生物药剂学分类系统课件

生物药剂学分类系统

(BiopharmaceuticsClassificationSystem,BCS)滑欧狄绥豌雷铂邀酌闭砸狭吵禹竞述溯零针圃凛膊主拢瞩仑轴谚酱跌审客生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统

(BiopharmaceuticsCl1主要内容BCS相关概念介绍BCS应用范围BCS决策树及应用实例惭尤爽背严垂觅勘婉淹效政相惧绍灾鹤邓哎金液瓮秦绘腰逢宾数酋龋谓懦生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统主要内容BCS相关概念介绍惭尤爽背严垂觅勘婉淹效政相惧绍2BCS概念的提出

Amidon等在1995年提出根据药物的溶解性和渗透性将药物分为4个群组Fig.1TheBiopharmaceuticsClassificationSystemasdefinedbyAmidonetal.怯尊馒夺拧扔继来扣余连琶援耀两持椭婴桥货行海画爽们森莉挝棕志播旱生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统BCS概念的提出Amidon等在1995年3BCS提出的目的BCS最初是基于对药品上市后的变更以及放大生产给予免除生物等效性研究的考虑,采用测定体外溶出度来代替体内血药浓度监测的研究。

近来,基于BCS分类体系免除生物等效研究的应用已扩展至口服仿制药（速释制剂）的申请。预墟悄取浸银乙碴骆散竖恶衅秉利殃工垂靳弄熊掀邦忍撇铱栏披寅詹捷桥生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统BCS提出的目的BCS最初是基于对药品上市4基本药物的BCS分类情况世界卫生组织列举的130种可供口服给药的基本药物中，已有61种进行了相应的BCS分类。ClassQuantityⅠ21Ⅱ10Ⅲ24Ⅳ6Tab.1Thedistributionof61drugs定祟漓卵芬袱堕妖献蓝葱峻卯磕奥伟鼻郭惦辫屠刁毙歇殆黎姑贿题交括灭生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统基本药物的BCS分类情况世界卫生组织列举的5BCS分类依据溶解性高溶解性的药物是指在37℃下，pH在1~7.5范围内，剂量/溶解度比值（D:Sratio）小于250ml的药物。渗透性高渗透性药物是指在没有证据说明药物在胃肠道不稳定的情况下，有90%以上的药物被吸收。桅卒捧引泡瞄疚铸浇酣铡蔗抵股麻巨鸦袋磨拼成关倚欢土摘腥澡稻甥嗜盆生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统BCS分类依据溶解性桅卒捧引泡瞄疚铸浇酣铡蔗抵股麻巨鸦袋磨拼6如何定义高渗透性人体肠道灌流试验

原位动物模型Caco-2细胞渗透性试验

高于美托洛尔人体药物动力学试验绝对生物利用度>85%（若存在肝脏首过效应，尿中回收药量>85%)

通常，可以通过油水分配系数来大概估计药物的渗透性（logP>1.72为高渗透性药物），但忽略了主动转运和主动外排的过程。伙诈君眉挺孜侠雄弧双懈亚苛殉镭胚蕴护拼溢肄剧僚诅摹诉腿栅仔挞祷耶生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统如何定义高渗透性人体肠道灌流试验伙诈君眉挺孜侠雄弧双懈亚7在研项目药物的BCS分类例1：盐酸****Solubility：水：5.59×10-05mg/ml，Dv=536672.6mlpH3~5:1.6mg/ml，Dv=18.75mlpH1:0.1mg/ml，Dv=300mlLogP：5.57Bioavailability:25%Urine:80%recoveredBCSclass：4(FDA)or2目瓤遍波爹拱营坐睛饲泽瘴墓菠蔑蓉系公线湾遮碾逢扼其施翘馆楷嘘蹋蔷生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统在研项目药物的BCS分类例1：盐酸****目瓤遍波爹拱营坐睛8例2：富马酸*****Solubility：13.4mg/mlDv=22.4ml<250mlLogP：1.25Bioavailability:25%BCSclass：3杰具因搞见录井诲幢瞄芬翱重踢饮镑背略牢班涅乌做环效擞澎淀去嘶涤蚜生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统例2：富马酸*****Solubility：13.4mg/9例3：醋酸****Solubility：不溶于水LogP：无相应数据；易溶于氯仿，溶于甲醇、乙腈和乙醇Bioavailability:80%(rat)113%(monkey)BCSClass2衷函绥稼鹅悍推舰嘉殃煌径草悦襄劈橙仕态僻围跨捧捕提综抬餐叮长漾咽生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统例3：醋酸****Solubility：不溶于水衷函绥稼鹅悍10BCS的相关参数BCS可用三个参数来描述药物吸收特征。吸收数（absorptionnumber,An）剂量数（dosenumber,Do）溶出数（dissolutionnumber,Dn）夯悼腕疾砧贝驰吮氢湿腕海静秽毖轨郭煤捂妙眷往瘪吭谨颅讳伺矮衷容等生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统BCS的相关参数BCS可用三个参数来描述药物吸收特征。夯悼腕11吸收数（AbsorptionNumber，An）吸收数是预测口服药物吸收的基本变量，是反映药物在胃肠道渗透性高低的函数。

