朱依敏子宫内膜异位症性不孕症诊治0-下午杭州课件

子宫内膜异位症性不孕症

诊治朱依敏浙江大学医学院附属妇产科医院2013.6.1-杭州子宫内膜异位症性不孕症

诊治朱依敏子宫内膜异位症子宫内膜异位症是子宫内膜和腺体出现在子宫及肌层以外的地方最常发生于盆腔可以在全身各部位：肠、腹壁、肚脐、膈肌，宫颈、阴道，鼻腔、肺部，甚至大脑常见症状1.疼痛：占70%～80%，尤见于DIE2.盆腔结节和包块3.不育4.月经异常子宫内膜异位症子宫内膜异位症是子宫内膜和腺体出现在子宫及肌层“内异症性不孕症”1994年Adason等首先提出“Endometriosis-associatedinfertility”

“内异症性不孕症”内异症与不孕之间的因果关系至今未完全了解育龄妇女子宫内膜异位症的发生率高达35-50%，且30-50%的内异症患者有生育力的损害(ASMR,Endometriosisandinfertility:acommitteeopinion.2012.9)“内异症性不孕症”1994年Adason等首先提出“Endo“内异症性不孕症”的原因？复杂，不清！多因素共同作用输卵管粘连、阻塞激素化学或免疫：如ILs、氧化应激因子、粘附分子及其他免疫调节因子多环节影响妊娠卵子质量胚胎质量子宫内膜容受性“内异症性不孕症”的原因？复杂，不清！多因素共同作用内异症性不孕的诊断病史：不孕史，痛经史，性交痛，盆腔内触痛结节和/或子宫旁囊性包辅助检查：CA125，EMAb影像学检查：超声，核磁共振（MRI）腹腔镜检查是目前诊断和分期的最佳手段(金标准)内异症性不孕的诊断病史：不孕史，痛经史，性交痛，盆腔内触痛结腹腔镜下盆腔子宫内膜异位病灶早期的红色的病变早期水泡样病变异位腺体的开口阔韧带的后叶可见紫蓝色结节出血性的病灶出血灶与紫蓝色结节继发的病变-腹膜缺损双卵巢的巧克力囊肿腹腔镜下盆腔子宫内膜异位病灶早期的红色的病变早期水泡样病变异内异症分期1996年：r-AFS的I-IV期分期法2010年：子宫内膜异位症生育指数（Endometriosisfertilityindex，EFI）内异症分期1996年：r-AFS的I-IV期分期法r-AFS修正子宫内膜异位症分期法Ⅰ期（微型）：1-5分Ⅱ期（轻型）；6-15分Ⅲ期（中型）：16-40分Ⅳ期（重型）：＞40分*如果输卵管伞端完全粘连包围为16分；如果已切除一侧则评分X2RevisedAmericanSocietyforReproductiveMedicineclassificationofendometriosis:1996.FertilSteril1997;67:817–21.r-AFS修正子宫内膜异位症分期法Ⅰ期（微型）：1-5分Re朱依敏子宫内膜异位症性不孕症诊治0--下午杭州课件有效预测妊娠率的最新内异生育指数（EFI）（Endometriosisfertilityindex:thenew,validatedendometriosisstagingsystem）

LF评分系统AdamsonandPasta,Fertility&Sterility.94（5）:1609–15,2010.10有效预测妊娠率的最新内异生育指数（EFI）（EndometrLF评分系统－LeastfunctionScoringsystem

2003年美国的Adamson和Pasta提出了输卵管功能评分系统：反映输卵管功能状态、评分标准（单侧）输卵管受损分级术中情况评分功能正常输卵管活动不受限，无粘连，伞端结构正常，输卵管通畅4分轻度功能受损伞端结构正常，轻微可分离的粘连，输卵管通畅或加压后通畅3分中度功能受损伞端结构中度受损，中度粘连或疤痕，可分离，输卵管通畅或加压后通畅2分重度功能受损伞端结构消失，粘连重，输卵管不通但成形术或造口术后通畅1分功能丧失输卵管积水或完全阻塞0分AdamsonandPasta,Fertility&Sterility.94（5）:1609–15,2010.10LF评分系统－LeastfunctionScoringLF评分系统－LeastfunctionScoringsystem

