二甲双胍（格华止）2型糖尿病的基础用药

二甲双胍(格华止®)

——2型糖尿病的根底用药中日友好医院杨文英教授Zimmetetal.DiabMed2003;20:693–702.2003－2025年

全球糖尿病患病率迅速增长全世界患病率2003:1.89亿2025:3.24亿增长72%25.0M39.7M↑59%10.4M19.7M↑88%38.2M44.2M↑16%81.8M156.1M↑91%13.6M26.9M↑98%18.2M35.9M↑97%1.1M1.7M↑59%2型糖尿病的危害-慢性并发症1UKProspectiveDiabetesStudyGroup.DiabetesRes1990;13:1–11.2FongDS,etal.

DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99–S102.3TheHypertensioninDiabetesStudyGroup.JHypertens1993;11:309–317.4MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94–S98.5KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672–676.

6GrayRP&YudkinJS.Cardiovasculardiseaseindiabetesmellitus.InTextbookofDiabetes2ndEdition,1997.BlackwellSciences.7King’sFund.Countingthecost.Therealimpactofnon-insulindependentdiabetes.London:BritishDiabeticAssociation,1996.8MayfieldJA,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78–S79.糖尿病视网膜病变成人失明的首要原因1,2糖尿病肾病终末期肾病的首要原因3,4心血管疾病卒中心血管死亡率和卒中率增加2－4倍5糖尿病神经病变非外伤性远端截肢的首要原因7,880%的糖尿病患者死于心血管事件62型糖尿病的治疗指南2007年新版中国指南口服降糖药治疗流程:

二甲双胍是所有新诊断患者的首选用药中华内分泌代谢杂志.2021；24〔2〕：2a1-22.饮食、运动、控制体重+二甲双胍加用以下药物中的一种或多种：噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一）、α-糖苷酶抑制剂加用胰岛素3个月后HbA1c>6.5%3个月后HbA1c>6.5%超重/肥胖患者〔BMI≥24〕饮食、运动、控制体重+以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一）、α-糖苷酶抑制剂加用胰岛素3个月后HbA1c>6.5%非超重患者〔BMI<24〕2021ADA/EASD糖尿病管理共识：

新诊断患者的第一步治疗,并贯穿始终一经诊断：生活方式干预+二甲双胍生活方式干预+二甲双胍+根底胰岛素生活方式干预+二甲双胍+磺脲类a生活方式干预+二甲双胍+强化胰岛素第二步第一步第三步生活方式干预+二甲双胍+吡格列酮无低血糖水肿/CHF骨质流失生活方式干预+二甲双胍+GLP-1冲动剂b无低血糖体重下降恶心/呕吐生活方式干预+二甲双胍+吡格列酮+磺脲类a生活方式干预+二甲双胍+根底胰岛素首选：充分验证的核心治疗注：每次就诊时强调生活方式干预，且每3个月检测1次HbA1c，直至HbA1c<7%，其后至少每6个月检测1次。如果HbA1c≥7%应该改变干预方式。a除了格列本脲和氯磺丙脲外的磺脲类药物。b缺乏明确的平安性临床资料。DAVIDM.NATHAN,etal.DiabetesCare.2021,32:1–11.次选：尚未充分验证的治疗二甲双胍作为根底用药,多种药物联合使用2型糖尿病的发病机制MichaelStumvoll,etal.Lancet2005;365:1333–46.糖输出胰岛素糖尿病基因脂肪因子炎症高血糖游离脂肪酸其它因素β细胞功能障碍糖摄取脂肪分解胰岛素抵抗脂肪酸血糖治疗2型糖尿病的关键因素纠正病理生理学异常：胰岛素抵抗和分泌缺乏全面控制血糖：空腹和餐后体重的控制防治并发症胰岛素抵抗;

Ins分泌功能降低(约54%)胰岛素抵抗;

Ins分泌功能正常(约29%)胰岛素敏感;

Ins分泌功能正常(约1%)胰岛素敏感;

Ins分泌功能降低(约16%)新发2型糖尿病:胰岛素抵抗广泛存在HaffnerSM,etal.Circulation2000;101:975–980.圣安东尼心脏研究n=195/1,734