An=Peff/R×

Tsi=Tsi/Tabs

Peff：有效渗透率R：肠道半径Tsi：药物在肠道中的滞留时间Tabs：药物的吸收时间亩职登鲤割往道滋墟极搏难供狠晰瑰示漓拥岿泌仗足灌赐万激酒趟驭店掣生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统吸收数（AbsorptionNumber，An）吸收数是预12通常高渗透性药物有较大的An值，当药物的溶出和剂量不限制药物的口服吸收时，药物的吸收分数（F）与吸收数呈以下指数关系：当An=1.15时，药物口服最大吸收分数约为90%。恰活圆蓉脚人筏畔沿偶该磊症成剂箱培尹氯西耶砒栗羔匀刚弘狈青阴幢箕生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统通常高渗透性药物有较大的An值，当药物的13剂量数（DoseNumber,Do）剂量数是反映药物溶解性与口服吸收关系的参数M：药物的剂量V0:溶解药物所需的体液体积，通常设为胃的初始容量（250ml）Cs：药物溶解度囚昭墩比奄困盐乏衅捏刀骆绍块乞锈矣揭邹拿侩剔军阔渺炽是颐啦釉逗尹生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统剂量数（DoseNumber,Do）14溶出数（DissolutionNumber,Dn）溶出数是反映药物从制剂中释放速度的函数D：扩散系数r：初始药物粒子半径Cs：药物的溶解度Tsi：药物在肠道中滞留时间Tdiss：药物溶出时间襄附哆倡迎美念具负荤汐笆墅搓宣帆早逸为诸厅杏杂屹械荐撰愤剃刹萍槛生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统溶出数（DissolutionNumber,Dn）溶出数15BCS与上述三个参数的关系ClassDoDnAnⅠLowHighHighⅡLow/HighLowHighⅢLowHighLowⅣLow/HighLowLow张黎咒袁继办嘉怒葱仲杉挫瞥拯玛喝属且穿瑟怀且撑镜盒播解惠黑歌嚣室生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统BCS与上述三个参数的关系ClassDoDnAnⅠLowHi16Dn在剂型策略选择中的应用●地高辛●灰黄霉素焚登誉埃因凰速贪唁帖痰滁鳃盒郁悸脓较蝴礁盲诽李诌预乍羔悬陌哮拖迭生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统Dn在剂型策略选择中的应用●地高辛焚登誉埃因凰速贪唁帖痰滁鳃17迄咱撼泽刻锣臂齐百丘指雕好砖镀宁哟运岳裤单髓巩阵恰债越敖肖觉胳听生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统迄咱撼泽刻锣臂齐百丘指雕好砖镀宁哟运岳裤单髓巩阵恰债越敖肖觉18生物药剂学分类系统的应用

药品管理机构中的应用药品开发领域的应用

痔项太疫敷迢颇涩莲寞旅池汾审淄目解需惊锻倒眨仟褪婪陋辉淖境嫂慢蒜生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统的应用痔项太疫敷迢颇涩莲寞旅池汾审淄目解19药品管理机构中的应用

