药理学课件：治疗充血性心力衰竭药

治疗充血性心力衰竭药

DrugsUsedinHeartFailureDepartmentofPharmacologyZhongShanMedicalcollegeSunYat-senUniversity教学目标熟悉充血性心衰的定义、病理生理及抗心衰药物分类掌握强心苷类药物的药理作用、临床应用、不良反应及中毒救治掌握其他治疗心衰的药物的药理作用及临床应用了解心衰的治疗指南及抗心衰药物新进展各种病因（高血压,缺血性心脏病,

心肌肥厚，扩张性心肌病,慢性瓣膜病、先天性心脏病等）引起的多种心脏疾病的终末阶段描述：心脏病变发展到一定程度,即使充分发挥代偿能力仍不能泵出足够的血液以适应机体所需而产生的一种综合症临床表现：疲劳,水肿,呼吸困难和运动耐力下降等充血性心力衰竭

（congestiveheartfailure，CHF）5年生存率为50%重度心衰的1年生存率为50%美国每年50万人死于心衰心衰概述心脏功能的变化：

(心肌收缩力↓，心排血量↓

组织灌流不足）

（心室顺应性↓，舒张末压

肺循环，体循环淤血）收缩功能障碍舒张功能障碍疲劳、运动耐力下降水肿、呼吸困难心衰病理生理学（1）血流动力学异常↑Aldosterone心衰病理生理学（2）神经体液机制交感神经系统激活RAAS激活其他神经内分泌变化:AVP、ET等增多心衰病理生理学（3）心肌损害和心室重塑心衰病理生理学CO：心输出量；NE：去甲肾上腺素；AII：血管紧张素II；ET：内皮素；EF：射血分数心衰治疗的核心目标增加心输出量，缓解症状逆转心肌重构，改善预后心衰的药物治疗靶点治疗CHF药物的分类

正性肌力药

1.强心苷类：地高辛

2.

受体激动药：多巴酚丁胺,多巴胺

3.磷酸二酯酶抑制剂：氨力农

4.钙增敏药：匹莫苯

利尿药肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药

1.血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）：卡托普利

2.AT1受体拮抗药：氯沙坦

3.醛固酮拮抗药：螺内酯

受体阻断药血管扩张药钙通道阻滞药正性肌力药治疗充血性心力衰竭药强心苷cardiacglycosides来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄类(digitalis)药物。临床常用的有:地高辛(digoxin)洋地黄毒苷(digitoxin)毛花苷丙(cedilanide)毒毛花苷K(strophanthinK)不饱和内酯环tri-digitoxose(↑苷元作用的强度和时间）地高辛的化学结构

苷元aglycone(正性肌力)甾核糖

DrugGIabsorp.Pro.bindingT1/2elimination

Digitoxin90%-100%97%5-7dliver（洋地黄毒苷）

Digoxin60%-80%<30%36hkidney

（地高辛）StrophanthinK---5%19hkidney（毒毛花甙K）【体内过程】

【药理作用】正性肌力作用：加强心肌收缩力

负性频率作用：减慢心率负性传导：减慢房室结传导其他

神经内分泌血管肾脏地高辛（digoxin）(1)心肌纤维缩短速度↑,心室收缩期↓，舒张期相对↑→心肌供血↑回心血量↑(2)心肌收缩张力↑→心排血↑→心输出量↑→心室容积↓,室壁张力↓→心肌耗氧量↓(3)明显增加CHF的心输出量，不增加正常心输出量1．正性肌力作用（Positiveinotropicaction）