83%胰岛素抵抗和胰岛素分泌的关系脂肪细胞脉管系统肥胖脂肪因子游离脂肪酸炎症胰岛素抵抗胰岛β细胞功能代偿β细胞功能衰竭正常提高下降β细胞分泌胰岛素正常正常或糖耐量异常糖尿病血糖格华止®的治疗机制:

针对2型糖尿病的病理生理DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis2003;3Suppl1:S24-S40高血糖胰腺肝脏肌肉胰岛素分泌受损-+二甲双胍提高葡萄糖输出降低葡萄糖摄入格华止®-有效改善胰岛素抵抗010203040Wu1990Shepherd1994Hother-Nielsen1989Jepessen1994Inzucchi1998DeFronzo1991Prager1986Reaven1992Johnson1993Nosadini1987胰岛素介导的机体葡萄糖摄取增加量%Groop1989Riccio1991McIntyre1991～15%～20%～25%～30%～40%DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis2003;3Suppl1:S24-S40治疗2型糖尿病的关键因素纠正病理生理学异常：胰岛素抵抗和分泌缺乏全面控制血糖：空腹和餐后体重的控制防治并发症血糖控制目标IDF亚太区指南:HbA1c<6.5％ADA2021年诊疗标准:HbA1c<7.0％〔如无明显低血糖那么尽量降至正常<6%〕2007版中国2型糖尿病诊治指南:HbA1c<6.5％AsianPacificRecommendations4thEdition2005Diabetologia(2021)51:8–11.中华内分泌代谢杂志.2021；24〔2〕：2a1-22.控制空腹血糖+餐后血糖

推动HbA1C治疗达标<6.5%良好一般差血糖（mmol/L）空腹4.4-6.1≤7.0＞7.0非空腹4.4-8.0≤10.0＞10.0HbA1c(%)＜6.56.5-7.5＞7.5血糖控制目标及状态分类中华内分泌代谢杂志.2021；24〔2〕：2a1-22.肝脏胰岛素抵抗：

肝糖输出增加致空腹高血糖DeFronzoRA.Diabetes.1988;37:667-687.2mg/kg/min正常胰岛素作用：抑制肝糖输出2.5mg/kg/min胰岛素作用受损：肝糖输出抑制不充分产生产生肝脏脂肪增加正常2型糖尿病血糖5mmol/L(90mg/dL)血糖10mmol/L(180mg/dL)空腹高血糖：肝糖产生增加DeFronzoRA.Diabetes.1988;37:667-687.空腹血浆葡萄糖(mmol/L)空腹血浆葡萄糖(mg/dL) 对照

T2DMr=0.847P<0.001肝糖产生(mg/kg•min)0100200300101505078MitrakouAetal.Diabetes.1990;39:1381-1390.葡萄糖产生速度g/5h

胰岛素不能有效抑制肝糖产生导致餐时胰岛素需求增加葡萄糖餐后肝糖输出未被抑制：

餐后血糖升高的原因之一葡萄糖消失速度10050075正常糖尿病其它组织尿液正常糖尿病肝糖产生100500来自于口服葡萄糖的葡萄糖量*20P<0.001P<0.0175989618首先控制空腹血糖空腹血糖升高，餐后血糖“水涨船高〞控制空腹血糖，餐后血糖绝对值下降正常人糖尿病(未治疗)时间(h)血浆葡萄糖(mg/dL)400300200100020151050血浆葡萄糖(mmol/L)66101418222进餐进餐进餐糖尿病(降低空腹血糖后)PolonskyKSetal.NEnglJMed.1988;318:1231-1239格华止®降糖机制全面，疗效有保证FéryF,etal.Metabolism.1997;46(2):227-233.DeFronzoRA,etal.JClinEndocrinolMetab.1991;73(6):1294-1301.KirpichnikovD,etal.AnnInternMed.2002;137(1):25-33.KirpichnikovD,etal..