2003年美国的Adamson和Pasta提出了卵巢功能评分系统：反映卵巢功能状态、评分标准（单侧）输卵管受损分级术中情况评分功能正常正常4分轻度功能受损卵巢大小正常，表面轻微或轻度受创3分中度功能受损卵巢体积减少1/3或更多，表面中度受创2分重度功能受损卵巢体积减少2/3或更多，表面严重度受创1分功能丧失功能完全丧失，卵巢缺如或完全粘连包裹0分AdamsonandPasta,Fertility&Sterility.94（5）:1609–15,2010.10LF评分系统－LeastfunctionScoringAdamsonandPasta,Fertility&Sterility.94（5）:1609–15,2010.10最高分=5+5AdamsonandPasta,Fertility&EFI的意义根据EFI可评估EMT不孕的预后根据EFI，评估其3年累计妊娠率EFI9-10分，可达70%-80%6分约50%4-5分，约为20-40%0-3分，几乎为零EFI的意义根据EFI可评估EMT不孕的预后内异症性不孕治疗腹腔镜或开腹手术一是确诊内异症二是清除病灶,重建盆腔利于生育的解剖关系和环境手术成功者－－期待（妊娠率40%~50%）药物抑制子宫内膜异位病灶控制盆腔造成内异症的异常免疫环境助孕治疗促排卵/AIHIVF-ET选择破坏性最小的治疗方案？疗效最好的方案？内异症性不孕治疗腹腔镜或开腹手术选择破坏性最小的治疗方案？疗手术治疗（首选？）明确诊断、病变程度、类型和分期改善I–II期内异患者生育能力？

Meta-analysis给予肯定答案

JacobsonTZ,CochraneDatabaseSystRev2008;20.CD001398.去除病灶、纠正盆腔异常解剖关系、改善盆腔环境，对Ⅲ–IV期内异患者有效

[JacobsonTZ,InTheCochraneLibrary,Issue3,UK.2004]

[HumReprod,24(2):254–269,2009]但手术对卵巢储备功能的影响已逐渐引起关注theabsolutebenefitincreaseofsurgeryforendometriosis-associatedinfertilityappearssmallerthanpreviouslybelieved

[Surgeryforendometriosisandinfertility.HumReprod,24(2):254–269,2009]手术治疗（首选？）明确诊断、病变程度、类型和分期首次发现的卵巢内异囊肿不孕患者手术指证：1.症状和体征均提示子宫内膜异位症；2.影像学证据提示内异症；3.超声提示附件混合性包块；4.卵巢囊肿直径大于4cm；5.无法排除卵巢肿瘤，尤其是恶性肿瘤；6.输尿管梗阻或肠管狭窄。手术前除外：卵巢储备下降（AMH、bAFC）其他合并IVF指证术前卵巢储备功能评估首次发现的卵巢内异囊肿不孕患者手术指证：1.症状和体征均提内异症性不孕手术方式囊肿切除（剔除）分清界限完整避免血管损伤消融（ablation）：激光、电凝两步法：适用于大囊肿（>5-6cm）先腔镜→3个月GnRH-a治疗→再腔镜消融剔除+锐性分离/消融

（近卵巢门易出血处）卵巢门锐性处理卵巢门消融处理内异症性不孕手术方式囊肿切除（剔除）消融（ablation内异囊肿手术的益处（ArgumentsinFavorofSurgery）缓解疼痛（63%~74%）改善妊娠率（OR：5.21）（约50%，多数在术后10个月内妊娠）减少卵巢癌发生率（EM者增加2倍，不孕者增加4倍。>45岁主张内异囊肿切除，尤其是复发者）减少IVF取卵时内异囊液的盆腔污染导致的感染，改善卵子质量(PascaleJadoul,FertilSteril2012)（WattiezA,etal.,Surgicalstrategyinendometriosis,BestPractice&ResearchClinicalObstetricsandGynaecology(2012)内异囊肿手术的益处（ArgumentsinFavoro内异囊肿手术的不利（ArgumentsagainstSurgery）卵巢储备下降或卵巢早衰证据：即使是边界清晰的内异囊肿切除组织中含有约6%的正常卵巢皮质，其中50%~90%含有原始卵泡消融术（ablationtechniques）对卵巢皮质产生热损伤电凝止血时对卵巢间质以及血管血供的损伤手术前后卵巢储备指标：AFC、AMH均下降术后IVF周期获卵数下降(PascaleJadoul,FertilSteril2012，oneline)内异囊肿手术的不利（ArgumentsagainstSu对内异囊肿手术后卵巢储备下降的质疑卵巢储备下降源于疾病本身：内异囊肿侧的卵巢皮质比对正常卵巢减少4cm对比手术切除组织，切除的内异囊肿壁均为纤维组织，未见原始卵泡(PascaleJadoul,FertilSteril2012，oneline)对内异囊肿手术后卵巢储备下降的质疑卵巢储备下降源于疾病本身：手术影响卵巢储备功能的原因对卵巢组织损伤过重，少数患者术后卵巢功能衰竭，术后意外绝经盆腔、卵巢严重粘连，手术较困难，直接伤及卵巢组织等卵巢内较小的囊肿，术中不易剥离者，采用切除法，部分卵泡被切除电凝可能导致卵巢皮质损伤，以及损伤囊肿周围卵巢间质的血供。电凝后卵巢组织局部的炎症以及继发性出血、感染或粘连等均可能影响卵巢功能巨大囊肿表面的卵巢组织过分扩张及纤维增生，其卵巢组织血供及原始卵泡已经受损卵巢囊肿开窗术，用电凝、热凝或激光等破坏囊壁，深度不易控制，复发率高手术影响卵巢储备功能的原因对卵巢组织损伤过重，少数患者术后卵内异症性不孕症手术处理原则分清卵巢解剖结构、囊壁辨别，去除内异病灶尽可能保留正常卵巢组织避免卵巢血供损伤忌大面积盲目电凝、烧灼止血，出血点双极电凝点灼，必要时缝扎止血了解输卵管功能手术者的经验关乎术后生殖能力及IVF成功率内异症性不孕症手术处理原则分清卵巢解剖结构、囊壁辨别，去除内内异不孕者术后的用药问题大多数研究均显示手术有助于妊娠（无论是轻度或重度），绝大多数妊娠发生在术后1年内。特别是Ⅲ–IV期患者要好好把握术后半年的“黄金时期”，积极指导患者生育

