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文档简介
免疫治疗新进展PD-1/PD-L1抑制剂——Nivolumab——Pembrolizumab——Atezolizumab——MEDI4736等CAR-T疗法——开启精准治疗时代免疫治疗新进展PD-1/PD-L1抑制剂Nivolumab对比多西他赛用于经治晚期或转移性非小细胞肺癌鳞癌III期临床研究:CheckMate017Brahmeretal.NEnglJMed,2015;373(2):123-135Nivolumab对比多西他赛用于经治晚期或转移性非小细胞肺NivolumabimprovesOScomparedtoDocetaxelinAdvancedSquamous-CellNSCLCNivolumabDocetaxelHazardratio(95%Cl)P-valueN1351370.59(0.44,0.79)0.00025Numberofdeaths86113MedianOS,Month(95%Cl)9.2(7.3,13.3)6(5.1,7.3)1-yearOS(95%Cl)42(34-50)24(17-31)Brahmeretal.NEnglJMed,2015;373(2):123-135NivolumabimprovesOScomparedNivolumabimprovesPFScomparedtoDocetaxelinAdvancedSquamous-CellNSCLCNivolumabDocetaxelHazardratio(95%Cl)P-valueN1351370.62(0.47,0.81)0.0004Numberofevents105122MedianPFS,Month(95%Cl)3.5(2.1,4.0)2.8(2.1,3.5)1-yearPFS(95%Cl)21(14-28)6(3-12)Brahmeretal.NEnglJMed,2015;373(2):123-135NivolumabimprovesPFScompareTreatment-RelatedAdverseEventsReportedinatLeast5%ofPatients
NivolumabDocetaxelNumberofevents131129AnyGrade76111Grade3or4971Brahmeretal.NEnglJMed,2015;373(2):123-135Treatment-RelatedAdverseEvenPD-L1expressionwasneitherprognosticnorpredictiveofefficacyinpatientswithsquamous-cellNSCLCBrahmeretal.NEnglJMed,2015;373(2):123-135PD-L1expressionwasneitherp结论Nivolumab是第一个证实在经治晚期NSCLC鳞癌中总生存获益明显优于多西他赛的PD-1抑制剂。-降低41%死亡风险(HR0.59;P=0.00025)-1年OS率:42%vs24%-中位OS:9.2月vs6.0月
所有次要终点中一致性观察到Nivolumab较多西他赛的优效性。-ORR:20%vs9%(P=0.0083)-1年PFS率:21%vs6.4%;中位PFS:3.5月vs2.8月(HR0.62;P=0.0004)Nivolumab疗效获益与PD-L1表达水平无相关性。Nivolumab安全性良好,优于多西他赛,与以往研究数据一致。美国FDA2015.3.4日批准Nivolumab用于转移性NSCLC鳞癌一线含铂双药化疗后进展的二线适应症。结论Nivolumab是第一个证实在经治晚期NSCLC鳞癌中Nivolumab对比多西他赛治疗晚期非鳞NSCLC的随机III期临床研究:CheckMate057试验结果LuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109Nivolumab对比多西他赛治疗晚期非鳞NSCLC的随机I主要终点:OSLuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109主要终点:OSLuisPaz-Ares,etal.AOS:根据基线PD-L1表达量LuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109OS:根据基线PD-L1表达量LuisPaz-Ares,次要终点:PFSLuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109次要终点:PFSLuisPaz-Ares,etal.客观缓解率ORRLuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109客观缓解率ORRLuisPaz-Ares,etal.治疗安全性及汇总LuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109治疗安全性及汇总LuisPaz-Ares,etal.总结Nivolumab是第一个显示与多西他赛相比对于既往接受治疗的晚期非鳞NSCLC患者能显著提高OS的PD-1抑制剂
—死亡风险下降27%
(HR=0.73;P=0.0015)与多西他赛相比,Nivolumab显著提高ORR(P=0.0246)PD-L1从最低的表达水平(1%)开始即对nivolumab疗效有预测价值在不同的PD-L1表达组中均显示,Nivolumab组中位OS几乎是多西他赛组两倍不表达PD-L1的患者两组OS无差异表达PD-L1的患者Nivolumab组ORR几乎是多西他赛组三倍Nivolumab安全性优于多西他赛,与既往研究保持一致CheckMate057是第二个显示对于晚期NSCLC患者Nivolumab疗效优于多西他赛的III期临床研究LuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109总结Nivolumab是第一个显示与多西他赛相比对于既往接受Pembrolizumab:第二个获准进入临床应用的PD-1抑制剂Pembrolizumab:第二个获准进入临床应用的PD-1PD-L1表达与Pembrolizumab的疗效关系GaronEB,etal.NEnglJMed,2015;372(21):2018-2028PD-L1表达与Pembrolizumab的疗效关系Garo结论:以PD-L1阳性>50%来选择晚期非小细胞肺癌患者,可以提高Pembrolizumab的治疗效应结论:以PD-L1阳性>50%来选择晚期非小细胞肺癌患者,可其他CheckPoint抑制剂
Atezolizumab
阿斯利康的MEDI4736以及国内厂家开发的checkpoint抑制剂(目前尚无临床数据)Alexander,etal.ASCO2015Abstract8010其他CheckPoint抑制剂
Atezolizumab对比Atezolizumab(MPDL3280A)和
多西他赛用于NSCLC二三线治疗的随机II期研究(POPLAR)的疗效、安全性和预测标志物结果Efficacy,SafetyandpredictivebiomarkerresultsfromarandomizedPhaseIIstudycomparingatezolizumab(MPDL3280A)vsdocetaxelin2L/3LNSCLC(POPLAR)Alexander,etal.ASCO2015Abstract8010对比Atezolizumab(MPDL3280A)和
多西结论:随机II期研究POPLAR显示出一种趋势:PD-L1表达增加与生存延长相关使用高敏感性和高特异性的SP142IHC方法检测肿瘤细胞(TC)和肿瘤浸润细胞(IC)上的PD-L1,并且证实其可作为Atezolizumab在NSCLC的预测性诊断标志物与化疗,Atezolizumab耐受性良好,且安全性数据同之前研究一致Alexander,etal.ASCO2015Abstract8010结论:随机II期研究POPLAR显示出一种趋势:PD-L1CAR-T疗法CAR-T疗法CAR-T
CD19
针对急性淋巴细胞白血病(ALL),CAR-T
CD20针对弥漫大B细胞淋巴瘤(
DLBCL)CAR-T
CD30治疗霍奇金淋巴瘤
相对安全、可行、有效对多种类型的化学疗法抵抗的白血病有显著的治疗效果。CAR-T
CD19
针对急性淋巴细胞白血病(ALL),对CART-EGFR治疗肺癌和其它实体肿瘤的临床研究数据即将公布!CART-EGFR治疗肺癌和其它实体肿瘤的临床研究数据即将公
CAR-T治疗存在的问题1.插入突变:CAR技术将外源性基因序列整合到T细胞内,理论上正常T细胞可能发生基因突变继发肿瘤。2.脱靶效应:若CAR针对的抗原不仅表达于肿瘤细胞,而在正常组织中亦有表达,则CAR-T细胞将同时攻击正常组织,造成组织脏器损伤、自身免疫性疾病或免疫缺陷。3.炎症反应:CAR-T细胞输注后在体内肿瘤抗原的刺激下活化,分泌大量IFN-r和TNF-a等炎症因子,形成细胞因子风暴,致使脏器损伤。4.CAR-T细胞的归宿:另一重要
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