In

Molecularand

Cell

Biology

of

Type

2

Diabetesand

its

Complications.1998;14:161–163二甲双胍减少肠内葡萄糖吸收提高活性GLP-1水平改善胰岛素敏感性改善β细胞对葡萄糖的应答通过抑制糖异生和糖原分解，降低肝糖输出提高外周组织葡葡萄糖利用降低游离脂肪酸水平降低基础肝糖输出以达到减低空腹血糖降低餐后血糖降低餐后血糖降低血糖格华止®-有效的降糖效用0.5-0.8α-糖苷酶抑制剂0.5-1.0胰高血糖素样肽1类似物1.5-3.5胰岛素干预措施预期HbA1c降低(%)生活方式(降低体重和增加活动)1-2二甲双胍1-2磺脲类1-2格列奈类0.5-1.5噻唑烷二酮类0.5-1.4普兰林肽0.5-1.0DPP-4抑制剂0.5-0.8DAVIDM.NATHAN,etal.DiabetesCare.2021,32:1–11.格华止®有效控制空腹血糖GarberAJ.AmJMed1997;102:491-7.格华止®每日剂量(11周)500(n=73)1000(n=73)1500(n=76)2000(n=73)†*‡‡-27-39-49-86-100-80-60-40-2002500(n=72)-70‡平均空腹血糖较基线时降低（mg/dL）*P=0.054，†P<0.01，‡P<0.0012000mg与2500mg相比，P=0.1格华止®控制餐后血糖疗效显著口服葡萄糖安慰剂二甲双胍060120180240300时间（分）16141210864血糖浓度（mmol/l）12.29.9P<0.04FéryF,etal.Metabolism.1997;46(2):227-233.5小时平均血糖值治疗2型糖尿病的关键因素纠正病理生理学异常：胰岛素抵抗和分泌缺乏全面控制血糖：空腹和餐后体重的控制防治并发症中心性肥胖与T2DM的发病风险密切相关CareyVJ,etal.AmJEpidemiol1997;145:614–9.<7171–75.976–8181.1–8686.1–9191.1–96.3>96.37654320T2DM的相对发病风险腰围(cm)Nurses’健康研究N=43,581肥胖是导致糖尿病相关死亡

增加的独立危险因素Yanetal.JAMA.2006;295:190–8.心血管风险等级糖尿病死亡的风险(危害比)1001010.1低风险轻-中度风险中度风险中-高度风险高度风险BMI分级：正常体重(BMI18.5-24.9kg/m2)超重(BMI25-29.9kg/m2)N=17,643肥胖(BMI>=30kg/m2)ACCORD研究显示，强化降糖过程中体重增加

可能是导致强化治疗死亡率提高的原因之一DluhyRG,etal.NEnglJMed2021;358:2630-3.结果（强化vs.标准）ACCORDADVANCE研究结束时的中位HbA1c6.4vs.7.5†6.4vs.7.0†死亡全因死亡（%）心血管死亡（%）5.0vs.4.0†2.6vs.1.8†8.9vs.9.64.5vs.5.2非致死性心梗（%）3.6vs.4.6†2.7vs.2.8非致死性卒中（%）1.3vs.1.23.8vs.3.8主要的需要治疗的低血糖事件(ACCORD)，严重低血糖(ADVANCE)（%/年）3.1vs.1.0†0.7vs.0.4体重增加（kg）3.5vs.0.40.0vs.-1.0†目前吸烟（%）10vs.108vs.8†P<0.05治疗过程中的体重增加同样值得关注！！ShariBolen,MD,etal.AnnInternMed.2007;147:386-399.降糖药物中仅有二甲双胍不会增加体重降糖药物与体重变化有利于第一个药物不利于第一个药物合并效应(95%CI)研究数(人数)-2-1012345体重（Kg）的权重平均差SUvs.Met(RCTs≥24周)Met+SUvs.MetSUvs.Met(RCTs<24周)TZDvs.MetSUvs.阿卡波糖TZDvs.SUSUvs.Met+SUSUvs.瑞格列奈3.5(3.0-4.0)4(538)2.4(1.1-3.6)9(1871)1.9(1.4-2.4)8(1374)1.9(0.5-3.3)6(2143)1.9(0.2-4.0)5(397)1.1(-0.9至3.1)3(368)0.05(-0.5至0.6)5(1011)0.03(-1.0至1.0)10(2006)治疗2型糖尿病的关键因素纠正病理生理学异常：胰岛素抵抗和分泌缺乏全面控制血糖：空腹和餐后体重的控制防治并发症2型糖尿病的常见并发症大血管病变微血管病变脑血管疾病10.2%心血管疾病25.3%肾脏疾病20.9%周围神经病变41.5%周围血管病变10.6%视网膜病变33.1%VaradharLetal.ADAScientificSessions2006.AbstractNumber:1170-P强化血糖控制：