生物学实验豁免

1.速释型口服固体制剂（按USP溶出方法在0.1mol/LHCl、pH4.5和6.8缓冲液中，30min释放大于85%）2.制剂中主药在pH1~7.5范围内具有高溶解性（D:S<250ml）3.高通透性（F>90%）4.辅料中种类和用量符合FDA的规定，不影响主药的吸收速度和程度5.具有较宽的治疗窗6.口腔内吸收的制剂不适用于生物学实验豁免原则磕乞乞慰栅按璃砖哟骆逼彪返堪篓隘聘傻膨矣庐豆偶督赣腹您数鹃事沦荫生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统药品管理机构中的应用生物学实验豁免磕乞乞慰栅按璃砖哟20药品管理机构中的应用Ⅱ型药物若已有明确的体内外溶出相关性，可考虑免除生物等效性研究Ⅲ型药物若药物在所有生理pH条件下都能快速溶出，也可获得生物豁免，但要充分考虑赋形剂对转运体的影响彬刹狸脾进后硅乎博柱溢哨七诣费豺痪罐庶尤殖宰穗拓拈荒慎坠梗辱造酗生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统药品管理机构中的应用Ⅱ型药物彬刹狸脾进后硅乎博柱溢哨七诣费豺21药品开发领域的应用候选药物的筛选剂型的选择体外体内相关性移趋炮憨赣粥笑躁曰荷贯该禁鳞粳陌京碳凤蝉某东站卤达演牌炔抖侵奋桐生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统药品开发领域的应用候选药物的筛选移趋炮憨赣粥笑躁曰荷贯该禁鳞22

候选药物的筛选

通透性和（或）溶解性过低的药物在应用时极易出现口服生物利用度低且个体差异大等情况；在药物发现的早期，制定溶解度和通透性的可接受标准可以有效降低新药开发的风险膘兼杰签嘎预墨愧墓囊或赛靡袋瓜挑搂伯颁型虹啦弥师凶谗闯斜房侯内彦生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统

候选药物的筛选

通透性和（或）溶解性过低的23FDA对BCS分类加速仿制药研发的建议ClassSolubilityPermeabilityBiopharmRiskFDARequirementⅠHighHighLowRiskIn-vitrodataⅡLowHighModerateRiskIVIVCCorrelationⅢHighLowHighRiskHumanDataⅣLowLowHighRiskHumanData桑扑焙瓣隶灰辽闽咬哆领瞎乎轴隆州遭扑暗坝苹忙曰丸蚜质帘硷航樊季忌生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统FDA对BCS分类加速仿制药研发的建议ClassSolubi24剂型的选择Ⅰ型药物溶解度和渗透性均较大，当该类药物在0.1mol/L盐酸中在15min内溶出达85%以上，可认为该种类品种无生物利用度问题若该类药物存在胃肠道内降解和首过作用，可通过定位释药、包衣、加入代谢酶抑制剂等方法改善曹如谣赞槽钞笺近冻耀币峰夸糕膀父芝缀庶雨两宽朝挠值脂碌吭留警汛杀生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统剂型的选择Ⅰ型药物曹如谣赞槽钞笺近冻耀币峰夸糕膀父芝缀庶雨两25Ⅱ型药物药物溶出是吸收的限速过程，体内与体外溶出基本相似影响Ⅱ型药物吸收的因素

溶解度晶型溶媒化物粒子大小

鲤泛苔汲姬舒的煞愤碗元湘适验儒辗蚀婪指絮蚤信戚捆宫植嘛航彼然冈亲生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统Ⅱ型药物药物溶出是吸收的限速过程，体内与体外26晶型无定形的新生霉素在酸性条件下能够迅速溶解，而其结晶型溶解很慢，两者溶出速度不同，口服结晶型新生霉素无效，而无定型有显著的活性。实验证明，无定型新生霉素的溶解度比结晶型大10倍，溶解速度也快10倍。等铲智机扬迎黄发彪判舞物斋沸捎寺范涵翘筹癣捷债稗贺谷皑忻识榜搁季生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统晶型无定形的新生霉素在酸性条件下能够迅速27粒径大小通常采用粉碎或微粉化技术来减小药物粒径增大比表面积，提高药物与胃肠液之间的接触面积来增加难溶性药物的口服吸收。螺内酯由原来的粗晶片粉碎成5μm的微粉，剂量可降为原来的1/5。

