄入基本正吐 常且不影响活动

2~5次/24小时，摄入显著降低，或活动受限

由于低血压24小时内＞6次，休克需要住无明显摄入需静院或其他途脉输液径营养腹泻肌肉痛咳嗽

轻微或一过性，2~3次稀便/天，或轻微腹泻持续小于1周不影响日常活动一过性,无需治疗

中度或持续性,4～5次/天，或腹泻＞1周非注射部位肌肉触痛，稍影响日常活动持续咳嗽,治疗有效

＞6次水样便/天,或血样腹泻，直立性低血压，电解质失衡，需静脉输液＞2L重度肌肉触痛，严重影响日常活动阵发咳嗽，治疗无法控制

低血压休克，需住院治疗症状明显,肌肉坏死急诊或住院急诊或住院其它不适或临床上的不良反应（依据

不影响活动

稍有影响活动不需药物治疗

严重影响日常活动需要药物治疗相应的判断标准）2、实验室指标（表4~6）13由于实验室所有为参考标准须依据所规定的正常值而定,因此需提供规定值范围来证明其合理可行性，以下仅供。表4血生化指标分级表血清肝功能ALT，AST由影响因素引起的升高肌酐BN胆素:由影响引起升但检查正常胆红由响素引起的高随功能检查标升高胰酶淀酶脂肪酶CP-gdL

轻度（1级）1.252。5*1。11。5×UN1.25～2.×ULN115ULN1。1~。2×ULN1.1～。5×ULN1。2～1。5×ULN

中度(2级）2。65N1.6～。0×UN2.6～×N1。62。0UN1.261。5ULN1.6~2N1.6～3.×ULN

严重（3级）5。10N3。1～6×UN1～1LN2。0~3UN1。5～1。7×ULN~5.0×ULN3.1～1LN

潜在的生命危（4级)〉10ULN>×ULN〉10ULN〉3.0×ULN>1.75ULN>5.×ULN〉10ULN“L"为正常值范围之上限;酶),S，BUN（血尿素氮,CPK）进查表5血液检查