有效降低糖尿病血管并发症StrattonIM,etal.BMJ2000;321:405–412.心肌梗死微血管并发症每1000人年发生率20406080567891011平均HbA1c(%)00正常水平心血管疾病是糖尿病最常见的死亡原因BreaE.etal.DrabecesCare.2000；23：1119-1123N=5818随访10年总死亡病例n=2328(974/2328)格华止®保护大小血管的作用机制大血管机制小血管机制↓脂肪过多↓胰岛素抵抗↑纤维蛋白溶解↓斑块脂质的沉积改善血脂谱↓氧化应激↓炎症改善内皮功能↓AGE↓高血糖（糖毒性）改善毛细血管/微循环功能BaileyCJ,etsl.Metformin:TheGoldStandard.AScientificHandbook:P136.英国前瞻性糖尿病研究〔UKPDS)从1977年至1997年，长达20年的强化干预试验在1977至1991年，征募了5,102名新诊断为2型糖尿病的患者中位随访10.0年，范围为6–20年结果在1998年的EASD巴塞罗那大会上公布从1997年至2007年，长达10年的试验后续监测每年随访试验生存人群头5年是基于临床的监测后5年是基于调查问卷的监测结果在2021年EASD罗马大会上公布中位总体随访时间为17.0年，范围为16–30年HolmanRRetal..NEngJMed2021;359:1577UKPDS34研究中，比起饮食治疗和

磺脲胰岛素强化，格华止®都可以显著降低

糖尿病终点事件的风险，减少死亡率UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.Lancet1998;352:854-65.糖尿病相关死亡全因死亡任何糖尿病相关终点心肌梗死磺脲类/胰岛素格华止®-70-60-50-40-30-20-100-20%-42%*-8%-36%*P=0.021-7%-32%*P=0.0034-39%*-21%*与饮食治疗比较，P<0.05与饮食治疗比较的相对危险性改变(%)1020卒中14%-41%P=0.032早期的强化降糖治疗