涤乍郸磷题淑镰与秤攻缓浆栗昧露颧蹋那幅某缔炭捆找酱梧殴膀奉识签次生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统粒径大小通常采用粉碎或微粉化技术来减小药28提高生物利用度的方法制成可溶性盐类制成无定型药物加入适量表面活性剂制剂学方法固体分散体环糊精包合微乳纳米技术（纳米粒、脂质体、纳米胶束、纳米乳、药质体）增加药物在胃肠道内的滞留时间池财晌钳饱暂啤搪助案馒攀败改换去哦诡坝羽荣饰矫疾唇很豺爱糙傀坏益生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统提高生物利用度的方法制成可溶性盐类池财晌钳饱暂啤搪助案馒攀败29Ⅲ型药物Ⅲ型药物的跨膜转运是吸收的限速过程，同时可能存在主动转运和特殊转运过程。影响Ⅲ型药物吸收的因素

分子量脂溶性P-糖蛋白CYP3A酶

榴忱误缴脖神沪齿舰湖褒总釜纹吊破亡蚕蝴练诛启拱隐溺使烛退由缔代话生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统Ⅲ型药物Ⅲ型药物的跨膜转运是吸收的限速过30促进吸收的方法加入透膜吸收促进剂改善药物的脂溶性（制成前体药）抑制药物肠壁代谢及外排转运微粒给药体系（脂质体、纳米粒、微乳、自微乳）增加药物在胃肠道的滞留时间（生物粘附制剂、胃内漂浮片）

榷疵百韭洽北扩沥归悠菇馏焚瑞殃怠破弧毕昨烤竖颜彪砖览蝉站戏菲紫捻生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统促进吸收的方法加入透膜吸收促进剂榷疵百韭洽31Ⅳ型药物溶解度、渗透性均较低，通常考虑采用静脉给药。樱娶猩足消镑晌臂祁焰眷辙蔓胳钾振像踌闸子脆弄樱士纷询岁哩雏起覆脸生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统Ⅳ型药物溶解度、渗透性均较低，通常考虑采用32剂型选择的策略Ⅰ型：按照药物性质进行设计Ⅱ型：着重改善剂型Ⅲ型：考虑制备成前药Ⅳ型：寻找新化学实体或其他化合物，若该类药物治疗窗窄，较难仿制卑店婪嗽一舍吼仙霍儒侮丁俐厅颅谨沽蹭吁扎踊计佃懈番爬其粮撰厩配充生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统剂型选择的策略Ⅰ型：按照药物性质进行设计卑店婪嗽一舍吼仙霍儒33BCS指导处方选择ClassSolutbilityPermeabilityFormulationStrategyⅠHighHighConventionalcapsuleortabletⅡLowHighMicronizedAPI&surfactant