强心苷作用机制—抑制Na+-K+-ATP酶，↑[Ca2+]i32

对正常者影响小；使CHF患者过快的心率减慢心输出量增加压力感受器反射性兴奋迷走NK+外流↑→最大舒张电位（MDP）↑→窦房结自律性↓

心率减慢舒张期延长,心肌耗氧量↓回心血量↑，冠脉灌注↑，心肌供血供O2↑心率↓2.对心肌电生理特性的影响降低窦房结自律性→减慢窦率

2.对心肌电生理特性的影响抑制房室结传导→治疗房颤

兴奋迷走N→Ca2+内流↓→AP速度幅度↓→传导减慢缩短心房ERP→治疗房扑

兴奋迷走N→K+外流↑→复极加速→ERP↓

房颤fff房扑提高浦肯野纤维自律性，缩短ERP

重度抑制Na+-K+-ATP酶→细胞内失K+→MDP↓→距离阈电位近→自律性↑

MDP↓→AP速度幅度小→APD,ERP↓；

细胞内Ca2+增加→诱发后除极2.对心肌电生理特性的影响强心苷中毒诱发室早、室速、室颤电生理特性窦房结心房房室结浦肯野纤维

自律性↓↑

传导性

↓

ERP↓↓2.对心肌电生理特性的影响3.对心电图的影响治疗量-T波压低，甚至倒置；S-T段呈鱼钩状，与AP2相缩短有关P-R间期延长，说明房室传导↓Q-T间期缩短，反映浦肯野纤维和心室肌细胞APD缩短P-P间期延长，说明心率减慢中毒量：可引起各种心律失常PRRQSSTTQP4．其他神经内分泌系统作用

兴奋迷走神经，抑制交感神经，拮抗RAAS对CHF患者的扩血管效应直接收缩正常人血管，限制正常人CO增加对CHF：抑制交感N效应>直接缩血管效应→外周阻力↓利尿作用心功能改善后肾血流↑，间接利尿抑制肾小管Na+-K+-ATP酶，减少Na+、水重吸收，直接利尿一、CHF强心苷对不同病因引起的CHF疗效有差异1.伴有房颤及心室率快：疗效最好2.继发于高血压，瓣膜病，先心病：良好

3.继发于甲亢，严重贫血，vitB1缺乏：较差4.继发于肺源性心脏病，心肌炎，风湿活动期：差5.伴有机械性阻塞(缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，心包积液）：几乎无效

优点：作用持久，有神经内分泌作用，有口服制剂

缺点：缺乏正性松弛作用，不能延长生存时间，安全范围小【临床应用】

二、心律失常：

1.心房纤颤（首选）

强心苷→迷走兴奋↑→房室传导↓→心室率↓

2.心房扑动强心苷→心房ERP↓→扑动变颤动→心室率↓

3.阵发性室上性心动过速（现已少用)迷走N活性↑，房室传导↓【临床应用】房颤fff房扑【不良反应与注意事项】安全范围小，个体差异大，中毒症状与CHF症状不易区分，毒性发生率高过度抑制Na+-K+-ATP酶的结果胃肠道反应：注意与CHF未控制症状相区别CNS：眩晕、头痛、疲倦、失眠；视觉障碍（黄视、绿视、复视等，停药指征）【不良反应与注意事项】心脏反应：各种心律失常，危险！！！快速型心律失常：室早

(33%),室性心动过速甚至室颤机制：高度抑制Na+-K+-ATP酶，使浦肯野自律性增高，ERP缩短钙震荡引起迟后除极【不良反应与注意事项】心脏反应：各种心律失常，危险！！！过缓性心律失常：窦性心动过缓(<60次/分)、房室传导阻滞机制：提高迷走神经兴奋性注意诱发因素低血钾，高血钙，低血镁，心肌缺血

警惕中毒先兆

室早,心动过缓，视觉异常→停药指征血药浓度监测地高辛>3ng/ml,洋地黄毒甙>45ng/ml停药【中毒预防措施】奎尼丁：90%患者血药浓度提高一倍→合用时减量30-50%钙阻滞剂：维拉帕米可抑制地高辛经肾小管分泌→合用时减量50%丙胺太林：抑制胃肠运动，增加地高辛生物利用度25%→合用时减量排钾利尿药：低血钾→加重毒性，注意补钾消胆胺类树脂：考来烯胺→降低强心苷吸收，血药浓度↓苯妥英钠：增加地高辛清除率→血药浓度↓拟肾上腺素药：心肌对强心苷敏感性增高→易导致中毒【药物相互作用】【中毒救治】