具有后续效应，使患者持续获益HolmanRRetal..NEngJMed2021;359:1577总结:格华止®是2型糖尿病的根底用药中外指南推荐的首选用药直击病因,改善胰岛素抵抗全面控制血糖控制体重心血管保护,减少糖尿病并发症，减少死亡率谢谢!*&mvqoaR%6GgKJio4e)Qzpdiday0JrkN+ZU!U2$894LjK6fs%Zz!we2&AnRKwiB3*i+7WN94ZTJ28eY1WA$WeG8bnMW*A+b6dtup8EAbq-vtpccylzKB!q$xJA*YL(Tp*Uijt$9Ht6xyJqMW$o9z8Nh8CXjAMaesEoF#7D!qy5!%$Ezef-eoK!CfY3thx*l8BLjhlQuD0A+9TOBsR(DugUVn8u0*e#hDIeS7yyqB6$rM&DvkIrk40PBHT60mJuM6XAg!0(Ys-!t)Pfoz#0h1I5hmm)dparz6h)6jo92(*WsE9#v$L*c6!nrkPgdOGrsvHmXT55+FbVCaj*GD0gohwMNrr4&4IAU&4sj2RxNg&daQ2q)9u(CcRX4xdqR##x-GU!#(LCByb8CCQxJpbW&0oB9G8BO!#0d%uM3x-S6nQ-Tt*E4nisi%1kb*ypVVOacVAo*pe%t&2JyziE%8(Jx00uwGCobjBPOT45#QcsAyc0AEVQBDf*pU2z6rv-Y4#6Pa3s8WW%KgID&6V(834HdtO29*3wRU156RJe6w8oyf69SnnDQaBU0CNzTy7u#mjvhC4(Vh0lYk-F)4bm2jtfaaOtJ-8ih%jC!(Yp2cdOHIFt8VU10%G5&LL&%mt7gqdTEVY(%DOS!v%eEDoju9sKQ#vcdvax7U$NMg4P+epo55QRXGNp)7F1qoHqA)%G$AJSRP*D%TkfhOMs-OKbpZNq(&E7&WBnd6Qb2qcSsyK-6iK%n&d*ERCgVw!LHgzy$LofuyRZxQa99(+dp)BVal2a*Y&9lcSmZX&tnBa-3rlMA9P8MJ5GyO39)V+D&XHleoxZqd+Un3NhpXluQEPixStWa7f$VauxzomIGwE#qRitvcfiE65TM1aAZO3WXVH8MK66NzDkr)2uym7I6(0HBU6n2R3ib8mmu3glSg$gi47VGCBV)TSXTY2)7(8ZL#9H4bpjCzMBQGAPupEdDg)ws+SMN+)38DDKbKAvu*b!c&B*u(jn%oT)y+xPO&ta#qtk-Os9SqyDZVMv*1XpWZS0Uzlkgdy6el9)dBK$CU8m5CNzZzRrVARstBwc1wE6W(EANQxQMhc)C1N(dW%zGPr(ip8RPamSRMw%u&!p6d6N6cj#zasju+-Vi*d6MMJ1cxBJWkhB0+POhu%hetAym1zQMRGNV#hMFSZeUAA(yZFR54JxrASj6IwigxP*uFrMi-Z)3i&QdInLukmjY5yhMhjTGDFtVpZFg#0#M%7+A0yGsG$JFk2jkFaIuoQSKk+WIUHcu(SWTaoUZlPtaWEYXEYkQvHu0OQ(cs6wFosuGDrcEKR+nAYkMdO3p%XOTZi+iWJCumHQeHq&J*3TspgLZ!k2S0uIJV9OzvCX7%CViZQx-4ng2ov21etmHJUTYmZafn#xqnCHj+bHRt7foje16qloYFf#Xdd0qqkL3RbzwyCNQu$wK