手术不满意者：药物治疗？！+ARTGnRH-a避孕药（连续）孕激素类内异不孕者术后的用药问题大多数研究均显示手术有助于妊娠（无

药物治疗

传统的药物孕激素、达那唑、孕三烯酮、避孕药，等通过“假孕”或“假绝经”达到卵巢抑制，近年GnRH-a治疗应用较多能有效缓解疼痛，但只能暂时抑制病情，而不能治愈，停药后复发率高

药物治疗抑制排卵，延滞了自然妊娠的机会，丧失了术后妊娠的最佳时机近年来，几份RCTs报道，药物治疗内异症相关性不孕症并无单独应用的价值，尤其是早期内异（I–II期），与期待相当中重度内异性不孕患者术后首先GnRHa治疗药物治疗传统的药物孕激素、达那唑、孕三烯酮、避孕药，等通SohaniVerma.Treatmentforendometriosis-associatedinfertility（ReviewArticle，Apollo

Medicine,2012.9）SohaniVerma.TreatmentforenSohaniVerma.Treatmentforendometriosis-associatedinfertility（ReviewArticle，Apollo

Medicine,2012.9）SohaniVerma.Treatmentforen腹腔镜术后使用诺雷得辅以辅助生育技术提高受孕能力的临床研究110例内异症患者(ASRMII-IV期)手术(腹腔镜手术/微手术)诺雷得组(n=55)无诺雷得组(n=55)IUI(n=36)IVF/ICSI(n=19)IUI(n=27)IVF/ICSI(n=28)RickesD,etal.FertilityandSterility2002;78(4):757-762.ART=辅助生殖技术；IUI=宫腔内人工受精；IVF=体外受精；ICSI=卵胞浆内单精子注射技术ASRM=美国生殖医学会Rickes2002腹腔镜术后使用诺雷得辅以辅助生育技术提高受孕能力的临床研究1腹腔镜术后使用诺雷得联合ART

可显著改善受孕率RickesD,etal.FertilityandSterility2002;78(4):757-762.受孕率*p<0.052倍ART=辅助生殖技术；IUI=宫腔内人工受精；IVF=试管内受精；ICSI=卵胞浆内单精子注射技术**腹腔镜术后使用诺雷得联合ART

可显著改善受孕率Rickes期待疗法

轻度异位症（I–II期）：观察5-12个月，50%可自然妊娠

Hughes等meta分析资料（1993年，FertilSteril）：不治疗（期待）、镜下手术或进腹手术随访3年的活胎出生率分别为67％±12％、68％±4％、74％±8％，均显著高于药物治疗（p=0.003）然而，也有不同意见，有的RCTS研究显示：I–II期镜下手术与期待8个月，月妊娠率分别为4.7％和2.4％，差异有显著性；有的RCTS研究显示：I–II期镜下手术与期待12个月，月妊娠率分别为1.6％和1.9％，两组差异无显著性。所有上述妊娠率均低于正常妇女期待疗法轻度异位症（I–II期）：观察5-12个月，50SohaniVerma.Treatmentforendometriosis-associatedinfertility（ReviewArticle，Apollo

Medicine,2012.9）SohaniVerma.Treatmentforen内异症性不孕AIH助孕指证Ⅰ～Ⅱ期内异症期待未孕者首选助孕方案：促排卵结合IUI，一般治疗3～4个周期如AIH3～4个周期未孕，调整助孕方案→IVF内异症性不孕AIH助孕指证Ⅰ～Ⅱ期内异症期待未孕者体外受精－胚胎移植（IVF）IVF-ET能获得最大的妊娠率（周期妊娠率和累计妊娠率）文献报道IUI（202例共648个周期）和IVF-ET（111例患者共139个周期）治疗异位患者的结果，二组的妊娠率分别为11%和47%。IUI6个周期的妊娠率：分别为15%,12%,8%,7%,7%和0%,累积妊娠率为41%。IVF3个周期妊娠率：分别为47%,27%,33%.累积妊娠率为73%内异位症患者是否能获得与其它不孕原因行IVF相似的妊娠率？体外受精－胚胎移植（IVF）IVF-ET能获得最大的妊娠率促排卵结合IUI治疗3个～4个周期未孕患者年龄35岁以上、有多年不孕病史Ⅲ～Ⅳ期内异症患者手术后卵巢功能受损者首选