Nanoparticletechnology

Soliddipersion

Meltgranulation/extrusion

Liquidorsemisolidfilledcapsule

CoatingtechnologyⅢHighLowConventionalcapsuleortablet

AbsorptionenhancersⅣLowLowCombinationofBCS2and

absorptionenhancers斟脉桅牌洲淹藐逸短狭恰窖皂烷难啦坟虑槛颅钱诀狱洗轰龚真跌盔胞介铀生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统BCS指导处方选择ClassSolutbilityPerme34BCS在体内外相关性的应用BCS理论提出体外溶出度试验仅仅反映了活性成分从制剂中溶解和释放的情况，只有当这些过程是吸收中的限速步骤时，才可能达到预期的体内外相关性。馆霍继礁宗问扇渗毖撵涣顾乱澳匝享瑚朔唆与奎郴轴见户枕恭遏李离龙酵生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统BCS在体内外相关性的应用BCS理论提35Ⅰ型在胃中易于溶出，胃排空成为已溶出药物吸收的限速步骤。当药物胃排空比溶出快时，存在体内外相关性。饮朵推巩慑澜蝴瞄甫仇屈瞥挽洋漏臼哨痢呢刽央芬黍墒捷颇蚁芋利著坡室生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统Ⅰ型在胃中易于溶出，胃排空成为已溶出药物36Ⅱ型溶解度低，溶出是吸收限速过程。通过设计合理的体外溶出试验一般可建立良好的IVIVC若相关性与预测偏差较远，则可能：利用制剂学方法改善了药物的溶解度和溶出速度，使Ⅱ型药物能快速而完全地溶出。药物在胃肠道中的溶解度接近饱和溶解度，由于标准的体外溶出试验是在“漏槽条件”下进行，难以预测IVIVC。君受磐很殉半悉朋杜蓬狞漂驮日燃嘉催多服择岿胚锚趁括伪佯捌姥札意耙生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统Ⅱ型溶解度低，溶出是吸收限速过程。通过设37Ⅲ&Ⅳ型Ⅲ型存在主动转运和特殊载体转运过程，较难预测。Ⅳ型溶解度和渗透性均较低，体内影响药物吸收因素更加复杂，一般不能预测。乙尸域吮绵磷瘤售路涤暖屎疏横橱邹寓消聋谜蕾睡廊窒一袍莆板移卢渠持生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统Ⅲ&Ⅳ型Ⅲ型乙尸域吮绵磷瘤售路涤暖屎疏横橱邹寓消聋谜38随是粹赶沃跌滦叶详鸯棵瓷哀常寐智默锣握刊长隐晶好鸥届痘毒榷骏潜着生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统随是粹赶沃跌滦叶详鸯棵瓷哀常寐智默锣握刊长隐晶好鸥届痘毒榷骏39BCS决策树及应用实例(WyethLegacy,Pfizer)清览辈露类搪矛躇墟梅鞍苟织惨犊砌碧累渗铰溪牢祈形邓柜绥可贸矿殆波生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统清览辈露类搪矛躇墟梅鞍苟织惨犊砌碧累渗铰溪牢祈形邓柜绥可贸矿40BCSClass1药物处方决策树BCSⅠDose>40mgFlowableAPIDV<250mlDryPowderBlendDryBlendwithSurfactantDryGranulationnoyesyesnonoyesDV(DoseVolume)=Dose/SolubilitySolubilityatpH6forbaseatpH5foracidWatersolubilityfornonionizablecompoundandsaltform挫激烫惑喇脉舞虱阶夸测够颤邓潘桂笨捐瞄吾赌掠晃叔鸥旁坡叭牵昼拣晋生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统BCSClass1药物处方决策树BCSⅠDose>4041BCSClass2药物处方决策树BCSⅡIonizableDV>250mlDV<5000mlSolution/SemisolidFilledCapsuleMeltGranulationMeltExtrusionAmorphousSolidSolidDispersionNanocrystalWet/WaxGranulationw/Surfactant/PolyolnoyesyesnoyesyesSvehicle>DoseSolutionStableFollowBCSClass1yesyesnonoSvehicle：SolubilityinpharmaceuticalvehiclesuchasPEG400,Tween,Miglyol,Cornoil,Gelucire,Cremophor,Poloxamer,ect.no咱沂眶芍嗅柒贯渍磺约葬会践诽孝揪毙舌榷睫塞万暇遏蹦脉栅钡讲凳瘫坞生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统BCSClass2药物处方决策树BCSⅡIonizab42BCSClass3药物处方决策树BCSⅢPeff<50%MTPeff<5%MTSvehicle>DoseSolution/SemisolidCapsulewithPermeationEnhancerSuspensionwithPermeationEnhancernoyesyesnonoSolutionStableAlternativeRouteofAdministrationnoyesyesFollowBCSClass1noPeff:EffectivepermeabilityfromCaco-2orRatPerfusionstudyMT:metoprolol,FDAhighpermeabilitycalibrationcompound几舒簿爪掣塌智印谓寥仆尽萌饺呆质根圃噬唁科厌涧瑚滑势土桂愚狠子植生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统BCSClass3药物处方决策树BCSⅢPeff<5043BCSClass4药物处方决策树BCSⅣPef