补钾：快速型心律失常，与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，减少强心苷与酶结合苯妥英钠：室性心动过速，使与强心苷结合的Na+-K+-ATP酶解离下来，恢复酶活性利多卡因：室性心动过速和室颤阿托品：房室传导阻滞、窦性心动过缓，不宜补钾地高辛抗体Fab片段：极严重中毒停药！！【给药方法】全效量法(经典给药法)：短期内给予最大耐受剂量(洋地黄化)，再给维持量

——显效快，但易中毒，较少采用每日维持量法：目前倾向于小剂量化，每日按恒定量给予维持量，经4～5个半衰期，达稳态血药浓度而发挥疗效，可减少中毒发生率——

地高辛每日0.25mg（0.125-0.375mg），经6-7d达到Css非苷类正性肌力药

拟交感神经药磷酸二酯酶抑制剂钙增敏剂拟交感神经药特点：通过兴奋心脏的β1受体以及血管平滑肌上的β2和DA受体，分别产生正性肌力和血管扩张作用常用药：多巴胺（DA）、多巴酚丁胺（dobutamine），异波帕胺（ibopamine）等评价：短期可改善血流动力学，长期观察病死率高，不做常规使用，仅用于强心苷治疗效果不佳或禁忌者，伴有心率减慢或传导阻滞的心衰患者磷酸二酯酶抑制剂(PDEI)

作用机制：抑制磷酸二酯酶III（PDE3)，使胞内cAMP↑心肌：PKAVDCC开放Ca2+内流↑心肌收缩↑平滑肌：扩张动静脉降低心脏负荷强心括管药PDEIPDEI临床应用：能否降低心衰病人的病死率尚有争论，主要用于心衰短时间的支持疗法，尤其对强心苷、利尿药、扩血管药反应差者。代表药：米力农（milrinone）——短期静脉给药治疗严重急性CHF（首选），长期应用增加病死率。维司力农（vesnarinone）——口服有效，可降低CHF病死率。磷酸二酯酶抑制剂(PDEI)

钙增敏剂新一代用于心衰的药物作用机制：增加肌钙蛋白对Ca2+的亲和力激活ATP敏感K+通道抑制磷酸二酯酶III（PDE3)

代表药：匹莫苯（pimobendan)优点：避免了细胞内钙过高引发的不良反应缺点：缺乏心肌舒张期的松弛作用，降低CHF患者生存率非正性肌力药治疗充血性心力衰竭药利尿药RAAS抑制药受体阻断药血管扩张药钙通道阻滞药肾素-血管紧张素系统（RAAS）抑制药heartfailureEplerenoneRenininhibitors××RAAS抑制药---ACEI药理作用减轻心脏前后负荷抑制ACE，减少AngⅡ的产生抑制缓激肽降解减少醛固酮的释放改善血流动力学降低血管阻力，增加心排出量降低室壁张力，改善心脏舒张扩张冠脉增加肾血流抑制心肌及血管重构抑制交感神经活性保护血管内皮细胞RAAS抑制药---ACEI

代表药物：卡托普利，依那普利不同程度心衰治疗的基础药物常与利尿药、地高辛合用，广泛用于CHF的治疗不良反应低血压咳嗽（15%）血管性水肿高血钾低血糖肾功能不全（双侧肾动脉狭窄者忌用）