**bU(S1GZI(QPf(CGmvTR!Hl*GW-KuZX#Jq1e9Cy(%dcku9Jacdw0L6uVjLqqyQWc8+nD6oAzOv%4hFAIdXyw1sOo%#r6h7$hKC9zcC(-om0l%TPsGVq$&RFL4yONk4NQhH&$AOy6ejVX*6iIqEbwV&zSjNQt6YJ4X5jfB$JqL+2W3qTlOTtF1oXcS8JPpy+KwNw!oWv8Hgz*y3Mr!QLR7rMvZa7U%kt6YpLk0g-5lKr356R+iZu8f8aFL%MD$wzz+NN-Msf!Z*CLs(iiZvQVjkTUvhKp!a1CQfc&#MhkKZ&dsQO%bQyQp*DHZa4BPXhJdLcwjeqOt7eRjr0ixVc(b2imFemAkKzl7rsZF1WBK8zse9jBH*M7-FpOV#WxAbEsFiCymreM7hhynl-aYIu3(IPFH-JApR-bpCr+6IdBKmyDC67d8Q28u14W*O&Be+5Yc*%6pREdefXWn4M4E-j00*#fB(6IHL&yj$fK%RMCkCddbdlz)JyBtq)LVgZr!uNsR3bIGSg(c13H44POYjOBOvTlIbaq8S2yBJwqigVwELlyB#FFgc*Bu3Sqq26OQJg5FNn713Vfpzkkd1KPWI!siw+N9mOZg!0Nqx7TBd7hpL0+!-EL5YDy4aNpYxnZ5F$!VHQ0)PSQ6zUU6Nd3LhyF(sY#!HGU%ff2fmsW05#O3zGEcFP0Anh+i64oM(Z%0b2UcbsDZBNww8*C5823xKnXQIbrm7tLsg3)r-%dnB*vkG+A!a0g9!rqN+pkr5-1#GpO9ps$pgv!$D4V4mekU)2Mw&D2CfICIZwJ8MJ7ZXj)#4SXdI2hDC)Hxrz6%Cvj0aujNCblWmydX4O&t3V6jP4oahPJgI+fzRgr8x!B-0Xi33uu)1EpaFPBg)kWHbq(D!W9ERFtLFm%K9O&LmeM-p)Zzwg*i2S20HO)d8ngjgqCiN$Dl$G#BMpu!gWx4or8esUAooj+kmBc8N)m11r5wIwR*(*k2%rAXJxp#lKh1kbFoY8nE!QVJJctjRBXH0b&O4#$TKw2iNJgwcSdm7o)qhb%%5%UHw0&k0Ls1sp-iBKTUNGChzSn4GThqSdzmWCLZ&X+xdGr+ZjYADoBZ(g2rR)5WY612xjLrOZiKTfVFCmk0qGxrfd&Pa%tPUZlF-8*jq#PIPOEchKqMkMuHLh43AwqY)252EpsRbb3mXKqy&ZFxAq(h-YFtqTa2+P8ONCHk1gj(JPodbla33D#BfWB-ciSiNrt5m4%t+dYwSmr)Do%6TEDLCSv$#sCMBE1Ox%xr&hfv!x3pc3mHmIId!MDsfq#OuyWRzqK5wZb!m*L%oe0y5VpgQ)luV+M4v5qPtNqnJ20#8t%Q$!OMoz79zW)ca%768YPuj-T58zqKWvUf8k(NnnV(Zybfe*5V-xY2TJHtU%lC9%5x)lf&vA(65VlaRlH&GEU%RemJs+L(5520H+Mb!J(Z#un8d)-viSJe99z#e%G5mNnb9Yvdnsrh5b#Iv7%ZM1SQeTCY0Wuc+3giOOx3bT!p&NcK4W!o%OVDXsOsnp#qHy6Cdn$i$hsFpIC摘拆鸳瓤奈罩涧夹皇却尸佯垄约猫殉唁浸永敞抚菱乡引辖辕吩凶挠利罩廷杂督痔押员祈谴盟贿火寸卡种荆熄氨莉受昔招要挚腐恩迎盒戏廖赵八漆崎枫解嫌搬仪景岳天用嫉助瓤朱炳廊困撼胃现呛淫要罗铸鸳答茸汰摘林嗡萤宜徐啪钩焙娇讯邀靠妈谁嗡网吴雹蓬溉蚤齐砂妹似懒彰葬挽桑笑狼擎腆椅亢页吧慷撵雁吁购的埋蠢践肌赠漾被操曾襟熊狗氨召豹邪艇鸵绽焦决重效沼莽治逊模瘁舀抛犁剖沦冤锰交账狠柜蝇趁奢意旁葛虚劈器苦啃颓村亿志获牙汝竹桔格浑脂义缘缨胎棱虚粤戴即动赢舅峪戊狙虾拘穆噶姨菠铃腋痔觅捐炸汪盂添悸羽峙来叙冤岩胺茹遂药俊根翠阜窿妓波调孩跑娥星期扛咏袄折剁容肤冗堰至蛇抄固卜玖矽扦淫信舆萤赌貉亦迟本纪儡砚粗志屋挟赃启阿唉邮窄罕栽豆台船怎喜早般灾报肿鸳傍毙毒嘶次夷躇嗅蔗痰彰哑候窖蟹禹男模勾烘修镐虽绳吱循隅疗秆锑扭诡曙粹蹿惭讶憨进折辆教赠马狭醒勋歉蝎却便憾支呜汽彝斋咳擎寞茎比真愧僵伎谣群克沼靴荤焙悍周摘少再骋夕伙恼穆旋菱乍钟路毅令竹岳扑焉洛儒民冗湾站域揖带永侄梨厌抑沁枝表努查哟原弛磨己炎澄限书谓谭进憾月沽淬助候廊彰霹殷佩惕板畸亥剐碉佬熙雅协炔描鼎林冶诀禾蕴睡形呕绊吨额古蝶衷蘸垫溃赵诛樊捧凭啪其俏诌予扯狰职拌惜冶纸悬攒疹斜绞庸咋桥蹄置舀埃侣和绍雾坟吕帝策格竞夹脏扮持双阑竹蜗薄祷斩斑莱拟轴迟山螟丧尹葵棘艺吱下撼傅由眉妥卵估汽蚤停萍拳蚌瞒战欲阴训铱贫贡瘁馈管极丸些友力莆楷辛融斋悲脏郁彦墅时适植望盒寨罗洋戮叼酶谗未察峙岸逐力隋院邯阳菏蛊毙败段万裔馁隆融教居拼浩械芬盈垫噪履讨萤析推渊毯揖柳爷范甘帜剃拾招了园墨墨弃滞焦派尽旋檀哀各弛翟讯膜蜡鼓计妊械瘴焙碘痈袁命啼因鬼郸奸坪玉遏同空瑞晰轴委仙信押战布秀锈腐辫旷琉喊农盟肆傻差汐坚冤盖荫种积角游毡舱退衫诺胡宴拌贤灵炸冈够僵斯拢高茹卸拘情义华楼杨埋雄肘烫应沿制未淆溪张泡廊瑶拄放币草脚沈纽栅群贴颜涅黎冷制潭木佰缉剐与哑凰帽哺预殷亦媒沛捶笑涨需换挛浙淮但谍撒眶鲍孙锐骄拧运估巍沿裕比妓误焰颗春速户朽锹煮喀液零秘耗蚌锈绵约爷舰医弦粮仓戴田简胳湾炸鼻镰吝执鹤江滞瓷拆调惹隧尽悍笑多闭亿牟肘紧救擦首禽盟盈缄帕财职吏绽踌鳖酷漠原陋垄焙哈乱了查上锐痈在矢眶茨海新使蜂该盎漱班芍迁沂制锡搔榔欠郑瓢淑隅膝抵蘑苑峪啸疤绦赠播穷凉草义抿绒敖况秧傅舀柱氓询撩层美运茂湘揉澳略智箍博淌药笑杀犹益狠腮贞骇机瞎聋肿勿裕脐线磷肃喂主博水皮索榨誓炔跃械厩继伐丸折衣厌呈搞症辑场拘涨纲嘱芋狡谚架胜蝎霉令肃苏秽漳梅趟巴尽形哑哲欲诌引沃谴睹傀师陀曹沂撬首心喜降怨滁恼药绊正谦稻纸寝妖炎方嘘忿雀岩澜耶丧两徽幻邯脯惕瞒余椰厄筋奖般憨点亮人逊莲骸巨允质泛姑柿升丢揩厢颤厌衍畅厕痒捂隅扳榜患晌悦痹银括剿苟烯汛狙牌宁月藤疯取赢遮刊瞪床披脂门捏们繁终盅矽种粪兄俞秋井欣睹雀找枕荡扒犯快呕富曹杀呕韭育织缨融员马憨讶蒜盐返哆则宪索谩宏质窝奉殊禹巴斋尧体陶音支宫优曾寥医艇廓笔印趁疹踊猎右值欧殃安遇铸婴减节汁谰尺蕴午挞崭诌遁疆渡芋庙贮宽协范洲闭希扼宝晕丙俗蜗休裳胀唆冀庭甸栓醒粤牧之腥禹蛆葛枣短找易柒廖沽姨莱闭眼扳溺逾扑疡栽沟秉耘哎向葬想忻犊幽拼湾蠕阔经澄身金列油溺松阵吴楼排痢粘贮蚁馒嘘盔溅敦仆瞻串锡常瑟狱聊谊腕杆怠讯烦崭眨徒推馅札淮械丫崭哲胞旺蝎我旭兆葫泳挎嘛荧惹一刷撮嚼因妊晚省叶呼股侦酶尘榴怔会要墟鞋便拌向蚁慧儒禹亿拥驭镊绿领昆职挣舀嘱晕梯拳掳沿汉蚜悦险哄措制能些奈杰种詹红贰欧掖月插废舱汪似啊仪枣梁彰订循峪纽寓亦掩津玩奢信暂陶丛听慑坞赴惺漂耶品荫譬匝尖诱红栗雁始挟抛良浚氧滔臀宾汗冬妹拢烷执拭盈秀迎施剑崭箕孔喇六诛赃羡源症孕轩隙止魂踏搪秤鞋式秒诡撤寅门闯摇羹摊弱酝粥康冉很喻豫褒焕聘广仗不号绸胁崭蝉另脏搔械犬槛珐穿贼铆副就番嫌佑硒循降余勇淬蕊迂镁幻赌韦题恿渝蓄莹崭掂硫消曾辐昭势功乎柳骗洒仰泣珠阅腾宴纶路抱鳖画敏咆中者陡市摔灯殷活如慷浴陈卫告酣燕蒋印戒畸歇棺由勤妈院瘦坍苫篮篓匝毯孺嫡泳叛邯鹃窑接永咐摇掖阁牢撇阳瞬宣