(theASRMclinicalguidelines,2004)既往采用过卵巢抑制性药物治疗无效EM伴有输卵管功能受损、男性因素等可作为首选，在腹腔镜术后尽早进行内异症性不孕IVF助孕指证促排卵结合IUI治疗3个～4个周期未孕患者内异症性不孕IV内异症患者IVF-ET方案2005年ESHREEMT治疗指南及2007年中国EMT协作组均推荐中重度EMT不孕者首选IVF治疗，并提出GnRHa超长方案——IVF前GnRHa预治疗2～3个月有助于提高IVF妊娠率IVF前GnRHa预治疗3～6个月显著提高IVF妊娠率(GradeArecommendation).

（SohaniVerma.Treatmentforendometriosis-associatedinfertility（ReviewArticle，ApolloMedicine,2012.9）内异症患者IVF-ET方案2005年ESHREEMT治疗GnRH-a超长方案GnRH-a应用时间：多为2～3个周期子宫内膜腺肌症可延长至4～6个周期，甚至更长时间外源性Gn启用时间?末次GnRH-a注射后的4～6周，垂体功能复苏期为了防止卵巢过度抑制，等待月经恢复后再进行卵巢刺激；末次GnRH-a注射后BBT出现高温相后按黄体中期长方案进行促排卵GnRH-a超长方案GnRH-a应用时间：超长方案疗效更好超长方案疗效更好3-monthcourseofGnRHagonistadministeredimmediatelybeforeIVF-ETininfertilepatientswithendometriosisEricS.etal.FertilSteril2002;78(4):699–704.

thelong-actingGnRHregimenhadsignificantlyhigherongoingpregnancyrates(80%vs.53.85%),higherimplantationrates(42.68%vs.30.38%).3-monthcourseofGnRHagonistIVF前卵巢内异囊肿手术提高IVF成功率？不确定降低卵巢反应性？（增加Gn用量，获卵数减少？尤其是双侧手术）多数研究：手术损害卵巢反应正常卵巢皮质剥离、损伤（内异假性囊肿伸入皮质）局部炎症、电凝止血血管损伤（缝合损伤↓）内异灶本身损害皮质层的卵泡，病检：卵泡↓--HumReprodUpdate,2006,12(1):57–64HumReprod.2008，23(7):1526–1530IVF前卵巢内异囊肿手术提高IVF成功率？不确定--HumStudiesevaluatingresponsetoovarianstimulationinpatientspreviouslyoperatedfor(EM)TreatmentofendometriomasbeforeIVF–ICSIcyclesHumReprodUpdate,2006,12(1):57–64Studiescomparingthenumberoffolliclesintheoperatedandinthecontralateralnon-operatedovaryduringovarianstimulationforIVF–embryotransferorICSICtr：werewomenwithtubalinfertility降低卵巢反应性？StudiesevaluatingresponsetoCharacteristicsoftheIVF–ICSIcyclesinpatientsoperatedforbilateralendometriomas(cases)andcontrols.

HuReprod,23(7):1526–1530,2008CharacteristicsoftheIVF–ICS内异囊肿在IVF前不手术可能风险恶性？术中穿刺感染、脓肿？内异进一步发展、破裂污染卵泡液、影响卵子质量产科并发症增加：早产？IUGR，先兆子痫，产前出血，剖宫产率2012.9，ASMR,Endometriosisandinfertility:acommitteeopinion.2012.9内异囊肿在IVF前不手术可能风险2012.9，ASMR,ESurgerybeforeIVF?≥3~4cm排除恶变避免囊肿破裂防止病情发展困难取卵避免囊肿内容物污染卵巢储备损害手术并发症增加经济负担提高PRs？手术主张手术主张期待Surgery?Shouldbeconsidered:sizeofendometriomas,presenceofadhesions,painsymptoms,age,durationandcauseofinfertilityTreatmentofendometriomasbeforeIVF–ICSIcyclesHumReprodUpdate,2006,12(1):57–64FertilSteril2012，onelineSurgerybeforeIVF?≥3~4cm卵巢储备[Surgeryforendometriosisandinfertility.HumReprod,24(2):254–269,2009]Theoverallincreaseinpost-operativelikelihoodofconceptionoverbackgroundpregnancyratemaybeestimatedtobebetween10an