拮抗AT1受体，阻断不同途径生成的AngII抗CHF作用与ACEI类似，减少咳嗽和血管神经性水肿等不良反应可作为ACE抑制药无效或不能耐受ACE抑制药的替补用药RAAS抑制药---AT1-R拮抗药代表药物：氯沙坦，缬沙坦，厄贝沙坦RAAS抑制药---醛固酮拮抗药心衰患者体内醛固酮水平可明显增高20倍以上，醛固酮水平与心衰的严重程度呈正相关

拮抗醛固酮引起的水钠潴留，促胶原蛋白合成，促细胞生长及心肌纤维化作用用于各种CHF，可降低严重心衰患者病死率（30%）针对长期应用ACEI、ARAs出现的醛固酮“逃逸”现象

应注意其抑制排钾导致的高血钾症依普利酮：选择性醛固酮拮抗药，避免了性激素相关副作用代表药物：螺内酯、依普利酮RAAS抑制药---醛固酮拮抗药利尿药

利尿药（diuretics）一直是治疗各种程度CHF的第一线药物主要用于改善症状，尤适用于伴有水肿或明显淤血的CHF患者噻嗪类（Thizides）：轻度CHF伴水肿髓袢利尿药（Loopdiuretics）：中重度CHF螺内酯（Spironolactone）：高醛固酮血症CHF、持续低血钾CHF、联合用药仍难以纠正的重度CHF注意利尿药引起的低血钾（保钾利尿药合用）、高肾素活性（ACEI合用）、血糖和血脂代谢紊乱等对CHF的影响【临床应用】

-受体阻断药

治疗CHF由禁忌到提倡（1975）作用:

能降低轻、中度，甚至重度CHF患者的死亡率；明显降低住院率并改善心功能，尤其明显↑左心室的射血分数以卡维地洛(carvedilol），比索洛尔(bisoprolol),美托洛尔(metoprolol)最为常用。心肌收缩力减弱外周灌注减少激活交感神经系统-R下调，敏感性凋亡，坏死纤维化肥厚RAAS激活心肌重构心律失常

受体阻断药【药理作用】①抗交感神经作用及抑制RAAS作用，抑制心肌重构②长期应用可以上调

1肾上腺素受体抗心律失常及心肌缺血阻断突触前膜的

2受体，抑制NA释放（carvedilol）⑤阻断

1受体（carvedilol），扩张血管具有强烈的抗氧化作用和抗炎作用（carvedilol）长期改善心功能和纠正血流动力学变化【临床应用】适用于各种原因导致的CHF疗效最好的为扩张性心肌病或缺血性心肌病导致的CHF应在患者病情稳定时使用该类药

受体阻断药在应用的初期可出现血压降低、心率减慢和暂时的心功能恶化

从小剂量开始，逐渐增加到临床有效剂量要注意长期用药后不能突然停药，以免出现撤药反应【注意事项】【禁忌证】急性CHF

心功能Ⅲ级的不稳定CHF和心功能Ⅳ级者不应常规使用伴有哮喘、低血压、心动过缓（心率<每分钟60次）、Ⅱ度以上房室传导阻滞者作用：减轻CHF时由于神经-内分泌反应引起的水、钠潴留和周围血管收缩，降低心室前、后负荷，能明显改善难治性CHF的治疗效果和预后。血管扩张药

扩张静脉扩张动脉↓↓↓回心血量↓外周阻力↓↓↓前负荷

↓后负荷↓↓↓左室舒张末期压

改善心功能↓↓肺楔压

↑心输出量↓↓肺淤血症状↓

↑动脉供血【作用机制】【常用的血管扩张药】根据患者血流动力学效应选药：以前负荷↑为主，肺循环淤血症状明显者：选舒张静脉药，如硝酸酯类（nitrates）以后负荷↑为主，心输出量明显↓者：选舒张动脉药，如肼屈嗪（hydralazine）前后负荷都有不同程度↑，选均衡舒张小动脉和小静脉药，如哌唑嗪（prazosin）和硝普钠（sodiumnitroprusside）。【注意事项与评价】需注意经常测量血压（BP: